皮脂腺的生理與病理進(jìn)展中國疾病預(yù)防控制中心性病控制中心

1、痤瘡的炎癥發(fā)生機制進(jìn)展及痤瘡抗菌抗炎治療,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院皮膚科 鞠強,皮研所上海校友會賀母校60年所慶！,一、痤瘡的炎癥是如何發(fā)生的？,,痤瘡是如何發(fā)生的？,雄激素介導(dǎo)下的脂質(zhì)分泌 P.acnes,毛囊皮脂腺導(dǎo)管的角化，炎癥及免疫反應(yīng),粉刺、丘疹、膿皰結(jié)節(jié)、囊腫及瘢痕,遺傳激素環(huán)境污染物精神飲食吸煙日光化妝品藥物,誘因 病因

2、 病理 臨床表現(xiàn),,,,,？,？,？,痤瘡疾病病理和臨床過程,早期？中后期？,痤瘡最早期的變化？,毛囊皮脂腺導(dǎo)管的角化？微粉刺的形成？炎癥反應(yīng),炎癥事件發(fā)生在角化之前,,Thiboutot D, et al. J Am Acad Dermatol, 2009:60(5 Suppl):S1-50.,痤瘡是炎癥性皮膚疾病,,促炎癥介質(zhì)在痤瘡患者正常皮膚中發(fā)現(xiàn)表達(dá)

3、,Jeremy AH, Holland DB, Roberts SG, et al. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation. J InvestDermatol. 2003;121:20–27. Layton AM, Morris C, Cunliffe WJ, Ingham E. Immunohistochemical investigation of

4、evolving inflammation in lesions of acne vulgaris. Exp Dermatol. 1998;7:191–197..,CD3+ CD4T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。E-selectin、血管粘附分子1、整合素、defensin-2 、IL-1α、IL-6、IL-8、TNF-α、LTB4炎癥因子也在痤瘡皮損和/或非皮損中表達(dá)；,體外正常毛囊,添加IL-1 α引起微粉刺樣變化,添加拮抗劑抵消了促角化作用

5、,G. Guy and T. Kealey, The effect of inflammatory cytokines on the isolated human sebaceous infundibulum. J Invest Dermatol 110 (1998), pp. 410–415,IL-1 α與微粉刺,毛囊皮脂腺單位產(chǎn)生促炎癥因子及角化,C.C. Zouboulis. Pathophysiologie der Akne D

6、er Hautarzt 4 · 2013,痤瘡中的天然免疫是如何被激活的？,痤瘡丙酸桿菌？雄激素？脂質(zhì)？其它？,,痤瘡丙酸桿菌與痤瘡,P.Acnes與痤瘡關(guān)系復(fù)雜：天然免疫反應(yīng)：早期和后期。直接誘導(dǎo)：釋放水解酶, 痤瘡后期炎癥。獲得免疫：激活抗原抗體反應(yīng)：痤瘡后期炎癥。P.Acnes生物膜。,p.Acnes的天然免疫反應(yīng),Joanne Louise Selway，Toll-like receptor 2 acti

7、vation and comedogenesis: implications for the pathogenesis of acne.BMC Dermatology 2013,,15,天然免疫反應(yīng)：TLR2在皮膚毛囊及皮脂腺表達(dá)，并且P.acnes激活導(dǎo)致IL-1 α的產(chǎn)生,Joanne Louise Selway，Toll-like receptor 2 activation and comedogenesis: implicat

8、ions for the pathogenesis of acne.BMC Dermatology 2013,,P.Acnes在痤瘡皮損中的表達(dá),38個痤瘡患者, 18 (47%) P. acnes 是陽性，對照組只有10%；70%的皮損中痤瘡丙酸桿菌在存在生物膜現(xiàn)象。,Oleg A. Alexeyeva，et al.JPattern of tissue invasion by Propionibacterium acnes in

9、 acnevulgarisournal of Dermatological Science 67 (2012) 61–76,17,P.Acne生物膜,,,中樞雄激素代謝 皮脂腺細(xì)胞內(nèi)外周雄激素代謝,下丘腦,垂體,卵巢,雄烯二酮,DHEA和DHEAs,睪酮,睪酮,,雄酮,糖苷雄酮,雌二醇,CRH,LH ACTH,,,,,,,,,,,,,,SHBG

10、，血清轉(zhuǎn)運,腎上腺,DHT,AR,,,DHT-AR,,雄烯二酮,,5a-還原酶1,17β-HSD,3β-HSD,芳香酶,DHEAs,,膽固醇,,17 α－羥孕烯醇酮,,,StAR p450scc,類固醇生長因子,3 α雄烷二醇,3α-HSD,皮膚內(nèi)雄激素的代謝,Chen W et al. Exp Dermatol 19:470-2, 2010；TOBECHI L，J Clin Aesthetic Dermatol. 2009;

11、2(12):16–22,,,19,雄激素在痤瘡中的作用,刺激皮脂腺細(xì)胞分化及脂質(zhì)變化；誘導(dǎo)毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化。直接誘導(dǎo)炎癥？,Marisa TAYLOR. Pathways to inflammation: acne pathophysiology，Eur J Dermatol 2011; 21(3): 323-33,20,IGF升高的原因及其促皮脂和炎癥作用,Melnik B, Schmitz G. Exp Dermatol 18

12、:833-41, 2009,脂質(zhì)成分的改變與痤瘡密切相關(guān),,,,與痤瘡有關(guān)的脂質(zhì)成分,游離脂肪酸鯊烯和過氧化鯊烯亞油酸十八碳烯酸（sebaleic acid，18:2Δ5, 8)、棕櫚酸 (Sapienic acid ，C16:1D6) 和 油酸(C18:1D6+8) ：天然免疫作用。花生四烯酸。,食物中的脂質(zhì)與皮脂腺脂質(zhì)和痤瘡,,,,磷脂酶-A2,花生四烯酸,IL-1b,,,FFA合成,,,IL-1bTNF-a,,LTB4

13、15-HETE,,PPARaPPARg,,,,,,,,,前列腺素 E2,,脂質(zhì)、LTB4、PPAR和炎癥,痤瘡的疾病過程,P.acne和異常脂質(zhì)通過天然免疫反應(yīng)或其它方式導(dǎo)致促炎癥因子釋放。促炎癥因子釋放誘導(dǎo)毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化及炎癥級聯(lián)。脂質(zhì)蓄積，炎癥放大，獲得性免疫被激活。毛囊壁斷裂，引起巨大外來體反應(yīng)，炎癥加重，導(dǎo)致結(jié)節(jié)和囊腫出現(xiàn)。,二、痤瘡的抗炎抗菌治療,,,,,,抗雄激素、抗脂質(zhì)分泌 改善毛囊皮脂腺

14、導(dǎo)管角化異常,,抗痤瘡丙酸桿菌 抗炎,,,,,,,,痤瘡的治療靶位,29,痤瘡的抗菌抗炎治療,抗生素（口服外用）過氧化苯甲酰（班賽）維甲酸（口服外用）糖皮質(zhì)激素(口服）,抗生素的耐藥問題,耐藥通常在12-24周發(fā)生。紅霉素為82%，強力霉素為30-40%。痤瘡丙酸桿菌的耐藥主要通過人與人之間的傳播，家庭傳播的比例41%-86%,皮膚科醫(yī)師更高。抗生素治療對其它病原

15、菌的耐藥產(chǎn)生影響，如金黃色葡萄球菌、大腸埃希桿菌等。,限制痤瘡丙酸桿菌耐藥的策略,口服和局部抗生素不應(yīng)作為單獨治療?？股睾途S甲酸聯(lián)合使用-快速起效?？股囟唐谑褂煤鬀]有明顯改善停止使用-6-8周是評價的關(guān)鍵時間。和BPO聯(lián)合使用。避免同時口服和外用抗生素。沒有充足的理由不要更換抗生素使用局部維甲酸作為維持治療，需要抗微生物時加用BPO。避免在維持治療中使用抗生素。使用亞劑量抗生素。,Thiboutot D, et al

16、. J Am Acad Dermatol, 2009:60(5 Suppl):S1-50.,,1、苯甲酸的衍生物，氧化劑：釋放出新生氧，從而氧化細(xì)胞原生質(zhì)，起到殺菌和非特異性抗炎的作用。2、化學(xué)殺菌，無誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性，并可降低其他抗生素耐藥性的產(chǎn)生3、親油特性，滲透皮膚后，很容易的高濃度的聚集在發(fā)病部位毛囊皮脂腺，48小時內(nèi)起效。,非極性的親油基團,過氧苯甲酰（班賽）,33,33,班賽治療痤瘡的三重機制,,,,,毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化,

17、皮脂分泌過度,粉 刺,痤瘡炎性皮損,,痤瘡丙酸桿菌繁殖,,,,,1.溶解角質(zhì),2.殺菌,3. 減少游離脂肪酸及致炎因子而減少炎癥,,,,,,Sanjay KR. Acne Vulgaris Treatment: The Current Scenario. Indian J Dermatol. 2011. 56(1): 7–13,,34,34,,,,,具親脂性可滲入毛囊皮脂腺,分解成苯甲酸和新生態(tài)氧，破壞痤瘡桿菌群生物膜*,破壞細(xì)

18、胞膜，直接殺滅痤瘡丙酸桿菌,不易產(chǎn)生耐藥,Tanghetti EA, Popp KF. A Current Review of Topical Benzoyl Peroxide: New Perspectives on Formulation and Utilization.Dermatol Clin.2009 Jan:27(1):17-24 Burkhart CN, Burkhart CG.. Microbiolo

19、gy’s principle of biofilms as a major factor in the pathogenesis of acne vulgaris International Journal of Dermatology. 2003,42: 925–927. 郭寧如,吳紹熙. 尋常痤瘡與生物膜. 國外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊. 2005. 31(3): 169-170.,班賽獨特的殺菌機制,痤瘡丙酸桿菌菌群生

20、物膜形成物理性屏障，導(dǎo)致抗生素治療療效下降且療程增長；過氧苯甲酰可破壞菌群生物膜，直接殺菌。,35,35,,,,,,,,,,,,,,,,Log10菌落形成單位/cm2,48小時（兩天）起痤瘡丙酸桿菌數(shù)量顯著減少,表皮丙酸桿菌,Log10菌落形成單位/cm2,毛囊丙酸桿菌,較基線**P<0.01,一項為期28天的研究，納入12名輕度痤瘡患者，每天一次全臉使用5%過氧苯甲酰凝膠，旨在評估過氧苯甲酰對于表皮及毛囊的微生物群的治療效果。,

21、,,,,,,,**,**,**,**,**,,,,,,,,**,**,**,**,**,Bojar RA, Cunliffe WJ, Holland KT.The short-term treatment of acne vulgaris with benzoyl peroxide: effects on the surface and follicular cutaneous microflora.Br J Dermatol. 199

22、5 Feb;132(2):204-8.,使用5%過氧苯甲酰凝膠治療48小時后，表皮及毛囊的P. Acne數(shù)量均顯著減少。同時測定的表皮及毛囊的微球菌也顯著減少。,36,以BPO為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥,BPO+抗生素,快速強效殺菌強化抗炎效力降低抗生素的耐藥性對耐藥菌亦有效減少BPO可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),BPO+維甲酸,針對多種發(fā)病機制加強抗炎和抗角化更快起效不明顯增加不良反應(yīng),《2012年歐洲痤瘡治療指南》推薦：以

23、BPO為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥作為外用藥聯(lián)合治療的首選。,,Nast A,Dreno B,Bettoli,et al. European Evidence-based (S3) Guidelines for the Treatment of Acne.J Eur Acad Dermatol Venereol.2012 Feb;26 Suppl 1:1-29. Leyden JJ. Resistant Propionibacterium

24、 acnes Suppressed by a Benzoyl Peroxide Cleanser 6%. Therapeutics for the Clinician Antibiotic. 2008, 82(6): 417-423. Langner A, Chu A, Goulden V. A randomized, single-blind comparison of topical clindamycin + benzo

25、yl peroxide and adapalene in the treatment of mild to moderate facial acne vulgaris. British Journal of Dermatology, 2008, 158(1): 122-129. 傅雯雯, 方雯, 顧軍等. 阿達(dá)帕林凝膠聯(lián)合過氧苯甲酰凝膠治療尋常痤瘡的多中心隨機對照研究. 中華皮膚科雜志. 2003, 36(6): 310-3