危險(xiǎn)二重奏糖尿病高血壓的發(fā)病機(jī)制

1、危險(xiǎn)二重奏－糖尿病高血壓的發(fā)病機(jī)制從現(xiàn)象到本質(zhì)，RAS阻斷劑在治療高血壓合并糖尿病中的重要意義：改善胰島素抵抗,DIO-PM011/01-9/2010,內(nèi)容提要,現(xiàn)象：高血壓與糖尿病通常合并存在本質(zhì)：高血壓與糖尿病具有共同的土壤——胰島素抵抗RASS與胰島素抵抗之間的“對(duì)話”：兩者形成惡性循環(huán)RASI的重要意義：改善胰島素抵抗,高血壓與糖尿病通常合并存在,ASCOT(N=19342),VALUE(N=15313),ALL

2、HAT(N=33357),ASCC(N=26655中國人群),26.6%,31.7%,36.2%,26.7%,高血壓患者中合并糖尿病的比例（%）,正常血糖,IFG,IGT,糖尿病,21.1%,44.4%,51.1%,68.6%,不同血糖水平合并高血壓的比例（%）,超過1/4的高血壓患者合并糖尿病,超過2/3的糖尿病患者合并高血壓,N=11247,Shaw JE. MJA 2003; 179: 379-383.,高血壓與代謝綜合征通

3、常合并存在,西班牙,47.9%,61%,58.6%,高血壓患者中合并代謝綜合征的比例（%）,約一半的高血壓患者合并代謝綜合征,1.García-Puig J, et al. Am J Med. 2006;119(4):318-26.2.Scholze J, et al. BMC Public Health. 2010 Sep 2;10:529.3.聞靜,等. 中華老年心腦血管病雜志 2007;9(8):512-514.,德

4、國,中國,,流行病學(xué)研究顯示：高血壓與糖尿病通常合并存在,現(xiàn)象,,本質(zhì),高血壓與糖尿病具有“共同的土壤”——胰島素抵抗流行病學(xué)：高血壓患者合并IR的比例高機(jī)制研究：IR可導(dǎo)致高血壓,1. 肥胖癥2. 2 型糖尿?。ɑ騃GT）3. 脂質(zhì)代謝異常4. 高血壓5. 高胰島素血癥,1988年美國學(xué)者Reaven首先提出“Syndrome X”,高血脂,肥胖,糖尿

5、病,高血壓,Reaven認(rèn)為高血壓、2型糖尿病等具有共同的病理生理基礎(chǔ)——胰島素抵抗,Reaven GM. Diabetes 1988; 37:1595-1607.,指南關(guān)于IR是MS根本機(jī)制的論述逐漸明確,,1988年美國學(xué)者Reaven首先提出“Syndrome X”，并認(rèn)為其基本病理生理機(jī)制為胰島素抵抗,1998年WHO提出MS的工作定義，并強(qiáng)調(diào)了IR的核心作用,2001年美國NCEP-ATPIII稱其所命名的“MS”植根于

6、IR,2003年美國ACE發(fā)表聲明直接稱其為“胰島素抵抗綜合征”,2005年美國ACE和AACE堅(jiān)持ACE2003的聲明，認(rèn)為對(duì)胰島素代謝作用的抵抗是促發(fā)CVD和T2DM的主要因素,2007年第二屆糖尿病前期和代謝綜合征國際大會(huì)，強(qiáng)調(diào)就MS機(jī)制而言，最可能的解釋是胰島素抵抗,高血壓患者中存在胰島素抵抗的比例高,高血壓患者血糖及胰島素水平均傾向高于正常受試者提示高血壓患者存在胰島素抵抗,在高血壓患者及正常受試者中進(jìn)行75gOGTT

7、試驗(yàn)，檢測(cè)其血漿葡萄糖及胰島素水平,Kotchen TA. Insulin Resistance and Hypertension,胰島素抵抗導(dǎo)致高血壓的可能機(jī)制,胰島素抵抗+高胰島素血癥,Defronzo RA, et al. Diabetes Vasc Dis Res 2007;4:13-19.,內(nèi)皮素↑NO合成↓,NE分泌↑SNS活性↑,VSMC增生↑,細(xì)胞膜內(nèi)外離子(Na+,Ca2+)轉(zhuǎn)運(yùn)異常,,高血壓,RAS激活與IR彼

8、此加劇，形成惡性循環(huán),SNS活性↑,水鈉潴留↑,,IR可通過促進(jìn)RAAS激活等途徑導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。在這過程中，RAAS激活發(fā)揮著至關(guān)重要的作用：RAS激活可與IR彼此加劇，形成惡性循環(huán),,between RAAS and IR,Cross Talk,胰島素信號(hào)通路,PI3K途徑,MAPK途徑,,IRS-1,IRS-2,IRS-3,IRS-4,注：IRS：胰島素受體亞單位,Dipl-Pharm SG, et al. Can J Di

9、abetes 2005;29(3):239-245.,健康人群：RAAS和胰島素信號(hào)系統(tǒng)在血管張力調(diào)節(jié)中的對(duì)話,Ko SH, et al. Curr Hypertens Rep. 2010;12(4):243-51.,,between RAAS and IR,Cross Talk,,RASS與胰島素抵抗之間的“對(duì)話”RASS激活促進(jìn)IRIR促進(jìn)RASS激活,RAAS激活促進(jìn)胰島素抵抗的機(jī)制,RAAS激活，AngⅡ升高，通過AT1受

10、體介導(dǎo)：抑制PI3K途徑（主要途徑）激活MAPK途徑減少骨骼肌血流和葡萄糖攝取,,促進(jìn)胰島素抵抗,Ang Ⅱ通過AT1受體介導(dǎo)，抑制PI3K，激活MAPK,Ko SH, et al. Curr Hypertens Rep. 2010;12(4):243-51.,Ang Ⅱ通過AT1受體介導(dǎo)，對(duì)胰島素信號(hào)通路PI3K途徑產(chǎn)生抑制作用,Ang Ⅱ,Henriksen EJ, et al. J Cell Physiol 2003;19

11、6(1):171-9.,Ang Ⅱ促進(jìn)胰島素抵抗的作用位點(diǎn),胰島素,胰島素受體,+,IRS激活，其酪氨酸殘基磷酸化,PI3K激活：P85和P110,Glut-4上調(diào),調(diào)節(jié)葡萄糖攝取及代謝,IRS與Grb2結(jié)合,激活MAPK,調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和血管收縮,PI3K途徑,MAPK途徑,,Ang Ⅱ抑制IRS酪氨酸殘基磷酸化,,,Ang Ⅱ促進(jìn)IRS與Grb2結(jié)合，激活MAPK，促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管收縮,刺激,Ang Ⅱ抑制PI3K活性,Ang

12、Ⅱ下調(diào)Glut-4,Henriksen EJ, et al. J Cell Physiol 2003;196(1):171-9.Dipl-Pharm SG, et al. Can J Diabetes 2005;29(3):239-245.Horiuchi M, et al. Endocr J 2006;53(1):1-5.Henriksen EJ, Jacob S. J Cell Physiol. 2003;196:171-9

13、.,Ang II顯著抑制胰島素刺激的IRS-1酪氨酸磷酸化,¶p < 0.05 vs.胰島素和Ang II治療的消瘦大鼠;*p < 0.05 vs. 未治療消瘦大鼠; ?p < 0.05 vs. 胰島素治療的消瘦大鼠; аp < 0.05 vs. Ang II治療的消瘦大鼠; §p < 0.05 vs. 胰島素和Ang II治療的肥胖大鼠;#p < 0.05 vs.未治療肥胖大鼠

14、; ∫p<0.05 vs. 胰島素治療的肥胖大鼠,采用15周的雄性Wistar消瘦及肥胖大鼠的胸主動(dòng)脈作為研究對(duì)象，取其平滑肌細(xì)胞在DMEM培養(yǎng)液中培養(yǎng),,,Igarashi M, et al. Diabetes Res Clin Pract 2007;75(3):267-77.,,,AngII顯著抑制胰島素刺激的PI3K活性,*P<0.05 vs. AngII及胰島素治療的大鼠,Carvalheira JB, et al.

15、 Endocrinology 2003;144(12):5604-14.,0.5,0.4,1.0,3.2,3.4,1.8,1.6,研究對(duì)象為Zucker大鼠（n=4），給大鼠注射AngII及胰島素，5min后用免疫沉淀法測(cè)定PI3K與IRS-1/2偶聯(lián)的活性,結(jié)果：與基礎(chǔ)值相比，注射AngⅡ后PI3K與IRS-1及IRS-2偶聯(lián)的活性分別下降50%及60%；而注射胰島素后，其活性分別較基礎(chǔ)值增加3.2倍及3.4倍。同時(shí)給予胰島素及Ang

16、Ⅱ后，其的活性僅為基礎(chǔ)值的1.6倍及1.8倍，明顯低于單獨(dú)注射胰島素組。說明AngⅡ?qū)I3K活性具有抑制作用。,1.0,AngII可刺激IRS-1/2與Grb2結(jié)合，從而激活MAPK途徑,*P<0.05 vs. AngII治療的大鼠,Carvalheira JB, et al. Endocrinology 2003;144(12):5604-14.,研究對(duì)象為雄性Zucker大鼠（n=4），給大鼠注射AngII及胰島素，5min

17、后用免疫沉淀法測(cè)定IRS-1/2與Grb2的結(jié)合率,1.0,3.1,2.8,5.1,1.0,2.7,2.4,RAAS激活減少骨骼肌血流和葡萄糖攝取——RASI可抑制此作用,骨骼肌血流和糖攝取,↑緩激肽,一氧化氮,ACE抑制劑,ARB,ACE抑制劑,血管緊張素 II,血管緊張素 I,腎素,血管緊張素原,緩激肽,降解產(chǎn)物,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶,⊕,⊕,⊕,⊕,,,Henriksen EJ. Am J Physiol Regul Integr

18、Comp Physiol. 2007;293(3):R974-80.,,between RAAS and IR,Cross Talk,,RASS與胰島素抵抗之間的“對(duì)話”RASS激活促進(jìn)IRIR促進(jìn)RASS激活,胰島素抵抗激活RAAS的機(jī)制,胰島素抵抗,高胰島素,高血糖,RAAS激活,AngⅡ↑,Henriksen EJ. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;293(3):R97

19、4-80.,高胰島素水平可顯著升高血管緊張素原及其產(chǎn)物,分離大鼠胸主動(dòng)脈的血管平滑肌細(xì)胞，在細(xì)胞培養(yǎng)液中進(jìn)行培養(yǎng),Kamide K, et al. Hypertension. 1998;32(3):482-7.,胰島素抵抗、RAAS激活：惡性循環(huán)降低NO合成，促進(jìn)ET-1合成，導(dǎo)致血管收縮、內(nèi)皮損傷,高胰島素水平激活RAS高血糖增加血管Ang II的合成,1,胰島素抵抗對(duì)RAS的作用,2,RAS系統(tǒng)激活加劇胰島素抵抗,Liu Z

20、Q. Current Diabetes Reports 2007, 7:34–42,抑制PI3K途徑（主要途徑）激活MAPK途徑減少骨骼肌血流和葡萄糖攝取,,高血壓與糖尿病具有共同的土壤：胰島素抵抗RAAS激活與胰島素抵抗相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán),,因此，RASI對(duì)于高血壓合并糖尿病患者的重要意義在于：改善胰島素抵抗機(jī)制研究：RASI阻斷AT1R介導(dǎo)的不利作用，改善IR臨床研究：RASI可改善高血壓患者的胰島素抵抗循證證據(jù)：R

21、ASI可預(yù)防新發(fā)糖尿病,RAS阻斷劑改善胰島素抵抗的可能機(jī)制,RASI通過阻斷AT1受體介導(dǎo)的不利作用，改善胰島素抵抗：RASI通過作用于胰島素信號(hào)通路，直接改善胰島素抵抗：AngⅡ抑制IRS酪氨酸殘基磷酸化，而RASI則可拮抗此作用AngⅡ抑制PI3K活性，而RASI則可提高PI3K活性AngⅡ下調(diào)Glut-4，而RASI則可上調(diào)Glut-4RASI可通過增加骨骼肌血流和葡萄糖的攝取，間接改善胰島素抵抗,Henriksen

22、EJ, et al. J Cell Physiol 2003;196(1):171-9.Dipl-Pharm SG, et al. Can J Diabetes 2005;29(3):239-245.Horiuchi M, et al. Endocr J 2006;53(1):1-5.Henriksen EJ, Jacob S. J Cell Physiol. 2003;196:171-9.Henriksen EJ. Am J

23、Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;293(3):R974-80.,ARB(纈沙坦)可在T2DM大鼠骨骼肌細(xì)胞胰島素刺激的基礎(chǔ)上進(jìn)一步顯著促進(jìn)IRS-1酪氨酸磷酸化，而對(duì)胰島素受體酪氨酸磷酸化則無顯著影響,Shiuchi T, et al. Hypertension. 2004;43:1003-1010.,采用KK-Ay雄性大鼠作為研究對(duì)象，在年齡8周時(shí)給予輸注Ang2 720ug/kg/d連

24、續(xù)14天，并同時(shí)給予纈沙坦1mg/kg/d或AT2受體拮抗劑，連續(xù)14天。骨骼肌細(xì)胞膜準(zhǔn)備：隔夜空腹后，0.2mL 0.9%NaCl與1U/kg胰島素同時(shí)注射或單獨(dú)注射，注射3分鐘后立即提取后肢肌肉作為標(biāo)本進(jìn)行免疫印記和免疫沉淀法檢測(cè),*P<0.05 vs 對(duì)照；**P<0.01vs 對(duì)照,,,,,,A和B圖顯示，纈沙坦可在胰島素刺激的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步顯著刺激IRS-1酪氨酸磷酸化,ARB(纈沙坦)可在T2DM大鼠骨骼肌細(xì)胞胰

25、島素刺激的基礎(chǔ)上進(jìn)一步顯著增加PI3K活性,Shiuchi T, et al. Hypertension. 2004;43:1003-1010.,采用KK-Ay雄性大鼠作為研究對(duì)象，在年齡8周時(shí)給予輸注Ang2 720ug/kg/d連續(xù)14天，并同時(shí)給予纈沙坦1mg/kg/d或AT2受體拮抗劑，連續(xù)14天。骨骼肌細(xì)胞膜準(zhǔn)備：隔夜空腹后，0.2mL 0.9%NaCl與1U/kg胰島素同時(shí)注射或單獨(dú)注射，注射3分鐘后立即提取后肢肌肉作為標(biāo)本

26、進(jìn)行免疫印記和免疫沉淀法檢測(cè),*P<0.05 vs 對(duì)照；**P<0.01vs 對(duì)照,注：PI3K主要由p85與p110兩個(gè)亞基構(gòu)成，其中p110為催化亞基，而p85為調(diào)節(jié)亞基,ARB(纈沙坦)可在T2DM大鼠骨骼肌細(xì)胞胰島素刺激的基礎(chǔ)上進(jìn)一步顯著上調(diào)Glut-4,Shiuchi T, et al. Hypertension. 2004;43:1003-1010.,研究對(duì)象為KK-Ay雄性大鼠（T2DM ），在年齡8周時(shí)給予

27、輸注Ang2 720ug/kg/d連續(xù)14天，并同時(shí)給予纈沙坦1mg/kg/d或AT2受體拮抗劑，連續(xù)14天。骨骼肌細(xì)胞膜準(zhǔn)備：隔夜空腹后，0.2mL 0.9%NaCl與1U/kg胰島素同時(shí)注射或單獨(dú)注射，注射3分鐘后立即提取后肢肌肉作為標(biāo)本進(jìn)行免疫印記和免疫沉淀法檢測(cè),*P<0.05 vs 對(duì)照；**P<0.01vs 對(duì)照,ARB(纈沙坦)顯著增加T2DM大鼠骨骼肌胰島素介導(dǎo)的2-脫氧葡萄糖的攝取,Shiuchi T,

28、et al. Hypertension. 2004;43:1003-1010.,*P<0.05 vs 對(duì)照；PD123319為AT2受體拮抗劑GASTRO-W：腓腸肌白色部分；GASTRO-R：腓腸肌紅色部分；SOLEUS：比目魚?。籈DL：趾長伸肌,研究對(duì)象為KK-Ay雄性大鼠(T2DM)，在年齡8周時(shí)給予輸注Ang2 720ug/kg/d連續(xù)14天，并同時(shí)給予纈沙坦1mg/kg/d或AT2受體拮抗劑，連續(xù)14天,作用機(jī)制研究

29、顯示RASI可改善胰島素抵抗：RASI通過作用于胰島素信號(hào)通路直接改善胰島素抵抗RASI通過改善骨骼肌血流和葡萄糖攝取間接改善胰島素抵抗,從機(jī)制→臨床研究：RASI改善胰島素抵抗,臨床研究同樣顯示，RASI可改善臨床患者的胰島素抵抗,,34,ARB(纈沙坦)改善高血壓患者的胰島素抵抗*,*All patients in study group received valsartan 80 mg once daily. ?P <

30、;0.001 vs hypertensive pretreatment.HOMA-IR = homeostasis model assessment – estimated insulin resistance.,Top C et al. J Int Med Res. 2002;30:15-20.,,ARB(纈沙坦)顯著改善肥胖高血壓患者的胰島素抵抗,*P<0.01，**P<0.05，***P=NS vs. 安慰劑；

31、67;P<0.01 vs. 纈沙坦 BMI=體重指數(shù)；HOMA-IR=體內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗，與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,較基線變化率 (%),BMI,血漿瘦素,HOMA-IR（胰島素抵抗指數(shù)）,血漿去甲腎上腺素,,,纈沙坦 80-160 mg/d (n=46),非洛地平 5-10 mg/d(n=45),,,,,,,,-20,-10,0,10,20,30,40,-4.7*,0.1,-10.1**,0.6,-20.0**,-

32、3.8,-13.8***,38.8*§,Fogari et al. Hypertens Res 2005;28:209-214.,作用機(jī)制研究顯示RASI可改善胰島素抵抗：RASI通過作用于胰島素信號(hào)通路直接改善胰島素抵抗RASI通過改善骨骼肌血流和葡萄糖攝取間接改善胰島素抵抗,從機(jī)制→臨床研究→ 循證證據(jù)：RASI改善胰島素抵抗,臨床研究證實(shí)：RASI可改善臨床患者的胰島素抵抗,,循證證據(jù)證實(shí)：RASI可預(yù)防新發(fā)糖

33、尿病,,22項(xiàng)RCT薈萃分析：五大類降壓藥中 ARB/ACEI最大幅度降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn),Elliott WJ.Lancet 2007; 369: 201–7.,對(duì)2006年9月15日以來的22項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究進(jìn)行薈萃分析，共包括143,153例非糖尿病的患者,,P < 0.0001,P = 0.02817,纈沙坦顯著降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn),P<0.001,,,纈沙坦：預(yù)防糖尿病循證證據(jù)最充分的ARB,Julius et al.

34、 Lancet 2004; 363: 2022-2031Sawada T, et al. Eur Heart J 2009;30(20):2461-9The NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2010;362:1477-90.,Siragy HM. Am J Hypertens 2002; 15(11): 1006-14.,,,,,,對(duì)AT1/AT2受體的選擇性,,,,,,,,,300002

35、50002000015000100005000,纈沙坦 坎地沙坦 厄貝沙坦 替米沙坦 氯沙坦,30,000,10000,8500,3000,1000,纈沙坦高選擇性阻斷AT1受體更有效改善胰島素抵抗,總結(jié),高血壓與糖尿病通常合并存在高血壓和糖尿病存在共同的病理生理基礎(chǔ)——胰島素抵抗RAAS與胰島素抵抗可形成惡性循環(huán)，相互促進(jìn)RASI在糖尿病高血壓治療中