藥物化學 13

1、藥物化學Medicinal Chemistry,西安理工大學化學系,第一節(jié) 緒論 Introduction,藥物—具有治療、診斷、預(yù)防、調(diào)節(jié)生理機 能的物質(zhì)。,化學藥物—已知確切結(jié)構(gòu)的單一化物。,植物提?。s占30%）合成藥（約占50%）微生物藥物（抗生素）疫苗（約占6.5%）半合成藥等,藥物化學——是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥，合成化學藥物，闡明藥物化學性質(zhì)，研究藥物分子與機體細胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合

2、性學科。藥物化學的特點（綜合性、邊緣性）與化學學科有關(guān)（有機化學、有機合成、物理化學等）與生物學科滲透（生物、生化、藥理、分子生物學等）其他學科（數(shù)學、計算機）專業(yè)基礎(chǔ)課,主要內(nèi)容,藥化的研究內(nèi)容與任務(wù)藥化的發(fā)展藥物的命名法,一.藥物化學研究的內(nèi)容和任務(wù)：,①為有效利用現(xiàn)有藥物提供理論基礎(chǔ)。,臨床藥物化學,,,藥物的化學結(jié)構(gòu)（Chemical structure）與理化性質(zhì)（physico-Chemical

3、 properties） 包括穩(wěn)定性等,構(gòu)效關(guān)系SAR（Structure—Activity Relationships）,作用于α、β受體對中樞外周都有作用,主要對α受體在外周作用強,作用β受體主要對中樞,②為生產(chǎn)化學藥物提供經(jīng)濟合理的方法和工藝,③尋求優(yōu)良新藥，不斷探索尋求新藥的途徑和方法,化學制藥工藝學,設(shè)計新藥DiscoveryDevelopment,本課程的主要教學內(nèi)容,① 各類藥物的發(fā)展② 討論藥物分類或

4、化學結(jié)構(gòu)類型③ 藥物化學結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)的關(guān)系④ 藥物化學結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系⑤ 各類藥物中選擇典型藥物討論其化學結(jié)構(gòu)、化學名、合成路線、理化性質(zhì)及應(yīng)用特點⑥ 藥物研究與開發(fā)的途徑和方法,教學內(nèi)容,臨床藥物化學（主要利用現(xiàn)有藥物的理論基礎(chǔ)、知識和技能）化學制藥工藝學（扼要介紹重點藥物的合成，但不做反應(yīng)機理和反應(yīng)條件的討論）新藥設(shè)計（選適當?shù)哪阁w藥物進行結(jié)構(gòu)修改造）,二.藥化的發(fā)展簡況,1.從“藥物學”學科中獨立出來的。（早期發(fā)

5、展） Pharmaceutical Chemistry 藥物的（藥化的）化學 Pharmaco－chemistry 藥化學,2.藥化的近代發(fā)展：,初期的藥物化學從天然藥物中提煉有效成分;（如阿片中的嗎啡、金雞納樹皮中的抗瘧藥奎寧）,磺胺藥時代（藥理學與藥化學的結(jié)合）,1932年法國的一家研究所在研究含有磺酰氨基團的偶氮染料——百浪多息時發(fā)現(xiàn)其對感染了鏈球菌的小白鼠有保護作用，由此合成了一系列

6、的磺胺藥物。,,,之后，有人提出化學結(jié)構(gòu)與藥理的相互關(guān)系，該設(shè)想是藥化發(fā)展史上的一大進步; 磺胺類藥物的研究，發(fā)現(xiàn)了抗代謝理論，創(chuàng)立了抗代謝學說，把尋求新藥的途徑和方法又推進了一大步。,PABA,,抗生素時代,第一個抗生素 青霉素隨后，鏈霉素的出現(xiàn)，攻克結(jié)核病生產(chǎn)：早期，發(fā)酵 后期，多采用半合成法 6-APA（6-氨基青霉烷酸） 7-ACA（7-氨基頭孢烯酸）,1881年，弗萊明出生于蘇格蘭

7、艾爾郡，一個邊遠山區(qū)的普通佃農(nóng)家庭，兄弟姐妹8人，排行第7。在弗萊明的少年時代，他父親無意中救了偶然跌落于糞池里的少年丘吉爾（即二戰(zhàn)時期著名的英國首相）一命，但弗萊明的父親執(zhí)意不受丘吉爾父親的財物答謝，僵持之時，少年弗萊明恰好出現(xiàn)，于是丘吉爾父親提出愿資助弗萊明的學業(yè)。由此，弗萊明求學十余年，直到他從倫敦圣瑪麗醫(yī)院附屬醫(yī)學院畢業(yè)。        1906年，在實習

8、期即將結(jié)束之際，弗萊明很想在醫(yī)院中尋找一個職位。恰遇醫(yī)院來復槍俱樂部要參加全國射擊比賽，而弗萊明在射擊上也是一把好手。于是，俱樂部中最熱衷于奪冠的約翰.弗里曼四處奔走，試圖為弗萊明尋找一個職位。而恰好大名鼎鼎的皇家學會會員、傷寒菌及其疫苗研究專家，阿爾莫羅斯.賴特教授所領(lǐng)導的醫(yī)院接種室，缺一名助手。于是弗萊明進入接種室工作，并跟隨賴特進行相關(guān)研究。而弗萊明一生最重大的兩項成就，溶菌酶和青霉素的發(fā)現(xiàn)史，也似乎充滿了偶然和幸運的因素。19

9、21年，患重感冒的弗萊明堅持工作，在一培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)溶菌現(xiàn)象，細究之下原來是鼻涕所致，由此發(fā)現(xiàn)了溶菌酶。1928年7月下旬，弗萊明將眾多培養(yǎng)基未經(jīng)清洗就摞在一起，放在試驗臺陽光照不到的位置，就去休假了。9月1號，在工作22年后，他因溶菌酶的發(fā)現(xiàn)等多項成就，獲得教授職位。然而好事注定要成雙，9月3號，度假歸來的弗萊明，剛進實驗室，其前任助手普利斯來串門，寒暄中問弗萊明最近在做什么，于是弗萊明順手拿起頂層第一個培養(yǎng)基，準備給他解釋時，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)

10、基邊緣有一塊因溶菌而顯示的慘白色，因此發(fā)現(xiàn)青霉素，并于次年6月發(fā)表，最終使其獲諾貝爾獎的論文。弗萊明要遇到青霉菌所致的溶菌現(xiàn)象，究竟需要多少偶然因素之間的相互配合才能出現(xiàn)。有人曾為此專門著文闡述。首先，青霉菌適合在較低溫度下生長，葡萄球菌則在37度下生長最好。其次，在長滿了細菌的培養(yǎng)基上，青霉菌無法生長。最后，青霉菌大約在5天后成熟并產(chǎn)生孢子，這時青霉素才會出現(xiàn)，而青霉素也只對快速生長中的葡萄球菌有溶菌作用。因此，弗萊明的發(fā)現(xiàn)，至少需

11、有下述三方面的條件作保障。1、來源不明的青霉菌孢子落入葡萄球菌培養(yǎng)基中。2、弗萊明未將培養(yǎng)基放在37攝氏度的溫箱中，也未清洗，而是放置在室溫下。3、天氣的配合。當年的氣溫記錄顯示，恰好在7月28至8月10，倫敦有一段十分難得的涼爽天氣，極其適合青霉菌先行生長成熟，并產(chǎn)生了青霉素。而8月10號以后，氣溫則明顯升高有利于葡萄球菌快速生長，以至于發(fā)生了溶菌現(xiàn)象。4、或許還要加上，在弗萊明剛進實驗室，尚未著手清洗培養(yǎng)皿時，其前任助手恰好

12、到來敘舊。,心血管時代,50年代，生活水平提高，心血管發(fā)病率顯著提高，進入心血管研究時代。硝酸甘油、利血平、硝苯地平（鈣通道節(jié)抗劑）、卡托普利（ACE抑制劑）,,百年歷史,腫瘤藥時代,20世紀40年代，第一個抗腫瘤藥——鹽酸氮芥（烷化劑）出現(xiàn)。,甲氨蝶呤,環(huán)磷酰胺,紫杉醇,基因藥物時代,許多疾病都和基因有關(guān) 靶標研究,,受體靶點酶靶點離子通道靶點核酸靶點,Ach receptor,計算機輔助設(shè)計CADD,N

13、a/K ATPase,外源導入或者轉(zhuǎn)基因表達反義RNA，抑制rRNA和tRNA的翻譯。,天然藥物中提煉有效成分化工產(chǎn)品發(fā)展其藥效化學結(jié)構(gòu)與藥理的相互關(guān)系藥物與機體代謝的關(guān)系抗代謝學說抗生素抗癌藥物的發(fā)展以受體、酶等為作用靶點計算機輔助藥物設(shè)計,,,,,,,,3. 典型性藥物：,Aspirin,,,+,,,,解熱鎮(zhèn)痛,化血栓,,,Aspirin,西咪替丁 甲氰咪胍 泰胃美（史克）第一個組胺H2受體拮抗劑，抑制

14、胃酸分泌,,,組胺,,抑制,硝苯地平（心痛定）卡托普利,,二氫吡啶類,他莫昔芬（三苯氧胺）,,,雌激素受體 ER,拮抗,主要針對乳腺雌激素受體主治乳腺癌,米非司酮 孕激素受體拮抗劑,前列腺素（早期抗孕藥）,+,黃體酮（天然孕激素）,米索前列醇,,紫杉醇,多烯紫杉醇,,,三、藥物的命名法,1、.通用名：中國藥品通用名稱 中國藥典委員會根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦使用的國際非專利藥品名稱編寫的①   

15、中文名盡量與英文名對應(yīng)，音譯。 如：Procaine 普魯卡因 Panicilin盤尼西林 Aspirin 阿司匹林②   簡單有機物可用化學名。 如：乙醚、乙醇,2、化學名：,,母核+取代基,英文的化學名以美國《化學文摘》為依據(jù)，確定母核，其他的為取代基,中文的藥品化學名可參考《英漢化學化工辭典》，母體的選定與美國《化學文摘》(Chemical Abstract , C

16、A)系統(tǒng)一致，然后將其它的取代基的位置和名稱標出。,取代基排序①英文命名按字母順序排列②中文命名是小的在前、大基團在后,如：鹽酸硫胺（VitaminB1）,氯化-4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羥乙基）噻唑嗡鹽酸鹽,如：鹽酸利多卡因,,乙酰胺(acetamide)為母體,2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride mo

17、nohydrate,2-(二乙氨基)-N-( 2,6-二甲基苯基)乙酰胺鹽酸鹽一水合物,3、商品名：,制藥企業(yè)為保護自己所開發(fā)產(chǎn)品的生產(chǎn)權(quán)和市場占有權(quán)而使用的名稱。 如：百服寧/撲熱息痛 絡(luò)活喜/苯磺酸氨氯地平 利君沙/琥乙紅霉素,參考書：,1．面向21世紀課程教材 藥物化學仉文升，李安良 主編 1999年10月第1版 高等教育出版社 2．普通高等教育藥學類規(guī)劃教

18、材 藥物化學 彭司勛主編 1999年8月第1版 中國醫(yī)藥科技出版社,,3．William.O.Foye: Principles of Medicinal chemistry(藥化原理)4.T.B.Taylar etal: Introductory Medicinal chemistry 1981(藥物化學導論)5.F.D.King: Medicinal Chemistry princip