藥物化學 4

1、第三節(jié) 甾體激素（Steroid Hormones ）,11 激素,簡介,,甾體激素，包括腎上腺皮質(zhì)激素和性激素，它是一類維持生命、保持正常生活、促進性器官發(fā)育、維持生育的重要生物活性物質(zhì)。它們通過血液傳遞，以很小的劑量在靶細胞上與受體結(jié)合而起作用，具有極高的專屬性。當體內(nèi)甾體激素水平下降或缺乏時，機體就會產(chǎn)生嚴重的癥候群，喪失生殖力，甚至危及生命。,結(jié)構、立體化學和分類,基本結(jié)構：環(huán)戊烷多氫菲,5α –系

2、 5β –系,膽甾烷系，A、B環(huán)反式稠合,糞甾烷系，A、B環(huán)順式稠合,,甾類藥物的基本母核,,,,雌甾烷,雄甾烷,孕甾烷,甾體藥物的分類雌性激素雄性激素孕激素,性激素,,鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素,腎上腺皮質(zhì)激素,甾類藥物的命名,指出母核分子中的不飽和鍵必須指明其位置和數(shù)目羥基、甲基、鹵素作為取代基，在指明位置的同時，必須指明α-或β-構型,一、甾體雌

3、激素,雌激素是雌性動物卵巢分泌的一類甾體激素，能促進雌性動物等第二性征的發(fā)育和性器官的成熟，還與孕激素一起完成性周期、妊娠、哺乳等。 臨床上用于治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松癥，,,雌激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)的。30年代，已經(jīng)從孕婦的尿液中分離得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后來知道前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為它們的代謝產(chǎn)物，三者的活性為10 ∶ 3 ∶ 1,天然雌激素的相互轉(zhuǎn)化,,,雌二醇，化學名為雄甾-1,

4、3,5（10）-三烯-3,17β-二醇。,,,雌二醇口服無效，雖然在胃腸道迅速吸收，但在肝臟很快被代謝。商品Estradiol做成霜劑或透皮貼劑通過皮膚吸收，也可通過制成栓劑用于陰道經(jīng)粘膜吸收。,,A環(huán)為芳香環(huán)結(jié)構，因而甾體C-10上無甲基取代，C-3的酚羥基具有弱酸性，與C-17的β羥基保持同平面及0.855nm的距離。Estradiol成酯或成醚后活性減弱，在體內(nèi)經(jīng)代謝重新成為羥基后再起作用。,,Estradiol進入靶細胞與受

5、體結(jié)合的模式圖,,雌激素的結(jié)構改造,1、酯化(成為前藥，長效）,苯甲酸雌二醇,戊酸雌二醇,2、炔化和醚化（可以口服）,炔雌醇,炔雌醚,,,尼爾雌醇,,結(jié)合雌激素。它是一種口服雌激素藥物。,,二、非甾體雌激素及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,非甾體雌激素主要是二苯乙烯類化合物。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑主要是三苯乙烯類化合物。,,己烯雌酚 ，化學名為（E）-4,4’-(1,2-二乙基-1,2-亞乙烯基) 雙苯酚 。反式己烯雌酚有效，順式無效。

6、與FeCl3能呈色反應。,,,,非甾體雌激素結(jié)構類型,雌二醇,己烯雌酚（反式）,己烯雌酚（順式）,選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）,指能在乳腺或子宮阻斷雌激素的作用，又能作為雌激素樣分子保持骨密度，降低血漿膽固醇水平，即呈現(xiàn)組織特異性地活化雌激素受體和抑制雌激素受體雙重活性的一類化合物。,,枸櫞酸他莫昔芬，化學名為（Z）-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺的枸櫞酸鹽。 藥用品為順式幾何異構體。,

7、,,,Tamoxifen的構效關系,適應癥 靶器官他莫昔芬 乳腺癌 乳腺,雷洛昔芬 骨質(zhì)疏松 骨骼,,,三、雄性激素和蛋白同化激素,雄性激素能促進男性性器官及副性征的發(fā)育、成熟，對抗雌激素抑制，抑制子宮內(nèi)膜生長及卵巢、垂體功能。同時，還具有蛋白同化作用。 對雄性激素的結(jié)構稍加變動（如19去甲基、A環(huán)取代、A環(huán)駢環(huán)等修飾）就可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加。促進蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成，刺激骨髓造血

8、功能，以及蛋白質(zhì)代謝，從而使肌肉增長，體重增加。,,常見的雄性激素及蛋白同化激素,A＝雄性活性，M＝蛋白同化活性，*為蛋白同化激素,常見的雄性激素及蛋白同化激素,丙酸睪酮 ，化學名為17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯 。作為雄性激素替補治療藥物 。,,二氫睪酮是睪酮在體內(nèi)的活性形式，Δ4-雄烯二酮活性很小，是睪酮在體內(nèi)的貯存形式。活性比是二氫睪酮∶睪酮∶Δ4-雄烯二酮＝150 ∶ 100 ∶ 10。,酯化,不易代謝，穩(wěn)定性提高；

9、長效,可口服主要副作用：肝毒性,17α-烴基的引入,雄激素生物合成抑制劑,（二氫睪酮）,,鑒于5α-還原酶可使Testosterone轉(zhuǎn)變?yōu)樯砘钚愿鼜姷碾p氫睪酮，后者能促使前列腺增生，引起良性前列腺增生和前列腺癌，以及雄激素源性脫發(fā)、痤瘡等疾病。,非那雄胺,,,第一個用于治療良性前列腺增生的5α-還原酶抑制劑。小劑量（1mg/d）能促進頭發(fā)生長，臨床上用于治療雄激素源性脫發(fā)。,雄激素受體拮抗劑,氟他胺 尼魯米

10、特,本身無激素樣活性，但能競爭性地拮抗人前列腺中的雄性激素受體對雙氫睪酮的利用，導致前列腺組織中雄激素依賴性的DNA和蛋白質(zhì)的生物合成受阻，前列腺癌細胞的消亡。臨床上常與其他藥物聯(lián)合用于治療前列腺癌。,孕激素是由黃體所分泌，與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征。 主要用于保護妊娠，它與雌激素配伍用做口服避孕藥，也用在雌激素替補治療中，作為抵消副作用的用藥。,四、孕激素,,炔諾酮,,孕酮類化合物失活的主要途徑,,目前常用的孕

11、激素藥物,醋酸甲羥孕酮 ，化學名為6α-甲基-17α-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯。可口服。,孕激素的構效關系,五、避孕藥物,甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式。 臨床上長期使用，安全、有效。,甾體避孕藥分類（藥理作用）,①抗排卵；②改變宮頸粘液的理化形狀；③影響孕卵在輸卵管中的運行；④抗著床及抗早孕幾種類型。它們以不同劑型及方式使用，包括：復合避孕藥、單純孕激素避孕藥

12、（低劑量或緩釋劑型）、事后避孕藥等。,,左炔諾孕酮,,19去甲型甾體孕激素。 本品的左旋異構體為藥用，右旋體無效。,六、孕激素拮抗劑,孕激素拮抗劑指與孕激素競爭受體并拮抗其活性的化合物，也稱抗孕激素。,米非司酮，化學名為11β-（4-二甲胺基）-17β-羥基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮。 20世紀80年代由法國羅氏公司開發(fā)。,,在C-11β位增加二甲氨基苯基（由孕激素活性轉(zhuǎn)變?yōu)榭乖屑に刈饔茫?。C-17α位由丙

13、炔基代替?zhèn)鹘y(tǒng)的乙炔基（除使其保持口服活性外，還因丙炔基更加穩(wěn)定）。引入了?9（使整個甾體母核共軛性增加）。因其以上的結(jié)構特點使它比其他常用的甾體抗孕激素藥物具有更加獨特的藥代動力學，表現(xiàn)有較長的消除半衰期平均為34h，以及血藥峰值與劑量無明顯關系。,,,,Mifepristone的構效關系,七、腎上腺皮質(zhì)激素,腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌的促腎上腺激素的刺激所產(chǎn)生的一類激素。 到目前為止，共分離到47種甾類物質(zhì)，其

14、中7種化合物生物活性最強，如氫化可的松。按其生理作用特點可分為鹽皮質(zhì)激素及糖皮質(zhì)激素。,為皮質(zhì)激素中最重要的一類對機體的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用，能提高機體對抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。皮質(zhì)激素的副作用，長期使用皮質(zhì)激素使水鹽代謝紊亂、負氮平衡、加重感染引起并發(fā)癥。,糖皮質(zhì)激素,,主要天然腎上腺皮質(zhì)激素,,,氫化可的松，化學名為11β,17α,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮,,,,Cortisone

15、Hydrocortisone的代謝途徑,,醋酸地塞米松，化學名16α-甲基-11β,17α,21-三羥基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯?；瘜W結(jié)構特點：在孕甾烷的母核上，在可能被取代的位置上都引入了取代基。最強的糖皮質(zhì)激素之一，而鹽皮質(zhì)激素活性副作用大為減弱。,,結(jié)構修飾,C-21位的修飾（酯化）,作用時間延長，穩(wěn)定性增加,醋酸氫化可的松,與受體的親和力增加，抗炎活性增加,C-1位的修飾,醋酸氫化潑尼松,,

16、C-9位的修飾（提高作用強度） 引入氟，抗炎活性和鈉潴留同時作用增加。 C-16位的修飾 在C-9引入氟的同時，再在C-16上引入基團可消除鈉潴留的作用（如地塞米松）。,,C-6位的修飾 引入氟原子后可阻滯C-6氧化失活。醋酸氟輕松其抗炎及鈉潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多，因而只能外用，治療皮膚過敏癥。,醋酸氟輕松,,,,糖皮質(zhì)激素的構效關系,八、甾類藥物的合成,甲睪酮的合成,雌二醇的合成,地塞米松的合成,己烯雌酚