創(chuàng)新藥物安評研究設計、總結評估關注點探討

1、創(chuàng)新藥物安評研究設計、總結評估關注點探討,第二軍醫(yī)大學藥物安全性評價中心,匯報內容,一、安評研究簡述二、研究方案關注點三、總結評估關注點四、結語,創(chuàng)新性藥物：未在任何國家上市的新藥FDA包括三大類：防治威脅人類生命和健康的疾病防治尚無治療手段的疾病比上市藥物有明顯優(yōu)勢,一、安評研究簡述,我國是指注冊管理辦法第45條未在國內上市的從中藥、天然藥物中提取的有效成份及制劑新發(fā)現(xiàn)的藥材及制劑未在國內外上市的化藥、生物制品

2、治療艾滋病、腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯治療優(yōu)勢的新藥治療尚無有效治療手段的疾病的新藥,安評研究設計：應用專業(yè)知識和必要的統(tǒng)計學知識制定的一個完整的實驗研究計劃或方案總體要求：三個依據(jù) 三條原則 符合四性 結果可信,三個依據(jù)符合注冊管理辦法的要求 嚴格遵守GLP的規(guī)定 一定牢記Case by case 三條原則 隨機 對照 重復符合四性科學性 嚴謹性 規(guī)范性 可操作

3、性結果可信科學 嚴謹 可靠 可查,安評研究的理念更新為誰負責為誰服務委托方 企 業(yè)人 類 健 康病 人 臨 床自 己 我,人吃五谷雜糧 氣候變化無常工作負擔過重 總會生病有恙治病用藥經(jīng)常 必須有利健康關鍵藥物質量 安評就是保障,主要問題仿制藥的安評思路一次性完成安評試驗機械執(zhí)行指導原則

4、千篇一律實驗方案化驗單式總結報告沒有分析討論綜合評價缺乏科學性 實效性對臨床研究無參考價值,急性毒性試驗,動 物：二種 ♀♂各半受 試 物：工藝穩(wěn)定 符合臨床用質量標準 標示明確給藥途徑：臨床擬用途徑+原型藥物較完全進入循環(huán)途徑（如靜脈注射）劑量和分組：小動物4-6個劑量組 大動物可用50%等量遞升法給藥容積：不等濃度等容量給藥,急性毒性試驗,觀察指標和時間

5、：藥后4h內詳觀 動物外觀、行為、分泌物、排泄物、死亡情況、體重變化等 病理學檢查：大體解剖 組織病理學檢查: 體積、顏色、 質地等改變時結果處理：確定NOAEL、 MTD、ALD etc 初步判斷受試物的安全范圍 綜合評價：判斷反應與藥物作用相關性 安全范圍、毒性嚴重程度及可恢復性 毒性作用靶器官

6、,長期毒性試驗,動物 飼養(yǎng) 受試物途徑 劑量 分 組周期 指標 恢復期檢測次數(shù) 總結報告,長期毒性試驗,動 物：對受試物生物轉化與人體相近 對受試物敏感 已有大量歷史對照數(shù)據(jù) 飼養(yǎng)：溫度、濕度、換氣等受 試 物：符合臨床用質量標準途徑：與臨床用藥途徑一致分組：三個給藥組 對照組（空白、溶媒、

7、陽性）,長期毒性試驗,指 標：臨床體征、血象、臨床生化、尿液、 病理、心電圖、眼科檢查恢復期：遲發(fā)的毒性反應及恢復情況測試次數(shù)：能反應動態(tài)變化 發(fā)現(xiàn)有陽性指標應加大觀察密度總結報告：后面詳述,二、研究方案關注點,主要內容相同總體要求一致遵循指導原則依從GLP規(guī)定強調個案處理關鍵劑量設計重點指標檢測集體討論決定,該物質量最關鍵制備工藝要穩(wěn)定質量標準寫清楚質檢報告作依據(jù)

8、注射用藥用制劑使用期間要穩(wěn)定處方組成應告知關注溶媒賦形劑保質保量保供應,1、受試物,2、動物,選擇敏感動物是原則效、代、毒有相同動物健康無病有報告背景資料要清楚訂購數(shù)量有余地飼養(yǎng)管理嚴要求,化藥、中藥用大鼠、犬生物技術藥物用猴注意種屬差異還有品系不同關注用藥人群選動物,2、動物,3、劑量設計,劑量設計太重要科學準確不容易機械照搬不可取掌握原則是根本定要考慮無毒劑量盡量出現(xiàn)毒性劑量達到安評目的即可,

9、常見問題要記牢怕出毒性劑量小硬找毒性劑量高應有對照常漏掉獨自設計太自傲溝通協(xié)調不愿搞相互矛盾難解釋最終結果一團糟等到發(fā)現(xiàn)太遲了肯定有的要重搞,請您一定要記牢五種方法供參考不能照搬和照抄查全文獻不可少做好預試最重要實踐經(jīng)驗是個寶考慮急毒 照顧藥效參考藥代 結合臨床統(tǒng)籌考慮 嚴謹設計應該可以摸準劑量發(fā)現(xiàn)毒性和靶標,由于溶解度(注射劑)關系，劑量無法 再增加時，也應允

10、許以最大可溶濃度和最大允許容量設計給藥。如霧化吸入等對于由有效部位或有效成分制成的無臨床用藥基礎和歷史的中藥新藥，不能盲目擬定一個臨床人用量，再據(jù)此推算長毒劑量，而應考慮動物藥效學起效劑量皮膚給藥實驗中宜以通用公式計算體表面積。體表面積隨體重增加而增加，應按實際面積給藥，而非按體重給藥,劑量設計注意事項,給藥方法同臨床否則應該說清爽靜滴濃度和速度把握不好毒性亂頻率不少于臨床周期還是要協(xié)商,4、給藥方法（包括頻率、途徑和周期

11、）,指 導 原 則 規(guī) 定 必 需 做效-毒 敏 感 指 標 最 重 要作 用 系 統(tǒng) 指 標 別 忘 掉特 殊 指 標 更 要 重 點 找不 要 小 看 食 量 和 體 重病 解 組 織 器 官 要 全 面可 能 靶 組 織 不 能 少指 標 全 面 準 確 很 重 要顯示SD和中心水平了,5、指標檢測,測 試 方 法 太 重 要先 進 科 學 公 認 可 靠 簡 便 快 捷 靈 敏 準

12、確缺 乏 動 態(tài) 數(shù) 據(jù) 難 比 較正 常 值 范 圍 確 定 好自 身、組 間 比 較 都 需 要結 果 判 斷 才 可 靠,檢測時間需探討常規(guī)血液生化給藥后24h不少指標檢測就特殊如凝血、性激素、糖和電解質等結合藥代藥效制定檢測頻率動態(tài)檢測別忘掉這樣結果才可靠,統(tǒng)計方法選擇要正確非正態(tài)分布不能t檢驗n值太小統(tǒng)計無意義嚙齒類組間用單因素方差分析非嚙齒類用重復測量方差分析,6、統(tǒng)計處理,總結報告不是對實驗記錄

13、、化驗結果、病理觀察的簡單羅列累加而是一個詳細審核數(shù)據(jù)資料的復雜工程是科學客觀、實事求是、全面總結分析提高的過程總結報告是研究工作的升華是安評研究質量和水平的體現(xiàn),三、總結評估關注點,例1.***ig大鼠♂3個月長毒試驗血液指標變化表,*個體數(shù)據(jù)表可附后,例2.***iv犬6個月長毒試驗血清ALT變化表 (nmol/s/L，n， ±S),*個體數(shù)據(jù)表可附后,例3.***ig大鼠6個月長毒試驗食量動態(tài)變化（圖）,例

14、4. ***ig大鼠6個月長毒試驗體重動態(tài)變化（圖）,*曲線圖可用●○■□▲△,摘要（詳細）,題目：****iv 對Beagle犬3個月長毒試驗內容：藥名、劑量及分組、給藥途徑、 方法、給藥周期、動物及數(shù)量、 主要觀測指標、結果、結論 另有QA和SD的聲明,影響研究可靠性和造成研究工作偏離實驗方案的異常情況的說明,溫濕度不符合要求檢測指標增加 試劑更換廠家動物異常死亡 動物體重不符合要求

15、檢測過程中儀器發(fā)生故障檢疫期時間與實驗方案不一致……,實驗結果、討論和結論,實驗結果,,,臨床癥狀應包括觀察動物的外觀，行為，活動，步態(tài)，精神，食欲，大、小便，皮毛，體重變化，有無死亡等。毒性反應的描述應具體到每只動物，包括毒性反應的性質、開始的時間、持續(xù)的過程、恢復或死亡的時間、量毒關系、時毒關系等。,實驗結果,,,血液生化尿液指標：嚙齒類均值很重要，非嚙齒類單個動物的數(shù)據(jù)更有意義。有統(tǒng)計學差異的數(shù)據(jù)是否在實驗室正常范圍內，有否

16、量-效依賴，是否時-效相關，停藥時能否恢復，具體指標具體分析,實驗結果,,,病理診斷結果：最好能半定量或定量、詳細描述各組織臟器的具體變化，分清自發(fā)感染、操作損傷還是藥物引起，陽性結果應具體到單個動物，提供異常病變的彩色病理照片，可能時應提供統(tǒng)計結果臟器絕對重量臟器相對重量（g/體重,g/腦）,中毒癥狀或死亡原因分析 陽性指標的分析 毒性靶器官的判定 對臨床應用的參考價值 詳細分析實驗

17、結合三者之間的關系 臨床癥狀 血液生化 病理檢查,,,,討論的重點,討論的原則,認真分析比較實驗結果、文獻資料和動態(tài)報道綜合考慮臨床、生化、病理和毒代結果去粗取精、去偽存真，準確判斷真假陽性科學客觀、實事求是系統(tǒng)分析毒性結果,,討論注意點,正確理解均值數(shù)據(jù)和單個數(shù)據(jù)的意義嚙齒類：均值的意義大于單個數(shù)據(jù)非嚙齒類：單個數(shù)據(jù)更有意義，自身對照需重視綜合考慮數(shù)據(jù)的統(tǒng)

18、計學意義和生物學意義對異常數(shù)據(jù)進行合理解釋對數(shù)據(jù)的正常范圍要有說明,1、應注意正確理解試驗數(shù)據(jù)的意義,,2、正確判斷毒性反應,關注毒性反應的量-毒關系、時-毒關系考慮毒性變化幅度、性別差異判定毒性反應的性質、可逆程度、起始時間綜合考慮多項毒理學指標的檢測結果，分析其中的關聯(lián)和可能作用機制，參考藥效和毒代研究結果,,3、推測動物反應對臨床試驗的意義,實驗動物和人對藥物反應存在種屬差異動物試驗劑量大，與臨床用藥相差甚遠動物

19、試驗難以預測人群的特異質反應有些毒性反應目前在動物上難以檢測鑒于以上原因，動物實驗的結果一般不會完全再現(xiàn)于人體臨床試驗。但如果沒有試驗或文獻依據(jù)證明受試物對動物的毒性反應與人體無關，在進行藥物評價時必須首先假設人最為敏感，動物毒性實驗中的毒性反應將會在臨床試驗中再現(xiàn)。,確定安全范圍描述主要毒性反應判定可能的毒性靶器官預測臨床監(jiān)測重點,結論的內容,參考文獻,指導原則 相關參考書 主要文獻,總結撰寫時注意點,表格設計要簡單清晰

20、明了內容相對獨立不繁多量效清楚組間比較時效關系自身對照存在性別差異的指標分別處理專門符號表示要正確數(shù)字定位要準確,實驗方法、檢測指標和頻度等內容要與實驗方 案一致委托外單位開展的實驗項目要加以說明對于偏離實驗方案和影響研究可靠性的異常情況要在總結報告中說明,總結撰寫時注意點,例5.某一藥物對大鼠指標變化,例6、***ig對犬長毒BUN的變化（n=6）,*均為與對照組比，恢復期n=2,例7、***ig對犬長毒cre的變

21、化（n=6）,*ibd,一化藥犬長毒試驗中發(fā)現(xiàn)尿成紅色，受試物組有明顯量效關系，且有時效關系，空白對照組無，停藥恢復，腎功能檢查和病理檢查均無異常，認為藥物造成腎或輸尿管有損傷引起尿血,例8、***對尿液的影響,1.評估安評目的是否達到 找到了安全劑量NOAEL確定了毒性反應劑量 顯示了毒性反應表現(xiàn)明確了毒性反應性質 了解了可能的毒性靶器官提示了臨床關注重點 有了毒性反應的對抗措施,綜合評估關注點,方案符合科研

22、三原則人員資質能勝任工作設施符合GLP要求統(tǒng)計處理正確準確分析討論有理有據(jù)結果可信 結論可靠,2.分析結果的科學性可靠性和準確性,結合藥效 藥代 安全藥理 毒代生殖毒性等全面評價該藥的安全性分析毒性作用是藥效作用的擴大還是另有毒性作用靶點明確臨床研究關注重點,3.多學科綜合評估,結合文獻相關資料比較同結構或同作用機制或治同一疾病的藥物的毒性大小安全范圍 工藝優(yōu)勢 制劑特色 藥效特點 甚至成本 權衡利弊 風險大