神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病及其進(jìn)展

1、神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病及其進(jìn)展,沈 璐中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科中南大學(xué)神經(jīng)退行性疾病研究中心,第一節(jié) 概 述,遺傳性疾病是人的遺傳物質(zhì)在數(shù)量、結(jié)構(gòu)或功能上發(fā)生改變，干擾了正常的生命活動(dòng)過程而引起的疾病，也是一類能夠通過生殖細(xì)胞傳遞給后代的疾病 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的病種最多, 在人類5000余種單基因病中，累及神經(jīng)系統(tǒng)的約占1/2，以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征為主要臨床表現(xiàn)而歸為神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病或綜合征的約300多種 兒童神

2、經(jīng)系統(tǒng)疾病中肯定或可能與遺傳有關(guān)的疾病占56.9%，成人因患神經(jīng)系統(tǒng)疾病住院患者約38%屬于遺傳?。绹?guó)華盛頓大學(xué)）,具有家族性和終生性的特點(diǎn) 亨廷頓舞蹈病（HD）：美國(guó)東部 —— 英國(guó)移民 黑朦性癡呆（Tay-Sachs）：猶太人 齒狀核紅核路易氏體萎縮癥（DRPLA）：日本 馬查多-約瑟夫?。∕JD）：葡萄牙亞速爾群島 致殘率、致死率高，危害性極大,分類,按遺傳方式單基因遺傳病

3、：常染色體顯性（HD、SCA、DM） 常染色體隱性（WD、SMA） X連鎖隱性（DMD、SBMA） X連鎖顯性（部分CMT）多基因遺傳病：EP、偏頭痛、PD、AD染色體?。簲?shù)量畸變（先天愚型）

4、 結(jié)構(gòu)畸變（易位型先天愚型）線粒體病：線粒體肌病、線粒體腦肌病,按主要受累部位周圍神經(jīng)病（CMT、HNPP、Refsum?。┘顾?小腦-腦干系統(tǒng)疾病（OPCA、FRDA、SPG）錐體外系疾?。╓D、HD、遺傳性扭轉(zhuǎn)痙攣）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病（ALS、SMA）肌肉疾病（DMD、肌強(qiáng)直、周期性麻痹）神經(jīng)-皮膚綜合征（TS、神經(jīng)纖維瘤病、AT）頭顱及脊柱先天畸形（小頭畸形、脊柱裂）發(fā)作性疾?。‥P、偏頭痛、高熱驚厥）其它（

5、染色體病、遺傳代謝病等）,發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展,動(dòng)態(tài)突變：致病基因內(nèi)的堿基（三核苷酸）重復(fù)序列拷貝數(shù)不穩(wěn)定的異常擴(kuò)增而導(dǎo)致遺傳性疾病的突變 遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象：動(dòng)態(tài)突變?cè)诖g傳遞時(shí)，重復(fù)序列拷貝數(shù)逐代增多，發(fā)病年齡逐代提前，癥狀逐代加重 動(dòng)態(tài)突變性遺傳?。篠CA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA8、SCA12、HD、DRPLA、SBMA、DM、脆性X綜合征、FRDA、進(jìn)行性肌陣攣性癲癇等,臨床表現(xiàn),可見于任何年齡，也可起病于任

6、何年齡出生即異常：先天愚型嬰兒期：嬰兒型脊肌萎縮癥、PKU兒童期：DMD、結(jié)節(jié)性硬化癥少年期：WD、少年型脊肌萎縮癥青年期：CMT、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良成年期：遺傳性共濟(jì)失調(diào)中老年期：HD、遺傳性共濟(jì)失調(diào)同一疾病在不同年齡發(fā)病臨床表現(xiàn)可不一樣同一家系內(nèi)部發(fā)病年齡可逐代提前（遺傳早現(xiàn)）,病理損害廣泛，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，癥狀體征多樣特征性癥狀：角膜K-F環(huán)（WD） 眼底櫻桃紅斑（黑朦性癡呆）普遍性癥

7、狀：智能障礙、抽搐等非特異性癥狀：肌萎縮、肌無力、行為異常等,診斷,注意事項(xiàng)癥狀并非一定生來具有先天性疾病并非都是遺傳病有家族史的疾病不一定都是遺傳病診斷步驟特殊的癥狀體征家系調(diào)查：兩代以上或同胞中兩個(gè)以上出現(xiàn)遺傳學(xué)檢查：染色體檢查、酶測(cè)定、基因檢測(cè)其他檢查：神經(jīng)活檢、肌肉活檢、頭部CT、MRI隨訪,預(yù)防,適齡結(jié)婚與生育婚前檢查避免近親結(jié)婚攜帶者檢測(cè),遺傳咨詢產(chǎn)前診斷群體普查預(yù)防環(huán)境污染,治療,一般治療

8、臨床水平：手術(shù)、藥物、訓(xùn)練代謝水平：禁其所忌、去其所余、補(bǔ)其所需酶水平：酶替代基因治療帕金森病：TH、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、骨髓干細(xì)胞Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）溶酶體沉積癥,第二節(jié) 遺傳性共濟(jì)失調(diào),遺傳性脊髓小腦型共濟(jì)失調(diào)（SCA）最常見類型（患病率為8~12/10萬）一組常見的、具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)退行性疾病多于青少年期和中年期發(fā)病，臨床以小腦性共濟(jì)失調(diào)為主要特征目前共發(fā)現(xiàn)有29個(gè)致

9、病基因定位位點(diǎn)，16個(gè)致病基因已被克隆，SCA3型最常見，約占AD-SCA的50%多呈常顯遺傳，少數(shù)呈常隱或X連鎖隱性遺傳CAG三核苷酸動(dòng)態(tài)突變與本病發(fā)病有關(guān)病理改變主要在小腦、腦干、脊髓,步態(tài)異常,圖：A為一50歲正常人腦干，B為一51歲SCA3 /MJD患者腦干，可見患者的腦橋明顯萎縮 U Rub et.al Brain(2002),125: 2115-2124,共濟(jì)失調(diào)（下肢→上肢）、構(gòu)音障礙、眼震、眼肌麻痹、慢眼活動(dòng)、

10、錐體束征、視網(wǎng)膜色素變性、錐體外系征、肌萎縮、周圍神經(jīng)病和癡呆等癡呆多見于SCA1、SCA2型，SCA2可有腱反射↓，SCA3常伴面、舌肌搐顫和突眼，SCA7有視網(wǎng)膜色素變性頭部CT或MRI顯示小腦腦干萎縮,,指鼻試驗(yàn)不準(zhǔn),,弓形足,脊柱側(cè)彎,SCA患者T1FLAIR正中矢狀位圖像,可見腦干及小腦蚓部明顯萎縮,診斷 根據(jù)典型的小腦性共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)，家族史，結(jié)合MRI檢查發(fā)現(xiàn)小腦、腦干萎縮，排除其它累及小腦、腦干和脊髓的疾病，即可臨床

11、診斷 基因診斷有助于臨床確診，可進(jìn)行基因分型,鑒別診斷排除非遺傳性病因，如多發(fā)性硬化、多發(fā)性腦梗塞、酒精或中毒性小腦變性、小腦腫瘤、腫瘤或感染浸潤(rùn)基底腦膜、副腫瘤綜合征和甲狀腺功能低下等某些疾病，有遺傳性共濟(jì)失調(diào)一樣的臨床表現(xiàn)和體征，但無家族史，如多系統(tǒng)萎縮——橄欖腦橋小腦萎縮（OPCA）,“十字征（Cross Sign ）”MRI的T2加權(quán)像上腦橋的十字形異常高信號(hào)影 ，見于OPCA,Friedreich共濟(jì)失調(diào)（FRDA

12、）歐美50%、我國(guó)10%，患病率為1~2/10萬曾稱為“脊髓后索變性萎縮”呈常染色體隱性遺傳，青少年期發(fā)?。?lt;25歲）X25基因(9q13)第一個(gè)內(nèi)含子GAA擴(kuò)展突變病理改變主要累及脊髓(后索和側(cè)索，頸段明顯)、小腦萎縮、周圍神經(jīng)（多發(fā)感覺周圍神經(jīng)軸索受損）、心臟（心臟擴(kuò)大、心肌肥厚、結(jié)締組織增生、鐵沉積）,神經(jīng)系統(tǒng)小腦-感覺共濟(jì)失調(diào)：行走不穩(wěn)、易跌倒（軀干共濟(jì)失調(diào)）→ 辨距不良→ 言語不清（言語緩慢、爆發(fā)性言語）、

13、肌張力↓感覺缺失：深感覺↓→ 淺感覺↓、腱反射↓眼球運(yùn)動(dòng)異常、視神經(jīng)萎縮（30%）、神經(jīng)性耳聾（20%）,心臟病心肌病變、心律失常、心衰50%有心肌肥厚、心臟雜音 糖尿病10%合并DM20%合并糖耐量異常 骨骼畸形80%有骨骼異常（弓形足、脊柱側(cè)彎等） 需完善脊髓MRI、EMG、ECG、糖耐量,診斷標(biāo)準(zhǔn)（Harding, 1981）呈常染色體隱性遺傳25歲以前起病進(jìn)行性肢體及步態(tài)共濟(jì)失調(diào)下

14、肢跟腱反射消失起病5年內(nèi)出現(xiàn)軸索感覺性神經(jīng)病的電生理證據(jù)構(gòu)音障礙四肢所有反射消失遠(yuǎn)端位置覺和振動(dòng)覺消失踝反射呈伸性反應(yīng)雙下肢呈上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元性無力,共濟(jì)失調(diào)伴選擇性維生素E缺乏癥（AVED）呈常染色體隱性遺傳發(fā)病機(jī)制：a-TTP基因突變導(dǎo)致血清及組織中維生素E水平下降引起10~20歲發(fā)病進(jìn)行性加重的小腦性共濟(jì)失調(diào)、深感覺障礙、腱反射減弱或消失、肌無力、病理征陽性血清維生素E低于5ug/ml，可伴高膽固醇血癥補(bǔ)充維

15、生素E治療，成人口服生育酚,共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（AT）患病率0.5~1/10萬，嬰幼兒期發(fā)病（10歲內(nèi)發(fā)?。┏食Ｈ旧w隱性遺傳,疾病基因ATM定位于11q22-23病理改變累及神經(jīng)、血管、皮膚、免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)、錐體外系征、智能減退眼、皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，皮膚、毛發(fā)早老性改變反復(fù)呼吸道感染、胸腺發(fā)育不良，合并惡性腫瘤頭部MRI示小腦萎縮，AFP↑,血IgA、IgE、IgG↓多種染色體異常,遺傳性痙

16、攣性截癱（SPG）常見類型，患病率2~10/10萬多呈常顯遺傳，也可呈常隱、X連鎖隱性遺傳或散發(fā)至少30余種基因型，其中15種疾病基因已克隆病理改變?yōu)榧顾柚须p側(cè)皮質(zhì)脊髓束軸索變性和脫髓鞘兒童期或青春期起病，分為單純型和復(fù)雜型（1：1）進(jìn)行性雙下肢痙攣性無力和剪刀步態(tài)，錐體束征陽性MRI檢查可發(fā)現(xiàn)脊髓萎縮，部分患者頭部MRI顯示胼胝體發(fā)育不全,單純型：主要表現(xiàn)為以脊髓損害為主的臨床表現(xiàn)—痙攣性截癱復(fù)雜型：除脊髓損害表現(xiàn)外

17、，還可合并有眼球運(yùn)動(dòng)障礙、視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性、構(gòu)音障礙、吞咽障礙、小腦共濟(jì)失調(diào)、錐體外系體征、肌萎縮、周圍神經(jīng)病和癡呆等表現(xiàn)，另可伴有骨骼畸形、弓形足、皮膚病變等神經(jīng)系統(tǒng)外表現(xiàn),胸髓MRI橫段面示胸髓萎縮，左為異常，右為正常對(duì)照,,,正常人頭顱MRI,HSP-TCC患者頭顱MRI,,頭部MRI橫段面示胼胝體變細(xì)變薄，左為異常，右為正常對(duì)照,,,鑒別診斷遺傳性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)Chiari畸形頸椎病多發(fā)性硬化腦癱原發(fā)性

18、側(cè)索硬化亞急性聯(lián)合變性,第三節(jié) 遺傳性周圍神經(jīng)病,起病隱匿，臨床表現(xiàn)以腦神經(jīng)、脊神經(jīng)損害的癥狀體征為主，且多對(duì)稱，具有下肢重于上肢、肢體遠(yuǎn)端重于近端的特點(diǎn)，可伴有內(nèi)臟器官損害、骨骼畸形等神經(jīng)系統(tǒng)外表現(xiàn)遺傳方式可呈常染色體顯性遺傳（AD）、常染色體隱性遺傳（AR）、X染色體連鎖遺傳（XD，XR）、線粒體遺傳，也有散發(fā)病例,遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺神經(jīng)?。╤ereditary motor and sensory neuropathy,

19、 HMSN）,腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth）,又稱遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺性神經(jīng)?。℉MSN），是遺傳性周圍神經(jīng)病中最常見的類型，患病率約為40/10萬 多數(shù)呈AD遺傳，少數(shù)為AR或X連鎖遺傳，目前至少已有39個(gè)CMT致病基因位點(diǎn)被定位，其中22個(gè)致病基因被克隆 兒童期或青少年期起病 臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性四肢遠(yuǎn)端肌萎縮、無力和腱反射減弱或消失，可伴有弓形足 病理改變?yōu)橹車窠?jīng)節(jié)段性脫髓鞘和/或軸索變性,CMT1

20、型最常見亞型，約占50%，呈AD遺傳多于兒童晚期或青春期發(fā)病肌萎縮自雙下肢遠(yuǎn)端開始上行發(fā)展，止于股部下1/3，伸肌明顯，呈倒酒瓶征(鶴腿)；高弓足、爪形趾、脊柱側(cè)彎；行走呈跨閾步態(tài)數(shù)年后累及手部及前臂肌，不超過肘部電生理檢查：正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度NCV在38m/s以下，通常小于20m/s神經(jīng)病理：可見節(jié)段性脫髓鞘和施萬細(xì)胞增生，出現(xiàn)“洋蔥頭”樣改變,CMT患者的爪形手,CMT2 型：約占CMT的20%-40%，呈AD遺傳；發(fā)

21、病年齡較晚，20～30歲發(fā)?。慌R床表現(xiàn)和癥狀與CMT1 型相似，但病情進(jìn)展較慢，癥狀較輕，多限于下肢；電生理檢查，CMT2型患者正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)NCV接近正常；神經(jīng)病理可見軸索變性和有髓纖維減少，無脫髓鞘和纖維增生,CMT3型：又稱Dejerine-Sottas ?。―SS），此型臨床罕見，約占CMT的1%，多呈AR遺傳，多于嬰兒期起?。换純喊l(fā)育遲緩，2-4歲才會(huì)走路，不能跑跳，腱反射消失，肢體遠(yuǎn)端感覺缺失，可伴弓形足，脊柱后凸；神經(jīng)病理可

22、見節(jié)段性脫髓鞘和施萬細(xì)胞增生，出現(xiàn)“洋蔥頭”樣改變，研究表明DSS可由PMP22基因、MPZ基因、EGR2基因、PRX基因、GJB1基因的突變所致，故DSS被認(rèn)為是CMT1型的變異型,CMT4型：臨床較少見，約占CMT的8-10%，呈AR遺傳；多于嬰兒期起病，呈CMT臨床表現(xiàn)，但通常癥狀更重，可伴有聲帶麻痹、錐體束征等其他神經(jīng)系統(tǒng)體征CMTX型：約占CMT的10%-20%，主要呈XD遺傳，少數(shù)呈XR遺傳；臨床表現(xiàn)與CMT1型相似，顯

23、性遺傳時(shí)，男性患者病情較女性重，而隱性遺傳時(shí)患者均為男性，女性攜帶者通常無癥狀，患者可伴有耳聾和智能障礙,遺傳性共濟(jì)失調(diào)性多發(fā)性神經(jīng)炎病 （heredopathia atactica polynuritiformis）,Refsum病即遺傳性共濟(jì)失調(diào)性多發(fā)性神經(jīng)炎?。╤eredopathia atactica polynuritiformis），又稱植烷酸貯積癥（phytanic acid storage），是由于植烷酸-

24、輔酶A-α-羥化酶（phytanoyl-CoA hydroxylase，PHYH）基因或PEX7基因（peroxisome biogenesis factor 7 ）突變引起過氧化酶體代謝障礙，而在體內(nèi)貯積植烷酸，呈常染色體隱性遺傳，現(xiàn)已把它歸為HMSNIV,發(fā)病年齡1-30歲，分為嬰兒型和成人型；嬰兒型病情較重，進(jìn)展迅速，多在1-2歲內(nèi)死于心、肺并發(fā)癥；成人型病情進(jìn)展緩慢，多存在自發(fā)緩解和復(fù)發(fā)臨床表現(xiàn)：夜盲、視力減退、視網(wǎng)膜色素變

25、性；多發(fā)性周圍神經(jīng)??；小腦性共濟(jì)失調(diào)；神經(jīng)性耳聾；不同程度的皮膚損害；心臟病變；骨骼畸形等,肝、腎、腦等（尤其是硬腦膜及室管膜）有大量脂質(zhì)沉積，并有充滿脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)周圍神經(jīng)增厚，髓鞘廣泛脫失，有“洋蔥球”樣改變，施萬細(xì)胞的線粒體內(nèi)有類晶狀體形成和嗜鋨包涵體,患者血清和腦脊液中植烷酸含量明顯升高；腦脊液中蛋白可增高，細(xì)胞數(shù)正常電生理檢查 周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度可明顯延長(zhǎng)，心電圖可出現(xiàn)Q-T段和QRS波延長(zhǎng)等周圍神經(jīng)活檢 可見

26、髓鞘脫失、再生，形成“洋蔥球”樣改變，無炎性細(xì)胞浸潤(rùn),診斷要點(diǎn)：約1/3病例在10歲以內(nèi)發(fā)病，約半數(shù)在10～30歲發(fā)病逐漸起病，進(jìn)展緩慢臨床三大特征：夜盲及視網(wǎng)膜色素變性，多發(fā)性周圍神經(jīng)損害，小腦性共濟(jì)失調(diào)常染色體隱性遺傳血清中植烷酸含量增高PHYH、PEX1、PEX2 、PEX7、PEX26基因的基因診斷有助于本病的診斷,治療：飲食治療比較有效，要終生堅(jiān)持。給予低植烷酸、低植醇的飲食，植烷酸攝取量減少到10-20mg/天

27、，限制含葉綠素的水果、蔬菜、乳類、動(dòng)物脂肪及其他膽固醇高的食物，使血漿和組織中的植烷酸減少當(dāng)飲食療法效果不佳時(shí)，血漿置換可以較快地改善臨床癥狀,遺傳性壓迫易感性神經(jīng)?。╤ereditary neuropathy with liability to pressure palsies，HNPP ）,遺傳性壓迫易感性神經(jīng)?。╤ereditary neuropathy with liability to pressure palsies，

28、HNPP），也叫做壓迫敏感性神經(jīng)?。╬ressure sensitive neuropathy，PSN），呈AD遺傳，也有部分患者為散發(fā)病例；臨床特點(diǎn)為輕微外傷后反復(fù)出現(xiàn)的肢體麻木、無力，廣泛的神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，周圍神經(jīng)病理學(xué)特征為節(jié)段性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病伴臘腸樣結(jié)構(gòu)形成，由PMP22基因大片段缺失突變所致,髓鞘增厚,臘腸樣結(jié)構(gòu)改變,剝離單纖維顯示髓鞘增厚,血卟啉病性周圍神經(jīng)病 neuropaphy associated with

29、porphyria,血卟啉病性周圍神經(jīng)病，稱為急性血卟啉病，可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變；是由羥甲基膽色烷合酶基因（hydroxymethylbilane synthase，HMBS）、原卟啉原氧化酶基因（protoporphyrinogen oxidase，PPOX）、血色病基因（hemochromatosis，HFE）、糞卟啉原氧化酶基因（carboxypeptidase oxidase，CPO）、ALA脫氫酶基因（delta-aminole

30、vulinate dehydratase，ALADH）突變導(dǎo)致,,神經(jīng)系統(tǒng)累及范圍廣泛，病理可見髓鞘損害、神經(jīng)纖維退行性變、脊髓前角細(xì)胞染色質(zhì)溶解、交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元受損、腦血管周圍黃色色素小體形成等,Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005 Apr;19(2):235-49,多于20-40歲發(fā)病，女性多見，其三大臨床表現(xiàn)為：光感性皮膚癥狀：皮膚損害癥狀是由光照引起，在皮膚暴露區(qū)出現(xiàn)紅斑、濕疹、蕁麻

31、疹、皰疹，易于潰爛，結(jié)痂后常遺留瘢痕、色素沉著胃腸道癥狀：急腹痛、惡心、嘔吐等 神經(jīng)精神癥狀：可為首發(fā)癥狀或唯一癥狀，表現(xiàn)為精神紊亂、意識(shí)模糊、癲癇發(fā)作、偏癱、共濟(jì)失調(diào)等,血卟啉病性周圍神經(jīng)病的診斷要點(diǎn)：發(fā)病多在青春后期（20-40歲），女性多見腹痛后出現(xiàn)周圍神經(jīng)損害，特點(diǎn)是脊神經(jīng)受累較腦神經(jīng)受累多見，運(yùn)動(dòng)障礙重于感覺障礙，對(duì)稱性、下肢明顯腹痛多呈急性發(fā)作性，伴以嘔吐、便秘，但腹部體征不明顯不少患者伴有精神癥狀及植物神經(jīng)

32、癥狀光感性皮炎,急性發(fā)作時(shí)尿液呈深茶色尿液卟膽原試驗(yàn)多呈陽性反應(yīng)檢測(cè)尿液或糞便可發(fā)現(xiàn)卟啉及卟啉前體明顯增多患者的白細(xì)胞、紅細(xì)胞及培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞檢查可發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的酶活性降低有陽性家族史和基因診斷陽性,第四節(jié) 神經(jīng)皮膚綜合征,一組源于外胚層組織、器官發(fā)育不良的綜合征 常表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和眼球異常，有發(fā)展為腫瘤的傾向和惡變可能 特征性的皮膚損害有助于早期診斷，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀則取決于受累性質(zhì)、部位及程度 已

33、報(bào)道的有40余種，多呈AD遺傳,神經(jīng)纖維瘤?。∟F）患病率約為4~30/10萬,呈常顯遺傳，少數(shù)散發(fā)分為NFⅠ型（90%）和NFⅡ型（聽神經(jīng)瘤）兒童期（NFⅠ型）或青、中年期（NFⅡ型）發(fā)病主要臨床特點(diǎn)為皮膚牛奶咖啡斑和多發(fā)神經(jīng)纖維瘤神經(jīng)系統(tǒng)：50%出現(xiàn)，多為神經(jīng)纖維瘤壓迫引起皮膚：咖啡牛奶斑為最早出現(xiàn)和最常見體征 皮膚下神經(jīng)纖維瘤其它：虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤、骨骼畸形、心臟病、腫瘤等頭部CT或MRI可發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)

34、系統(tǒng)神經(jīng)纖維瘤,咖啡牛奶斑：出生時(shí)即有，呈褐色或淺棕色，界清，大小不一，好發(fā)于軀干和四肢，非暴露部位明顯，隨年齡增長(zhǎng)而增多。需有6個(gè)以上，且青春期前超過5mm、青春期后15mm方可診斷,皮下神經(jīng)纖維瘤：軀干及四肢近端為主，沿神經(jīng)分布，多發(fā)數(shù)mm至數(shù)cm的半球狀或帶蒂的腫瘤，皮色或粉紅色，隨年齡增多、增大，成年發(fā)展較慢,顱神經(jīng)纖維瘤,MRT1加權(quán)像矢狀位示腫瘤呈不規(guī)則類圓形等信號(hào)，T2加權(quán)像示腫瘤呈長(zhǎng)條狀，沿椎間孔向外生長(zhǎng),結(jié)節(jié)性硬化癥（

35、TS）患病率約為5~7/10萬多呈常顯遺傳，少數(shù)散發(fā)，男多于女已發(fā)現(xiàn)4種基因型，2種為腫瘤抑制基因病理改變?yōu)樯窠?jīng)膠質(zhì)增生性硬化結(jié)節(jié)典型癥狀為面部血管纖維瘤、癲癇發(fā)作和智能減退神經(jīng)系統(tǒng)：2~3歲或更早出現(xiàn)，癲癇常為首發(fā)癥狀，多有智能減退，可有錐體束征、錐體外系征、顱高壓、腦積水等皮膚：血管纖維瘤、色素脫失斑(白斑)、鯊魚皮斑 甲床下纖維瘤、咖啡牛奶斑、皮膚纖維瘤其它：視網(wǎng)膜晶體瘤、骨質(zhì)硬化、臟器腫瘤等頭

36、顱X線或CT可見顱內(nèi)鈣化影,血管纖維瘤：見于80%的患者，幼時(shí)出現(xiàn)，青春期明顯。呈紅褐色，好發(fā)于鼻唇溝附近，為過度增生的結(jié)締組織和豐富的毛細(xì)血管擴(kuò)張性丘疹,白斑：出生或嬰兒期出現(xiàn)，好發(fā)于軀干部，呈葉狀，一般1~3cm長(zhǎng)，多見于背部、腹部及下肢,鯊魚皮斑：稍突于皮膚表面的橘皮樣粗糙斑塊，常分布于腰骶部,甲床下纖維瘤：多發(fā)，隨年齡增長(zhǎng)，有時(shí)為本病唯一的皮膚損害,視網(wǎng)膜膠質(zhì)瘤（晶體瘤）,CT平掃示雙側(cè)室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)狀鈣化,腦-面血管瘤?。⊿

37、turge-Weber綜合征）可能與遺傳有關(guān)，遺傳方式未確定出生后即有以一側(cè)面部血管痣（三叉神經(jīng)Ⅰ、Ⅱ支），對(duì)側(cè)局限性抽搐、偏癱，同側(cè)顱內(nèi)鈣化，眼球突出或青光眼以及腦部血管畸形、智力低下為特征頭顱X線示顱內(nèi)鈣化斑，與腦回外形一致，呈雙軌狀頭顱CT可見顱內(nèi)鈣化頭顱MRI可發(fā)現(xiàn)腦血管異常,CT平掃腦窗和骨窗示雙側(cè)腦實(shí)質(zhì)廣泛性鈣化，呈腦回樣，以左半球?yàn)橹?CT平掃示右側(cè)頂葉大片病灶，內(nèi)有多發(fā)條樣及點(diǎn)狀高密度鈣化,MRI 顯示病變

38、區(qū)呈長(zhǎng)T1短T2信號(hào)，部分為鈣化，部分為血管流空，病變累及枕葉,第五節(jié) 染色體病,致殘率最高的疾病之一，占精神發(fā)育遲滯病因的15%~20% 常染色體異常常伴有明顯的遍及全身的變化，智能障礙突出；性染色體異常較少出現(xiàn)軀體畸形，智能障礙不如前者嚴(yán)重，但精神行為改變突出,21三體綜合征（Down綜合征）最常見的染色體病之一，發(fā)病率為1/600~1/800智力障礙、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、特殊面容和多種畸形為臨床特征染色體核型分析

39、可確診（21-三體型、嵌合型和易位型）,先天愚型：眼距寬，外眼角上斜，內(nèi)眥贅皮，鼻根低平，臉扁平，枕部扁平，腭弓高尖，舌大外伸，流涎,先天愚型第1、2趾間距寬,脆性X綜合征X連鎖隱性遺傳，男性多見基因定位于Xq27.3，與CGG動(dòng)態(tài)突變有關(guān)占所有智力低下男性的10~20%，僅次于21-三體智力低下、語言及行為障礙、特殊面容和青春期后大睪丸為臨床特征 大約1/3女性攜帶者有輕或中度智力低下 葉酸治療療效有爭(zhēng)議,脆性X綜合征：

40、中至重度智力低下，頭大，方額，長(zhǎng)臉，下頜大而突起，大耳朵，青春期后大睪丸,第六節(jié) 遺傳代謝病,已知200多種，2/3以上出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常，包括程度不同的腦發(fā)育不全、精神發(fā)育遲滯、驚厥、對(duì)稱性肢體癱瘓或肌張力障礙等 絕大部分呈AR遺傳，最常見的發(fā)病機(jī)制是基因突變導(dǎo)致酶活性異常（大部分為降低） 實(shí)驗(yàn)室檢查是診斷的關(guān)鍵步驟：尿篩查→ 血、尿或其他體液中特定物質(zhì)水平→ 活檢,分類,氨基酸代謝?。撼錾鷷r(shí)基本正常，喂養(yǎng)若干時(shí)間后出

41、現(xiàn)神經(jīng)損害表現(xiàn)，早期適當(dāng)治療可避免腦實(shí)質(zhì)損害，如苯丙酮尿癥（PKU）、高同型半胱氨酸血癥溶酶體?。喊ㄇ手鄯e病（如異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、Niemenn-Pick病、Gaucher病、GM1、GM2）、粘多糖累積病（廣泛沉積于全身結(jié)締組織）過氧化體?。号c脂肪酸代謝有關(guān)，如腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良糖代謝?。喝缣窃练e癥脂蛋白代謝病、核酸代謝病、重金屬代謝病,智力低下，60%患兒有腦電圖異常。頭發(fā)細(xì)黃，皮膚色淺和虹膜淡黃色，驚厥，尿有“

42、發(fā)霉”臭味或鼠尿味,苯丙酮尿癥,生后即有進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)和智力發(fā)育障礙。抽搐，肝脾腫大。面容丑陋。肌張力由低下發(fā)展為增高，一歲后呈去腦強(qiáng)直,GM1神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥,生后3~6月發(fā)病，喂養(yǎng)困難，表情淡漠。對(duì)聲、光刺激敏感，易激惹→肌張力低下→肌陣攣→肌張力增高、反射亢進(jìn)→去大腦強(qiáng)直、眼底櫻桃紅斑、進(jìn)行性視力減退（黑朦）,黑朦性癡呆（GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥）,粘多糖Ⅰ型進(jìn)行性發(fā)育遲緩，體矮，智力低下，舟狀頭，頸短，面容粗陋，有角膜混濁，關(guān)節(jié)僵