神經病學—神經系統(tǒng)變性疾病

1、神經病學,第九章 神經系統(tǒng)變性疾病,概 述,,第一節(jié) 運動神經元病,第二節(jié) 阿爾茨海默病,第三節(jié) 額顳葉癡呆,第四節(jié) 路易體癡呆,第五節(jié) 癡呆的鑒別診斷,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,,,,,,,,第九章 神經系統(tǒng)變性疾病,一組原因不明的慢性進行性損害神經組織的疾病疾病選擇性的損害一定的解剖部位和具有特定生理功能的同一系統(tǒng)的神經元,可能變成多個系統(tǒng)的神經元損害，如造成多系統(tǒng)萎縮，也稱為多系統(tǒng)變性,第九章 神經系統(tǒng)變性疾病,Mo

2、tor Neuron Disease,第一節(jié) 運動神經元病,運動神經元?。?MND ）是一系列以上、下運動神經元改變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)的慢性進行性神經系統(tǒng)變性疾病臨床表現(xiàn)為上、下運動神經元損害的不同組合，特征表現(xiàn)為肌無力和萎縮、延髓麻痹及錐體束征通常感覺系統(tǒng)和括約肌功能不受累,第一節(jié) 運動神經元病,流行病學,男性多于女性，1.2~2.5∶1 多中年發(fā)病，病程多為2~6年年發(fā)病率為1.5~2.7/10萬患病率約為2.7/10萬~7

3、.4/10萬,第一節(jié) 運動神經元病,,迄今未明，目前的認識是：,遺傳背景,氧化損害,興奮性毒性,線粒體和細胞骨架的結構功能,目前有多種假說：遺傳機制、氧化應激、興奮性毒性、自身免疫機制、病毒感染及環(huán)境因素等,第一節(jié) 運動神經元病,1. 感染和免疫,ALS患者CSF免疫球蛋白升高血中T細胞數目和功能異常，免疫復合物形成抗神經節(jié)苷脂抗體陽性,2. 金屬元素,MND患者有鋁接觸史，血漿和CSF中鋁含量增高,第一節(jié) 運動神經元病,3. 遺傳

4、因素,,4. 營養(yǎng)障礙,患者血漿中維生素B1及單磷酸維生素B1減少,銅（鋅）超氧化物歧化酶基因,TAR DNA結合蛋白基因突變,第一節(jié) 運動神經元病,5. 神經遞質,興奮性氨基酸（主要是谷氨酸和天門冬氨酸）的神經細胞毒性作用,總之，病因及發(fā)病機制仍不明確，可能為各種原因引起神經系統(tǒng)有毒物質堆積，特別是自由基和興奮性氨基酸的增加，損傷神經細胞而致病,第一節(jié) 運動神經元病,肉眼：脊髓萎縮變細光鏡：脊髓前角細胞、大腦皮質運動區(qū)錐體細胞變性脫

5、失；腦干運動神經核變性泛素化包涵體：存在于患者的神經元細胞胞質內，其主要成分為TDP-43 ，是ALS的特征性病理改變,第一節(jié) 運動神經元病,脊神經前根變細，軸索斷裂，髓鞘脫失，纖維減少錐體束自遠端向近端發(fā)展，出現(xiàn)脫髓鞘和軸突變性肌肉呈現(xiàn)失神經支配性萎縮晚期，體內其它組織如心肌、胃腸道平滑肌亦可出現(xiàn)變性改變,第一節(jié) 運動神經元病,通常起病隱匿，緩慢進展臨床表現(xiàn)為肌無力與肌萎縮、錐體束征的不同組合,1、進行性脊肌萎縮 (PMA)

6、 2、進行性延髓麻痹 (PBP) 3、原發(fā)性側索硬化 (PLS) 4、肌萎縮側索硬化(ALS),第一節(jié) 運動神經元病,首發(fā)癥狀：手指活動笨拙、無力，手部小肌肉萎縮，雙手可呈鷹爪形肌無力和萎縮漸延及前臂、上臂和肩胛帶肌群。擴展至軀干和頸部，最后累及面肌和咽喉舌肌,1. 肌萎縮側索硬化（ ALS）,最多見的類型,第一節(jié) 運動神經元病,肌束顫動雙上肢肌萎縮，肌張力不高，但腱反射亢

7、進 雙下肢痙攣性癱瘓，肌張力高，腱反射亢進，Babinski征陽性,無客觀的感覺障礙，但常有主觀的感覺癥狀括約肌功能正常晚期可發(fā)生延髓麻痹可伴有假性延髓麻痹眼外肌一般不受影響,第一節(jié) 運動神經元病,1. 肌萎縮側索硬化（ ALS）,首發(fā)癥狀常為一手或雙手小肌肉萎縮、無力，逐漸累及前臂、上臂及肩胛帶肌群受累肌肉萎縮明顯，肌張力降低，可見肌束顫動，腱反射減弱，病理反射陰性感覺和括約肌功能一般無障礙,2. 進行性脊肌萎縮,第一

8、節(jié) 運動神經元病,真性球麻痹：進行性發(fā)音不清、聲音嘶啞、吞咽困難、飲水嗆咳，咽喉肌萎縮，咽反射消失舌肌明顯萎縮，并有肌纖維顫動可有假性球麻痹：強哭強笑、下頜反射亢進,3. 進行性延髓麻痹,第一節(jié) 運動神經元病,首發(fā)癥狀為雙下肢對稱性僵硬、乏力，行走呈剪刀步態(tài)，緩慢進展，逐漸累及雙上肢四肢肌張力呈痙攣性增高，腱反射亢進，病理反射陽性，一般無肌萎縮和肌束顫動，感覺無障礙，括約肌功能不受累可出現(xiàn)假性球麻痹表現(xiàn),4. 原發(fā)性側索硬化,第

9、一節(jié) 運動神經元病,有很大診斷價值，呈典型的神經源性損害,1.肌電圖,靜息狀態(tài)下可見纖顫電位、正銳波小力收縮時運動單位時限増寬、波幅增大、多相波增加大力收縮時募集相減少，呈單純相運動神經傳導：可出現(xiàn)復合肌肉動作電位波幅減低，較少出現(xiàn)運動神經傳導速度異常感覺神經傳導：多無異常,第一節(jié) 運動神經元病,2. 腦脊液檢查,腰穿壓力正?；蚱停X脊液檢查正?；虻鞍子休p度增高，免疫球蛋白可能增高,3. 血液檢查,血清肌酸磷酸激酶活性正?；蜉p

10、度增高細胞免疫和體液免疫均可能出現(xiàn)異常,第一節(jié) 運動神經元病,4. CT和MRI檢查,脊髓變細（腰膨大和頸膨大處較明顯）,5. 肌肉活檢,可見神經源性肌萎縮的病理改變,第一節(jié) 運動神經元病,,中年以后隱襲起病，慢性進行性加重的病程臨床主要表現(xiàn)為上、下運動神經元損害所致肌無力、肌萎縮、延髓麻痹及錐體束征的不同組合，無感覺障礙肌電圖呈神經源性損害，腦脊液正常，影像學無異常,2000年修訂El Escorial肌萎縮側索硬化臨床診斷標準

11、,第一節(jié) 運動神經元病,1、頸椎病,肌萎縮常局限于上肢，多見手肌萎縮，不像ALS那樣廣泛常伴上肢或肩部疼痛客觀檢查常有感覺障礙可有括約肌障礙無延髓麻痹表現(xiàn),第一節(jié) 運動神經元病,2、脊髓空洞癥,節(jié)段性感覺分離現(xiàn)象MRI檢查可鑒別脊髓或延髓空洞癥、腦干或頸髓腫瘤以及頸椎病,第一節(jié) 運動神經元病,3、多灶性運動神經病,非對稱性肢體無力、萎縮、肌束顫動感覺受累很輕腱反射可以保留節(jié)段性運動神經傳導：多灶性運動傳導阻滯血清抗GM

12、1抗體滴度升高靜脈注射免疫球蛋白有效,第一節(jié) 運動神經元病,4. 頸段脊髓腫瘤,一般無肌束顫動常有神經根痛和傳導束性感覺障礙腰穿可發(fā)現(xiàn)椎管阻塞，腦脊液蛋白含量增高椎管造影、CT或MRI：椎管內占位病變,第一節(jié) 運動神經元病,5. 上肢周圍神經損傷,多為一側性上肢的肌無力和肌萎縮有感覺障礙,6.良性肌束顫動,可出現(xiàn)粗大的肌束顫動無肌無力和肌萎縮肌電圖檢查正常,第一節(jié) 運動神經元病,當前病因治療的發(fā)展方向包括抗興奮性氨基酸毒性

13、、神經營養(yǎng)因子、抗氧化和自由基清除、新型鈣通道阻滯劑、抗細胞凋亡、基因治療及神經干細胞移植 利魯唑（riluzole）具有抑制谷氨酸釋放的作用，能延緩病程、延長延髓麻痹患者的生存期,第一節(jié) 運動神經元病,可試用免疫抑制劑潑尼松、環(huán)磷酰胺等治療，部分病例可改善對癥治療包括針對吞咽、呼吸、構音、痙攣、疼痛、營養(yǎng)障礙等并發(fā)癥和伴隨癥狀的治療,第一節(jié) 運動神經元病,Alzheimer’s Disease, AD,第二節(jié) 阿爾茨海默病,發(fā)生

14、于老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經系統(tǒng)退行性病變。是老年期癡呆的最常見類型，約占老年期癡呆的50~70％ .目前認為AD在癡呆階段之前還存在一個極為重要的癡呆前階段,臨床表現(xiàn)為,記憶障礙、失語、失用、失認視空間能力損害抽象思維和計算力損害 人格和行為的改變等,第二節(jié) 阿爾茨海默病,65歲以上老年人AD患病率在發(fā)達國家約為4%~8%，我國約為3%~7%，隨著年齡的增長，AD患病率逐漸上升,發(fā)病危險因素

15、,女性高于男性,低教育程度、膳食因素、吸煙、女性雌激素水平降低、高血糖、高膽固醇、高同型半胱氨酸、血管因素,第二節(jié) 阿爾茨海默病,分類：,家族性AD（FAD）,家族性AD為常染色體顯性遺傳,散發(fā)性AD（SAD）,,第二節(jié) 阿爾茨海默病,位于21號染色體的淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein, APP）基因突變位于14號染色體的早老素1（presenilin 1, PS1）基因突變位于1號染色體的早老

16、素2（presenilin 2, PS2）基因突變,家族性AD的病因,第二節(jié) 阿爾茨海默病,載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因，APOEε4攜帶者是散發(fā)性AD的高危人群,散發(fā)性AD的病因：,第二節(jié) 阿爾茨海默病,AD發(fā)病機制，現(xiàn)有多種假說 ：,1、β-淀粉樣蛋白（Aβ）瀑布假說,Aβ的過度生成與清除失衡是導致神經元變性和癡呆發(fā)生的起始事件,2、 Tau蛋白假說,過度磷酸化的Tau蛋白導致神經元纖維纏結，破壞神經

17、元及突觸的正常功能,第二節(jié) 阿爾茨海默病,3、神經血管假說,腦血管功能的失常導致神經元細胞功能障礙，并且Aβ清除能力下降，導致認知功能損害,4、其他 細胞周期調節(jié)蛋白障礙 氧化應激 炎性機制 線粒體功能障礙,第二節(jié) 阿爾茨海默病,腦的體積縮小和重量減輕腦溝加深、變寬腦回萎縮，顳葉特別是海馬區(qū)萎縮,大體病理,第二節(jié) 阿爾茨海默病,圖9-1阿爾茨海默病腦組織冠狀切面雙側海馬明顯萎縮，海馬旁回變窄，側腦室相應擴大

18、,組織病理學改變,1. 神經炎性斑（neuritic plaques, NP）,2. 神經原纖維纏結（Neurofibrillary tangles，NFTs）,3.神經元缺失和膠質增生,第二節(jié) 阿爾茨海默病,圖9-2 阿爾茨海默病腦內病理表現(xiàn) NP：神經炎性斑；NFT：神經原纖維纏結,第二節(jié) 阿爾茨海默病,AD隱襲起病，持續(xù)進行性發(fā)展,臨床癥狀可分為兩方面：,1.認知功能減退2.非認知性神經精神癥狀,其病程演變大致可以分為,癡呆

19、前階段癡呆階段,第二節(jié) 阿爾茨海默病,癡呆前階段,輕度認知功能障礙發(fā)生前期（pre-mild cognitive impairment, pre-MCI）輕度認知功能障礙期（mild cognitive impairment, MCI）,第二節(jié) 阿爾茨海默病,首先近事記憶減退，逐漸出現(xiàn)遠期記憶減退視空間障礙疲乏、焦慮和消極情緒人格障礙，如不愛清潔、不修邊幅、暴躁、易怒、自私多疑,1. 輕度,主要表現(xiàn)是記憶障礙,癡呆階段,第二節(jié)

20、 阿爾茨海默病,2. 中度,記憶障礙繼續(xù)加重工作、學習新知識和社會接觸能力減退,邏輯思維、綜合分析能力減退、言語重復、計算力下降明顯的視空間障礙,癡呆階段,第二節(jié) 阿爾茨海默病,行為和精神異常人格改變局灶性腦部癥狀癲癇、強直－少動綜合征,第二節(jié) 阿爾茨海默病,癡呆階段,2. 中度,3. 重度,前述各項癥狀逐漸加重情感淡漠、哭笑無常、言語及日常生活能力喪失、臥床，與外界接觸能力喪失四肢強直或屈曲癱瘓，括約肌功能障礙全身并發(fā)

21、癥,癡呆階段,第二節(jié) 阿爾茨海默病,血、尿常規(guī)、血生化檢查均正常CSF檢查可發(fā)現(xiàn)Aβ42水平降低，總tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高,1.實驗室檢查,2.腦電圖,早期腦電圖改變主要是波幅降低和α節(jié)律減慢病情進展，可逐漸出現(xiàn)較廣泛的θ活動晚期則表現(xiàn)為彌漫性慢波,第二節(jié) 阿爾茨海默病,CT檢查見腦萎縮、腦室擴大頭顱MRI檢查，特別是雙側顳葉、海馬萎縮SPECT和PET檢查，可見頂葉、顳葉和額葉，尤其是雙側顳葉的海馬區(qū)血流和代謝降低

22、,3. 影像學,第二節(jié) 阿爾茨海默病,正常,AD,圖9-4 MRI檢查,第二節(jié) 阿爾茨海默病,圖9-5 雙側顳葉、海馬萎縮（MRI）,第二節(jié) 阿爾茨海默病,圖9-6 頂葉、額葉、顳葉和海馬區(qū)血流和代謝降低 PET檢查（AD),第二節(jié) 阿爾茨海默病,4. 神經心理學檢,認知評估領域應包括,定向力 記憶功能 言語功能 應用能力注意力 知覺（視、聽、感知） 執(zhí)行功能,第二節(jié) 阿爾茨海默病,臨床上常用的工具：,① 大體評定

23、量表,簡易精神狀況檢查量表（MMSE）阿爾茨海默病認知功能評價量表（ADAS-cog）長谷川癡呆量表（HDS）Mattis癡呆量表認知能力篩查量表（CASI）等,第二節(jié) 阿爾茨海默病,② 分級量表,臨床癡呆評定量表（CDR） 總體衰退量表（GDS）,③ 精神行為評定量表,癡呆行為障礙量表（DBD）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）神經精神問卷 （NPI）,④ 用于鑒別的量表,Hachinski缺血量表,第二節(jié) 阿爾茨海默病,

24、AD患者畫圖：平面正方形能完成，立方體、房子和樹不能完成，無形狀和結構,第二節(jié) 阿爾茨海默病,5. 基因檢查,有明確家族史的患者可進行APP、PS1、PS2基因檢測，突變的發(fā)現(xiàn)有助于確診,第二節(jié) 阿爾茨海默病,,1. AD癡呆階段的臨床診斷標準,(1)很可能的AD癡呆,1）核心臨床標準：①符合癡呆診斷標準；②起病隱襲，癥狀在數月至數年中逐漸出現(xiàn)；③有明確的認知損害病史；④表現(xiàn)為遺忘綜合征（學習和近記憶下降，伴1個或1個以上其他認知域損害

25、），或者非遺忘綜合征（語言、視空間或執(zhí)行功能三者之一損害，伴1個或1個以上其他認知域損害）,2011年AD的診斷標準,第二節(jié) 阿爾茨海默病,,1. AD癡呆階段的臨床診斷標準,(1)很可能的AD癡呆,2）排除標準：①伴有與認知障礙發(fā)生或惡化相關的卒中史，或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴重的白質病變；②有路易體癡呆的核心癥狀；③有額顳葉癡呆的顯著特征；④有原發(fā)性進行性失語的顯著性特征；⑤有其他引起進行性記憶和認知功能損害的神經系統(tǒng)疾病，或

26、非神經系統(tǒng)疾病，或用藥證據,第二節(jié) 阿爾茨海默病,2011年AD的診斷標準,,1. AD癡呆階段的臨床診斷標準,(1)很可能的AD癡呆,3）支持標準：①在以知情人提供和正規(guī)神經心理測驗得到的信息為基礎的評估中，發(fā)現(xiàn)進行性認知下降的證據；②找到致病基因（APP、PS1或PS2）突變的證據,第二節(jié) 阿爾茨海默病,2011年AD的診斷標準,,1. AD癡呆階段的臨床診斷標準,(2)可能的AD癡呆,1）非典型過程符合很可能的AD癡呆診斷標準中

27、的第1和4條，但認知障礙突然發(fā)生，或病史不詳，或認知進行性下降的客觀證據不足,有以下任一情況時，即可診斷,第二節(jié) 阿爾茨海默病,2011年AD的診斷標準,,1. AD癡呆階段的臨床診斷標準,(2)可能的AD癡呆,2）滿足AD癡呆的所有核心臨床標準，但具有以下證據：①伴有與認知障礙發(fā)生或惡化相關的卒中史，或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴重的白質病變；②有路易體癡呆特征；③有引起進行性記憶和認知功能損害的其他神經系統(tǒng)疾病，或非神經系統(tǒng)疾病，

28、或用藥證據,有以下任一情況時，即可診斷,第二節(jié) 阿爾茨海默病,2011年AD的診斷標準,,2. AD源性MCI的臨床診斷標準,（1）符合MCI的臨床表現(xiàn)：,由患者主訴，或者知情者、醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的認知功能改變一個或多個認知領域受損的客觀證據，尤其是記憶受損日常生活力保持獨立性未達癡呆標準,第二節(jié) 阿爾茨海默病,2011年AD的診斷標準,,2. AD源性MCI的臨床診斷標準,（2）發(fā)病機制符合的AD病理生理過程,排除血管性、創(chuàng)傷性、醫(yī)源性

29、引起的認知功能有縱向隨訪發(fā)現(xiàn)認知功能持續(xù)下降的證據有與AD遺傳因素相關的病,第二節(jié) 阿爾茨海默病,2011年AD的診斷標準,1. 生活護理 2. 非藥物治療 3. 改善認知功能的藥物 1）改善認知功能 ①膽堿能制劑 ②NMDA受體拮抗劑 ③腦代謝賦活劑 2）控制精神癥狀4.支持治療,第二節(jié) 阿爾茨海默

30、病,,AD病程約為5~10年，少數病人可存活10年或更長的時間，多死于肺部感染、泌尿系感染,第二節(jié) 阿爾茨海默病,第三節(jié) 額顳葉癡呆,Frontotemporal Dementia, FTD,額顳葉癡呆(frontotemporal dementia, FTD)是一組與額顳葉變性有關的非阿爾茨海默病癡呆綜合征,以明顯的人格、行為改變和認知障礙為特征可合并帕金森綜合征和運動神經元病FTD在所有癡呆患者中占6％，在70 歲以下的癡呆患

31、者中占8~17％,第三節(jié) 額顳葉癡呆,FTD 的病因及發(fā)病機制尚不清楚 ，可能機制有,額葉及顳葉皮層5-羥色胺(5-HT )能遞質減少腦組織及腦脊液中多巴胺釋放下降毒蕈堿樣乙酰膽堿受體的數量明顯減少,多數患者具有明顯的家族史，Tau基因突變導致過度磷酸化，影響微管形成，促使微管崩解，并在神經元內形成不溶性沉積物，引起神經元損害,第三節(jié) 額顳葉癡呆,主要病理特征,大體病理,腦萎縮，主要累及額葉和/或前顳葉雙側常不對稱性，多數患者

32、左半球受累嚴重杏仁核萎縮較海馬明顯灰質和白質均可受累側腦室呈輕中度擴大,第三節(jié) 額顳葉癡呆,圖9-7 額顳葉癡呆（額葉和前顳葉腦萎縮）,,圖9-8 額顳葉癡呆（額葉和前顳葉腦萎縮）,星形膠質細胞呈彌漫性增生伴海綿狀改變萎縮皮質神經元數目明顯減少部分神經元呈膨脹變性，即為Pick細胞，細胞漿內含嗜銀Pick小體。含有Pick小體的患者可以診斷為Pick病，約占FTD的1/4部分FTD患者中可見泛素陽性包涵體,組

33、織病理,第三節(jié) 額顳葉癡呆,根據病理表現(xiàn)，額顳葉癡呆可分以下類型,① 3R Tau蛋白?。篜ick?、?4R Tau蛋白?。浩踊坠?jié)變性、進行性 核上性麻痹和嗜銀顆粒沉著?、?3R 和4R Tau蛋白病：神經纖維纏結占優(yōu) 勢的癡呆④ 缺乏組織病理特色的癡呆⑤ MND包涵體型癡呆,第三節(jié) 額顳葉癡呆,發(fā)病年齡：30~90歲，65歲以后發(fā)病罕見 起病隱襲，進展緩慢女性多于男性約半數患者有家族

34、史，遺傳方式為常染色體顯性 遺傳社會行為學改變是額顳葉癡呆早期的主要癥狀： 固執(zhí)、易激惹或者情感淡漠、抑郁，行為異常、 舉止不當、對外界漠然以及沖動行為,第三節(jié) 額顳葉癡呆,90％的額顳葉癡呆患者部分或完全缺乏自知力 2/3的患者有中至重度的淡漠和言語異常1/2以上有中至重度的活動過多、失抑制、社會意識喪失、持續(xù)動作或不講個人衛(wèi)生部分患者可出現(xiàn)特征性的Kluver-Bucy綜合征：,表現(xiàn)為遲鈍、淡漠口部過度活

35、動，任何東西都放入口中試探 易饑、過度飲食、肥胖等食性改變 性行為增加等,第三節(jié) 額顳葉癡呆,隨著病情進展，患者會出現(xiàn)認知障礙：,記憶障礙較輕，空間定向保存較好 行為、判斷和語言能力明顯障礙 可出現(xiàn)妄想及感知覺障礙 可出現(xiàn)錐體系或錐體外系損害,第三節(jié) 額顳葉癡呆,CT或者MRI有特征性的額葉和（或）前顳葉萎縮，雙側多不對稱性，腦回變窄、腦溝增寬，側腦室額角擴大，額葉皮層和前顳極皮層變薄SPECT多表現(xiàn)為不

36、對稱性額、顳葉血流減少PET多顯示不對稱性額、顳葉代謝減低,影像學檢查,第三節(jié) 額顳葉癡呆,記憶、注意相關測驗，額顳葉癡呆患者的表現(xiàn)較AD好，記憶缺損的模式屬于“額葉型”遺忘 執(zhí)行功能的相關測驗則相反，額顳葉癡呆患者的表現(xiàn)較差 非認知行為，如自知力缺乏、人際交往失范、反社會行為或淡漠、意志缺失等，比認知測驗更能區(qū)分二者,神經心理學檢查,第三節(jié) 額顳葉癡呆,1. 行為或認知損害的進展表現(xiàn)為： ① 人格的早期和進行

37、性改變，以調整行為困難 為特征，經常導致不恰當的反應； ② 語言的早期和進行性改變，以語言表達困 難或嚴重命名障礙和找詞困難為特征,McKhann等2001年提出的FTD的臨床診斷標準,第三節(jié) 額顳葉癡呆,2. 上述行為或認知損害導致顯著的社會或職業(yè)功 能缺損，與病前功能水平比較有明顯下降3. 病程以隱匿起病、持續(xù)加重為特征4. 上述行為或認知損害并

38、不是由于其它神經系統(tǒng) 疾病（如腦血管意外）、軀體疾病（如甲狀腺 功能減低）或藥物依賴所致5. 排除譫妄期間發(fā)生的損害6. 損害不能用精神疾?。ㄈ缫钟舭Y）解釋,第三節(jié) 額顳葉癡呆,本病目前無有效治療方法，主要以對癥治療為主乙酰膽堿酯酶抑制劑通常無效對于易激惹、好動、有攻擊行為的患者可以給予鎮(zhèn)靜劑如出現(xiàn)Kluver-Bucy綜合征，應注意控制飲食晚期主要防止呼吸道、泌尿系統(tǒng)感染及褥瘡等,第三節(jié) 額顳葉癡呆

39、,較差，病程5~12年多死于肺部及泌尿系感染、褥瘡等并發(fā)癥,第三節(jié) 額顳葉癡呆,Dementia with Lewy Bodies, DLB,第四節(jié) 路易體癡呆,是一種神經系統(tǒng)變性疾病臨床主要表現(xiàn)為波動性認知障礙、帕金森綜合征和以視幻覺為突出代表的精神癥狀發(fā)病率僅次于Alzheimer病,第四節(jié) 路易體癡呆,老年人中DLB的患病率為3.6%~7.1%男性較女性略多發(fā)病年齡在60~80歲之間,第四節(jié) 路易體癡呆,病因和危險因

40、素尚未明確。本病多為散發(fā)，發(fā)病機制不明確 ，可能發(fā)病機制有以下兩種假設：,1. α-突觸核蛋白基因突變,2. Pakin基因突變,第四節(jié) 路易體癡呆,Lewy體是神經元內圓形嗜酸性（HE染色）的包涵體，分布于大腦皮層，并深入邊緣系統(tǒng)（海馬和杏仁核等）、黑質或腦干其它核團細胞免疫發(fā)現(xiàn)lewy體內含有泛素蛋白，α-突觸核蛋白Lewy體并不為路易體癡呆所特有，帕金森病等神經退行性疾病均可出現(xiàn),第四節(jié) 路易體癡呆,,路易體癡呆還有以下非特異

41、性變化,這些變化在帕金森病和Alzheimer病也可見到， 但分布和嚴重程度不一，因此可以鑒別,老年斑神經原纖維纏結局部神經元丟失微空泡變突觸消失神經遞質枯竭等,第四節(jié) 路易體癡呆,路易體癡呆的臨床表現(xiàn)可歸結為：,波動性認知障礙 帕金森癥候群 視幻覺,,1. 認知功能損害,表現(xiàn)為執(zhí)行功能（executive function）和視空間功能障礙（visuospatial impairment）突出 ，而近記憶功能早期

42、受損較輕,第四節(jié) 路易體癡呆,2. 波動性認知障礙（fluctuating cognition）,3. 視幻覺(visual hallucination),50％~80％患者在疾病早期就有視幻覺，其內容生動 ，另也可出現(xiàn)聽、嗅幻覺,突發(fā)而又短暫的認知障礙，之后又戲劇般地恢復。此期間患者認知功能、定向能力、語言能力、視空間能力、注意力和判斷能力都有下降,第四節(jié) 路易體癡呆,4. 帕金森癥候群（parkinsonism）,表現(xiàn)運動遲緩、肌張

43、力增高和靜止性震顫，與經典的帕金森相比，靜止性震顫常常不太明顯。其他癥狀有睡眠障礙、自主神經功能紊亂和性格改變等,5. 快速動眼期睡眠行為障礙,（rapid eye movement sleep behavior disorder） 被認為是路易體癡呆最早出現(xiàn)的癥狀?；颊咴诳焖賱友燮谒邥霈F(xiàn)肢體運動和夢囈,第四節(jié) 路易體癡呆,6. 自主神經功能紊亂,體位性低血壓、性功能障礙、便秘、尿潴留、多汗、少汗、暈厥、眼干口干等。自主神經

44、紊亂可能由于脊髓側角細胞損傷所致,7. 性格改變,常見的有攻擊性增強、抑郁等,第四節(jié) 路易體癡呆,1. 實驗室檢查,路易體癡呆沒有特異性的實驗室檢查方法,2. 影像學檢查,MRI和CT,沒有典型的表現(xiàn) ，可見皮層萎縮,第四節(jié) 路易體癡呆,①多巴胺能示蹤顯像(123I-FP-CIT, 18F-dopa)顯示紋狀體 的多巴胺能活性降低 ②腦血流灌注顯像（99mTc-HMPAO/99mTc- ECD/123I- IMP）血

45、流灌注低 ③腦代謝顯像（18F-FDG PET）示枕葉皮層的代謝率比較 低,,SPECT和PET,第四節(jié) 路易體癡呆,認知功能障礙主要表現(xiàn)視空間功能障礙,3. 神經心理學檢查,,,,第四節(jié) 路易體癡呆,,,圖9-9路易體癡呆 患者臨摹的小屋,A.正確的小屋圖形 B.路易體癡呆（DLB）患者臨摹的圖形,(1) 進行性認知功能下降，以致明顯影響社會或職業(yè)功能(2) 認知功能以注意、執(zhí)行功能和視空間功能損害最明顯(3) 疾病早

46、期可以沒有記憶損害，但隨著病程發(fā)展，記憶 障礙越來越明顯,診斷主要依靠病史，沒有特異性的輔助檢查手段 診斷標準：,1.很可能DLB和可能的DLB必須具備的癥狀,第四節(jié) 路易體癡呆,2. 三個核心癥狀,如果同時具備以下三個特點之二則診斷為很可能（probable）路易體癡呆，如只具備一個，則診斷為可能的（possible）路易體癡呆,(1) 認知功能波動(2) 視幻覺(3) 帕金森癥狀群,第四節(jié) 路易體癡呆,3.

47、 提示性癥狀,具備一個或一個以上的核心癥狀，并且具有以下癥狀之一者則診斷為很可能路易體癡呆；沒有核心癥狀，但具備以下一條以上癥狀者為可能的路易體癡呆：,(1) 有REM期睡眠障礙(2) 對抗精神病類藥物過度敏感(3) SPECT或PET提示基底節(jié)多巴胺能活性降低,第四節(jié) 路易體癡呆,（1）反復跌倒、暈厥或短暫意識喪失（2）自主神經功能紊亂（如直立性低血壓、尿失禁）（3）其他感官的幻覺、錯覺（4）系統(tǒng)性妄想（5）抑郁（6）C

48、T或MRI提示顳葉結構完好（7）SPECT/PET提示枕葉皮質的代謝率降低（8）心肌造影提示間碘芐胍（MIBG）攝取降低（9）腦電圖提示慢波，顳葉出現(xiàn)短陣尖波,4. 支持證據,第四節(jié) 路易體癡呆,5. 不支持DLB診斷的條件（1）腦卒中的局灶性神經系統(tǒng)體征或神經影像學證據 （2）檢查提示其他可導致類似臨床癥狀的軀體疾病或腦部疾病（3）癡呆嚴重時才出現(xiàn)帕金森綜合征的癥狀,第四節(jié) 路易體癡呆,6. 對癥狀發(fā)生順序的要求對于路易

49、體癡呆，癡呆癥狀一般早于或與帕金 森癥候群同時出現(xiàn)如果帕金森癥候先出現(xiàn)，則應參照“1年原則”（1-year rule），即帕金森癥候出現(xiàn)后1年內發(fā)生 癡呆，可考慮路易體癡呆，而1年后出現(xiàn)的癡呆應診斷為帕金森合并癡呆,第四節(jié) 路易體癡呆,改善認知目前療效比較肯定的是膽堿脂酶抑制劑，可作為首選藥物膽堿脂酶抑制劑無效時，可選用新型非典型抗精神病藥物如阿立哌唑、氯氮平、喹硫平、舍吲哚 選擇性5-HT受體再攝取抑制劑對改善情緒有

50、一定作用 經典抗精神病藥物如氟哌啶醇和硫利達嗪可用于Alzheimer病，但禁忌用于路易體癡呆 左旋多巴可加重視幻覺，并且對帕金森癥狀改善不明顯，故應當慎用,第四節(jié) 路易體癡呆,本病預后不佳，壽命預期為5~7年，較Alzheimer病短患者最終死因常為營養(yǎng)不良、肺炎、摔傷、褥瘡等,第四節(jié) 路易體癡呆,第五節(jié) 癡呆的鑒別診斷,AD

51、VaD性別 女性多見 男性多見病程 進展性，持續(xù)進行性發(fā)展 波動性進展自覺癥狀 少 常見，頭痛、眩暈、肢體麻木等認知功能 全面性癡

52、呆，人格崩潰 斑片狀損害，人格相對保留伴隨癥狀 精神行為異常 局灶性神經系統(tǒng)癥狀體征CT/MRI 腦萎縮 腦梗塞或出血灶PET/SPECT 顳、頂葉對稱性血流低下

53、局限性、非對稱性血流低下,表9-1 阿爾茨海默病（AD）與血管性癡呆（VaD）的鑒別要點,第五節(jié) 癡呆的鑒別診斷,表9-2 額顳葉癡呆（FTD）與阿爾茨海默?。ˋD）的鑒別要點,第五節(jié) 癡呆的鑒別診斷,LB AD命名 相對保留 受累 短中期回憶

54、 相對保留 受累 再認功能 相對保留 受累 言語流暢性 損害嚴重 可有，但程度較輕視覺感知 損害嚴重 可有，但程度較輕操作任務 損害嚴重 可有，

55、但程度較輕運動損害 嚴重 晚期出現(xiàn)神經精神障礙 嚴重,路易體癡呆患者的生活自理能力更差,第五節(jié) 癡呆的鑒別診斷,multiple system atrophy （MSA）,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,一組成年期發(fā)病、散發(fā)性的神經系統(tǒng)變性疾病,臨床表現(xiàn),1、自主神經功能障礙2、對左旋多巴類藥物反應不良的帕金森綜合征3、小腦性共濟失調,第六節(jié) 多系統(tǒng)

56、萎縮,由于起病時累及這三個系統(tǒng)的先后不同，所以造成的臨床表現(xiàn)各不相同隨著疾病的發(fā)展，最終出現(xiàn)這三個系統(tǒng)全部損害的病理表現(xiàn)和臨床表現(xiàn)國外流行病學調查顯示50歲以上人群中MSA的年發(fā)病率約為3/10萬，中國尚無完整的流行病學資料,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,MSA 病因不清,MSA患者很少有家族史 α-突觸核蛋白基因rs11931074、 rs3857059和rs3822086位點多態(tài)性 可增加MSA患病風險 其他候選

57、基因包括：tau蛋白基因（MAPT）、Parkin基因等,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,MSA 病因不清,環(huán)境因素的作用尚不十分明確，有研究提示職業(yè)、生活習慣（如有機溶劑、塑料單體和添加劑暴露、重金屬接觸、從事農業(yè)工作）可能增加MSA發(fā)病風險,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,MSA 發(fā)病機制可能有兩條途徑,原發(fā)性少突膠質細胞病變假說神經元本身α-突觸核蛋白異常聚集，造成神經元變性死亡,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,在神經膠質細胞胞漿內發(fā)現(xiàn)嗜酸性包涵體（MSA的病理學

58、標志），神經元丟失和膠質細胞增生,病變主要累及紋狀體-黑質系統(tǒng)、橄欖-腦橋-小腦系統(tǒng)和脊髓的中間內、外側細胞柱和Onuf核,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,MSA包涵體的核心成分為α-突觸核蛋白，因此，MSA和帕金森病、Lewy體癡呆、一起被歸為突觸核蛋白?。╯ynucleinopathy）,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,成年期發(fā)病， 50～60歲發(fā)病多見，平均發(fā)病年齡為54.2歲男性發(fā)病率稍高緩慢起病，逐漸進展,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,首發(fā)癥狀多為自主神經

59、功能障礙、帕金森綜合征和小腦性共濟失調，少數患者也有以肌萎縮起病的不論以何種神經系統(tǒng)的癥狀群起病，當疾病進一步進展都會出現(xiàn)兩個或多個系統(tǒng)的神經癥狀群,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,傳 統(tǒng) 目 前 紋狀體黑質變性 帕金森綜合征（MSA-P) （striatonigral degeneration

60、, SND） （parkinsonism） 散發(fā)性橄欖腦橋小腦萎縮 小腦性共濟失調（MSA-C) （sporadic olivopontocerebellar atrophy, sOPCA）（cerebellar ataxia） Shy-Drager綜合征 （Shy-Drager syndrome, SDS）,,

61、多系統(tǒng)萎縮（MSA）亞型,,,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,尿失禁、尿頻、尿急和尿潴留、男性勃起功能障礙，男性最早出現(xiàn)的癥狀是勃起功能障礙，女性為尿失禁體位性低血壓瞳孔大小不等和Horner綜合征,,往往是首發(fā)癥狀，也是最常見的癥狀之一,1.自主神經功能障礙（autonomic dysfunction）,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,吞咽困難哮喘、呼吸暫停和呼吸困難，嚴重時需氣管切開斑紋和手涼，有特征性,,1.自主神經功能障礙（autonomic

62、dysfunction）,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,主要表現(xiàn)為運動遲緩，伴肌強直和震顫雙側同時受累，但可輕重不同,2. 帕金森綜合征（parkinsonism）,MSA-P亞型的突出癥狀，也是其他亞型的常見癥狀之一,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,抗膽堿能藥物可緩解部分癥狀多數對左旋多巴（L-dopa）治療反應不佳；1/3患者有效，但維持時間不長，且易出現(xiàn)異動癥（dyskinesias）等不良反應,2. 帕金森綜合征（parkinsonism）,MS

63、A-P亞型的突出癥狀，也是其他亞型的常見癥狀之一,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,進行性步態(tài)和肢體共濟失調，下肢表現(xiàn)為突出有明顯的構音障礙和眼球震顫等小腦性共濟失調檢查發(fā)現(xiàn)下肢受累較重的小腦病損體征,MSA-C亞型的突出癥狀，也是其他MSA亞型的常見癥狀之一,合并皮質脊髓束和錐體外系癥狀時常掩蓋小腦 體征的發(fā)現(xiàn),3. 小腦性共濟失調（cerebellar ataxia）,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,20％的患者出現(xiàn)輕度認知功能損害吞咽困難、發(fā)音障

64、礙睡眠障礙：睡眠呼吸暫停、睡眠結構異常和REM睡眠行為異常,4. 其他,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,其他錐體外系癥狀：肌張力障礙、腭陣攣和肌陣攣皆可見，手和面部刺激敏感的肌陣攣是MSA的特征性表現(xiàn)部分患者出現(xiàn)肌肉萎縮，后期出現(xiàn)肌張力增高、腱反射亢進和巴賓斯基征，視神經萎縮。少數有眼肌麻痹、眼球向上或向下凝視麻痹,4. 其他,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,1.直立傾斜試驗,2. 膀胱功能評價 尿動力學實驗膀胱B 超,3. 肛門括約肌肌電圖,4. 1

65、23I-間碘芐胍（123I-MIBG）心肌顯像,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,MRI發(fā)現(xiàn)殼核、橋腦、小腦中腳和小腦等有明顯萎縮，第四腦室、腦橋小腦腳池擴大,5.影像學檢查,18F-脫氧葡萄糖PET顯示紋狀體或腦干低代謝,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,5.影像學檢查,高場強（1.5T以上）MRI T2相可見殼核背外側緣條帶狀弧形高信號、腦橋基底部“十字征”和小腦中腳高信號,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,根據成年期緩慢起病、無家族史、臨床表現(xiàn)為逐漸進展的自主神經功能障礙

66、、帕金森綜合征和小腦性共濟失調等癥狀及體征，應考慮本病臨床診斷可參照2008年修訂的Gilman診斷標準,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,2008年修訂的Gilman診斷標準,1. 很可能的MSA,,（1）自主神經功能障礙尿失禁伴男性勃起功能障礙，或體位性低血壓,（2）下列兩項之一對左旋多巴類藥物反應不良的帕金森綜合癥小腦功能障礙,成年起病（>30歲）、散發(fā)、進行性發(fā)展，同時具有以下表現(xiàn),第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,2. 可能的MSA,,（

67、1）下列兩項之一帕金森綜合癥小腦功能障礙,（2）至少有1項提示自主神經功能障礙的表現(xiàn)無其他原因解釋的尿急、尿頻或膀胱排空障礙男性勃起功能障礙，或體位性低血壓（但未達很可能MSA標準）,成年起病（>30歲）、散發(fā)、進行性發(fā)展，同時具有以下表現(xiàn),第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,2. 可能的MSA,,（3）至少有1項下列表現(xiàn),,可能的MSA-P或MSA-C,可能的MSA-P,可能的MSA-C,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,成年起病（>30歲）、

68、散發(fā)、進行性發(fā)展，同時具有以下表現(xiàn),3. MSA的支持點和不支持點,,,支持點,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,3. MSA的支持點和不支持點,,,不支持點,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,1. MSA-P應與下列疾病相鑒別,血管性帕金森病,雙下肢癥狀突出的帕金森綜合征，表現(xiàn)為步態(tài)紊亂，并有錐體束征和假性球麻痹,進行性核上性麻痹,特征表現(xiàn)有垂直性核上性眼肌麻痹，特別是下視麻痹,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,皮質基底節(jié)變性（CBD）,異己手（肢體）綜合征、失用、皮質感覺障