神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病

1、,概述,,,,,,,,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,第二節(jié) 阿爾茨海默病,第三節(jié) 額顳葉癡呆,第四節(jié) 路易體癡呆,第五節(jié) 癡呆的鑒別診斷,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,,,是一組原因不明的慢性進(jìn)行性損害神經(jīng)組織的疾病疾病選擇性的損害一定的解剖部位和具有特定生理功能的同一系統(tǒng)的神經(jīng)元,概 述,Motor Neuron Disease,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,運(yùn)動神經(jīng)元?。?MND ）是一系列以上、下運(yùn)動神經(jīng)元改變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)

2、變性疾病臨床表現(xiàn)為上、下運(yùn)動神經(jīng)元損害的不同組合，特征表現(xiàn)為肌無力和萎縮、延髓麻痹及錐體束征通常感覺系統(tǒng)不受累,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,流行病學(xué),第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,老年男性外傷史過度體力勞動 家族史（約占5%~10% ）,危險因素,男性多于女性，1.2~2.5∶1,多中年發(fā)病，病程多為2~6年年發(fā)病率為0.13~1.4/10萬,性別,,迄今未明，目前的認(rèn)識是：,遺傳背景,氧化損害,興奮性毒性,線粒體和細(xì)胞骨架

3、的結(jié)構(gòu),功能損害,目前有多種假說：遺傳機(jī)制、氧化應(yīng)激、興奮性毒性、神經(jīng)營養(yǎng)因子障礙、自身免疫機(jī)制、病毒感染及環(huán)境因素等,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,1. 感染和免疫,ALS患者CSF免疫球蛋白升高，血中T細(xì)胞數(shù)目和功能異常，免疫復(fù)合物形成，抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽性,2. 金屬元素,有人注意到MND有鋁接觸史,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,3. 遺傳因素,該病的某些生化缺陷與基因異常有關(guān) ，與特征性細(xì)胞內(nèi)包涵體成分TDP-43的基因突

4、變有關(guān),4. 營養(yǎng)障礙,胃切除后的患者有發(fā)生ALS，患者血漿中維生素B1及單磷酸維生素B1減少,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,5. 神經(jīng)遞質(zhì),研究認(rèn)為興奮性氨基酸（主要是谷氨酸和天門冬氨酸）的神經(jīng)細(xì)胞毒性作用在ALS發(fā)病中起著重要作用,6. 自由基損害作用,超氧化物歧化酶（ SOD-1）活性明顯降低，使運(yùn)動神經(jīng)元易受自由基損害破壞,總之，病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確，可能為各種原因引起神經(jīng)系統(tǒng)有毒物質(zhì)堆積，特別是自由基和興奮性氨基酸的增加，損傷神經(jīng)細(xì)

5、胞而致病,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,肉眼：脊髓萎縮變細(xì)光鏡下：脊髓前角細(xì)胞、大腦皮質(zhì)錐體細(xì)胞變性脫失，以頸髓明顯，胸腰髓次之；腦干運(yùn)動神經(jīng)核中以舌下神經(jīng)核變性最為突出，疑核、三叉神經(jīng)運(yùn)動核、迷走神經(jīng)背核和面神經(jīng)核也有變性，膠質(zhì)增生泛素化包涵體TDP-43 ：存在于患者的神經(jīng)元細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，其主要成分為TAR DNA結(jié)合蛋白（TAR DNA binding protein, TDP-43），是ALS的特征性病理改變,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,脊

6、神經(jīng)前根變細(xì)，軸索斷裂，髓鞘脫失，纖維減少。錐體束自遠(yuǎn)端向近端發(fā)展，出現(xiàn)脫髓鞘和軸突變性肌肉呈現(xiàn)失神經(jīng)支配性萎縮在亞急性與慢性病例中可見肌肉內(nèi)有神經(jīng)纖維的萌芽，可能為神經(jīng)再生的證據(jù)晚期，體內(nèi)其它組織如心肌、胃腸道平滑肌亦可出現(xiàn)變性改變,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,1. 進(jìn)行性脊肌萎縮 2. 進(jìn)行性延髓麻痹 3. 原發(fā)性側(cè)索硬化 4. 肌萎縮側(cè)索硬化（ ALS）,第一節(jié) 運(yùn)

7、動神經(jīng)元病,分類,通常起病隱匿，緩慢進(jìn)展，偶見亞 急性進(jìn)展者 由于損害部位的不同，臨床表現(xiàn)為 肌無力與肌萎縮、錐體束征的不同組合,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,臨床特點,首發(fā)癥狀：手指活動笨拙、無力，手部小肌肉萎縮，雙手可呈鷹爪形隨著病程延長，肌無力和萎縮漸延及前臂、上臂和肩胛帶肌群。擴(kuò)展至軀干和頸部，最后累及面肌和咽喉舌肌,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,1. 肌萎縮側(cè)索硬化（ ALS）,多見類型,肌束顫動、雙上

8、肢肌萎縮，肌張力不高，但腱反射亢進(jìn) ，雙下肢痙攣性癱瘓，肌張力高，腱反射亢進(jìn)，Babinski征陽性無客觀的感覺障礙，但常有主觀的感覺癥狀，括約肌功能正常 晚期可發(fā)生延髓麻痹及假性延髓麻痹 ，眼外肌一般不受影響,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,體 征：,首發(fā)癥狀為雙上肢遠(yuǎn)端肌肉萎縮、無力，也可單側(cè)起病、累及雙側(cè)，逐漸波及前臂、上臂和肩部肌群少數(shù)病例肌萎縮從下肢開始。受累肌肉萎縮明顯，肌張力降低，可見肌束顫動，腱反射減弱，病理反射陰性感覺和

9、括約肌功能一般無障礙,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,2. 進(jìn)行性脊肌萎縮,發(fā)音不清，吞咽困難，飲水嗆咳，咀嚼無力?？诖?、咽、舌肌明顯萎縮，舌肌束顫動，咽反射消失可有真性和假性球麻痹共存病情進(jìn)展較快，多在1~2年內(nèi)因呼吸肌麻痹或肺部感染而死亡,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,3. 進(jìn)行性延髓麻痹,罕見，首發(fā)癥狀為雙下肢對稱性僵硬、乏力，行走呈剪刀步態(tài)，逐漸累及雙上肢四肢肌張力呈痙攣性增高，腱反射亢進(jìn)，病理反射陽性，一般無肌萎縮和肌束顫動，感覺無障礙，

10、括約肌功能不受累如雙側(cè)皮質(zhì)腦干束受損，可出現(xiàn)假性球麻痹表現(xiàn)進(jìn)展慢，可存活較長時間,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,4. 原發(fā)性側(cè)索硬化,肌電圖：有很大診斷價值，表現(xiàn)病變處肌肉插入電位延長，纖顫電位，動作電位時限增寬、波幅增高、波型以混合相或單純相多見，可見巨大電位。出現(xiàn)失神經(jīng)支配現(xiàn)象神經(jīng)傳導(dǎo)速度：運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度可下降或正常，而感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,1. 電生理檢查,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,2. 腦脊液檢查,多正常，少數(shù)

11、有蛋白輕度增高 或免疫球蛋白 增高,3. 血液檢查,血清肌酸磷酸激酶活性正?；蜉p度增高，細(xì)胞免疫和體液免疫均可能出現(xiàn)異常,4. CT和MRI檢查,脊髓變細(xì)（腰膨大和頸膨大處較明顯）,5. 肌肉活檢,可見神經(jīng)源性肌萎縮的病理改變,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,,上、下運(yùn)動神經(jīng)元病變的癥狀和體征，感覺正常肌電圖有收縮時運(yùn)動單位明顯減少，呈單純相和混合相，而波幅明顯增高，時限延長，甚至為巨大電位；有明顯纖顫波出現(xiàn)；周圍神經(jīng)的運(yùn)動傳導(dǎo)速度正

12、常,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,肌萎縮側(cè)索硬化需與以下疾病鑒別,1. 頸椎病,脊髓型頸椎病也可同時出現(xiàn)上、下神經(jīng)元損害表現(xiàn)，但一般無胸鎖乳頭肌損害,2. 頸髓腫瘤,有感覺障礙，可逐漸發(fā)展成橫貫性脊髓損害,3. 脊髓空洞癥,脊髓空洞癥有典型的節(jié)段性感覺分離現(xiàn)象MRI檢查可鑒別脊髓或延髓空洞癥、腦干 或頸髓腫瘤以及頸椎病,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,進(jìn)行性延髓麻痹需與以下疾病鑒別,1. 延髓空洞癥,

13、有面部感覺障礙、眼球震顫、病程長等特點,2. 腦干腫瘤,多見于5~15歲兒童，有交叉性癱瘓、共濟(jì)失調(diào)、眼肌運(yùn)動障礙等可資鑒別,3. 重癥肌無力,癥狀呈晨輕暮重的波動性，受累肌運(yùn)動后癥狀加重，休息后好轉(zhuǎn)，常有眼外肌受累而無延髓肌萎縮為其特征,當(dāng)前病因治療的發(fā)展方向包括抗興奮性氨基酸毒性、神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗氧化和自由基清除、新型鈣通道阻滯劑、抗細(xì)胞凋亡、基因治療及神經(jīng)干細(xì)胞移植 利魯唑（riluzole）具有抑制谷氨酸釋放的作用，每次50m

14、g，每天2次，服用18個月，能延緩病程、延長延髓麻痹患者的生存期,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,可試用免疫抑制劑潑尼松、環(huán)磷酰胺等治療，部分病例可改善對癥治療包括針對吞咽、呼吸、構(gòu)音、痙攣、疼痛、營養(yǎng)障礙等并發(fā)癥和伴隨癥狀的治療,第一節(jié) 運(yùn)動神經(jīng)元病,Alzheimer’s Disease, AD,第二節(jié) 阿爾茨海默病,第二節(jié) 阿爾茨海默病,發(fā)生于老年和老年前期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征，是老年期癡呆的最

15、常見類型，約占老年期癡呆的50％,臨床表現(xiàn)為,記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)視空間能力損害抽象思維和計算力損害 人格和行為的改變等,第二節(jié) 阿爾茨海默病,“ 九五 ”期間65歲及以上人群的AD患病率流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果：,北方地區(qū)為4.2％ 南方地區(qū)為2.8％,各國調(diào)查趨勢匯總顯示，癡呆患病率在2％ ~7％之間，我國總體水平相當(dāng)于世界各國中等水平,老年期癡呆中AD所占的比例,北方地區(qū)為49.6％ 南方地區(qū)為71.9％,截至200

16、6年統(tǒng)計 全球癡呆患者約有2430萬（我國500萬）；每年新發(fā)病例460萬（我國30萬）女性多于男性 65歲以上的老年人約有5％患有AD，至85歲，每三至四位老年人中就有一名罹患AD,第二節(jié) 阿爾茨海默病,第二節(jié) 阿爾茨海默病,分類：,家族性AD（FAD）,家族性AD約占AD患者10%以下，為常染色體顯性遺傳。一級親屬，尤其是女性危險性高，常在65歲以前發(fā)病,散發(fā)性AD（SAD),,位于21號染色體的淀粉樣前體蛋白（am

17、yloid precursor protein, APP）基因位于14號染色體的早老素1（presenilin 1, PS1）基因位于1號染色體的早老素2（presenilin 2, PS2）基因,第二節(jié) 阿爾茨海默病,以下基因突變是家族性AD的病因：,基因 蛋白 基因位點 基因型 表現(xiàn)型APP 淀粉樣前 21q21.3

18、- 各種錯義突變 家族性Alzheimer病 體蛋白 q22.05 (常染色體顯性) PS1 早老素1 14q24.3 各種錯義突變 家族性Alzheimer病

19、 (常染色體顯性)PS2 早老素2 1q31-q42 各種錯義突變 家族性Alzheimer病

20、 (常染色體顯性)APOE 載脂蛋白E 19q13.2 APOE4多態(tài)性 對Alzheimer病易感 性增加多倍體

21、未知 21 21三體或染色體 Down綜合征 21-14或 21-21易位 (早發(fā)性Alzheimer病) APOEε4攜帶者是散發(fā)性AD的高危人群,第二節(jié) 阿爾茨海默病,第二節(jié) 阿爾茨海默病

22、,AD病因，現(xiàn)仍不清楚，有以下學(xué)說 ：,1. β-淀粉樣蛋白（Aβ）瀑布假說,Aβ的過度生成與清除失衡是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的起始事件,2. Tau蛋白假說,過度磷酸化的Tau蛋白導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)，破壞神經(jīng)元及突觸的正常功能,第二節(jié) 阿爾茨海默病,3. 神經(jīng)血管假說,腦血管功能的失常導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞功能障礙,4. 神經(jīng)遞質(zhì)障礙,膽堿能神經(jīng)功能缺損，膽堿乙酰轉(zhuǎn)換酶（ChAT）和乙酰膽堿（Ach）顯著減少是記憶障礙和其他認(rèn)知功能障礙的

23、原因之一,5. 另還有細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白障礙、氧化應(yīng)激、炎性機(jī)制、線粒體功能障礙等多種假說,第二節(jié) 阿爾茨海默病,危險因素,心理社會危險因素、膳食因素與煙酒嗜好、女性雌激素水平、血胰島素水平、膽固醇、同型半胱氨酸、c-反應(yīng)蛋白、血管因素、早期生活質(zhì)量等與AD有關(guān),其他因素,（1）教育水平（2）頭顱外傷,第二節(jié) 阿爾茨海默病,腦的體積縮小和重量減輕腦溝加深、變寬腦回萎縮，顳葉特別是海馬區(qū)萎縮,大體病理,圖9-1 阿爾茨海默病大腦外

24、觀 腦溝加深、變寬，腦回萎縮,圖9-2 阿爾茨海默病腦組織冠狀切面雙側(cè)海馬明顯萎縮，海馬旁回變窄，側(cè)腦室相應(yīng)擴(kuò)大,,,第二節(jié) 阿爾茨海默病,組織病理學(xué)改變,1. 神經(jīng)炎性斑（neuritic plaques, NP）,為AD特征性病理改變，由退變的神經(jīng)軸突圍繞淀粉樣蛋白的核心構(gòu)成。數(shù)量與癡呆的程度正相關(guān),為AD特征性病理改變,由磷酸化tau蛋白變異構(gòu)成,2. 神經(jīng)原纖維纏結(jié)（Neurofibrillary tangles，NF

25、Ts）,圖9-3 阿爾茨海默病腦內(nèi)病理表現(xiàn) NP：神經(jīng)炎性斑；NFT：神經(jīng)原纖維纏結(jié),,NP,,,NFT,第二節(jié) 阿爾茨海默病,AD隱襲起病，病程為持續(xù)進(jìn)行性，無緩解,臨床癥狀可分為兩方面：,1.認(rèn)知功能減退及其伴隨的生活能力減退癥狀2.非認(rèn)知性神經(jīng)精神癥狀,輕、中、重三個階段,其病程演變大致可以分為,首先是近事記憶減退，逐漸出現(xiàn)遠(yuǎn)期記憶減退疲乏、焦慮和消極情緒人格障礙，如不愛清潔、不修邊幅、暴躁、易怒、自私多疑,第二節(jié) 阿爾茨

26、海默病,1. 輕度,注意：該期的記憶減退常易與年齡相關(guān)記憶障 礙相混淆,此期的主要表現(xiàn)是記憶障礙,第二節(jié) 阿爾茨海默病,2. 中度,特點,記憶障礙繼續(xù)加重，出現(xiàn)思維和判斷力障礙、性格改變和情感障礙,學(xué)習(xí)新知識和社會接觸能力減退邏輯思維、綜合分析能力減退、言語重復(fù)、計 算力下降癲癇、強(qiáng)直－少動綜合征,行為和精神活動障礙，迷路，性格改變，易激 惹、欣快、沉默寡言，對任何事情提不起興趣人格改

27、變，如不注意衛(wèi)生、儀表，甚至做出一 些喪失廉恥（如隨地大小便等）的行為局灶性腦部癥狀如失語、失用、失認(rèn)或肢體活 動不靈等,第二節(jié) 阿爾茨海默病,第二節(jié) 阿爾茨海默病,3. 重度,前述各項癥狀逐漸加重情感淡漠、哭笑無常、言語及日常生活能力喪 失、臥床，與外界接觸能力喪失四肢強(qiáng)直或屈曲癱瘓，括約肌功能障礙全身并發(fā)癥，如肺部及尿路感染、褥瘡，以及 全身性衰竭癥狀等，最終因并發(fā)癥而死亡,輕中度AD病人常沒有

28、明顯的神經(jīng)系統(tǒng)體征，少數(shù)患者有錐體外系體征重度晚期病人出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)原始反射如強(qiáng)握反射、吸吮反射等晚期患者常有肌張力增高，四肢呈持久的屈曲姿態(tài),第二節(jié) 阿爾茨海默病,CT檢查見腦萎縮、腦室擴(kuò)大頭顱MRI檢查，特別是雙側(cè)顳葉、海馬萎縮SPECT和PET檢查，可見頂葉、顳葉和額葉，尤其是雙側(cè)顳葉的海馬區(qū)血流和代謝降低SPECT低代謝區(qū)和CT、MRI的萎縮區(qū)一致,第二節(jié) 阿爾茨海默病,1. 影像學(xué),正常,AD,圖9-4 MRI檢查,第

29、二節(jié) 阿爾茨海默病,圖9-5 雙側(cè)顳葉、海馬萎縮（MRI）,第二節(jié) 阿爾茨海默病,圖9-6 頂葉、額葉、顳葉和海馬區(qū)血流和代謝降低 PET檢查（AD),第二節(jié) 阿爾茨海默病,第二節(jié) 阿爾茨海默病,2. 腦電圖,早期腦電圖多正常，也可表現(xiàn)波幅降低或α節(jié)律減慢晚期則表現(xiàn)為彌漫性慢波典型表現(xiàn)在普遍θ波的背景上重疊著δ波,第二節(jié) 阿爾茨海默病,3. 腦脊液及血清學(xué)檢查,有腦脊液和血清中的APOE基因多態(tài)性、 Aβ42 和

30、Tau蛋白定量測定等,第二節(jié) 阿爾茨海默病,4. 神經(jīng)心理學(xué)檢,認(rèn)知評估領(lǐng)域應(yīng)包括,定向力 記憶功能 言語功能 應(yīng)用能力注意力 知覺（視、聽、感知） 執(zhí)行功能,第二節(jié) 阿爾茨海默病,臨床上常用的工具：,① 大體評定量表,簡易精神狀況檢查量表（MMSE）阿爾茨海默病認(rèn)知功能評價量表（ADAS-cog）長谷川癡呆量表（HDS）Mattis癡呆量表認(rèn)知能力篩查量表（CASI）等,第二節(jié) 阿爾茨海默病,② 分級量表,臨床癡呆

31、評定量表（CDR） 總體衰退量表（GDS）,③ 精神行為評定量表,癡呆行為障礙量表（DBD）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）神經(jīng)精神問卷 （NPI）,④ 用于鑒別的量表,Hachinski缺血量表,AD患者畫圖：平面正方形能完成，立方體、房子和樹不能完成，無形狀和結(jié)構(gòu),第二節(jié) 阿爾茨海默病,第二節(jié) 阿爾茨海默病,5. 基因檢查,有明確家族史的患者可進(jìn)行APP、PS1、 PS2基因檢測，突變的發(fā)現(xiàn)有助于確診,,1. DS

32、M-Ⅳ中關(guān)于AD的診斷標(biāo)準(zhǔn),第二節(jié) 阿爾茨海默病,(1) 進(jìn)展性多個認(rèn)知功能缺失，包括以下兩項,1)記憶障礙，包括學(xué)習(xí)新知識和回憶舊知識均有障礙2)一個或數(shù)個下列功能障礙，如失語、失用、失 認(rèn)，以及執(zhí)行功能障礙,(2) 以上認(rèn)知功能障礙導(dǎo)致患者社會活動和職業(yè)工作能力明顯減退，不能勝任以往工作,第二節(jié) 阿爾茨海默病,(3) 認(rèn)知功能喪失為逐漸起病，并緩慢持續(xù)進(jìn)展(4) 認(rèn)知缺陷，并非由于下列原因?qū)е?1) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾

33、病 2) 系統(tǒng)性疾病3) 活性物質(zhì)所致的癡呆,(5) 這些缺陷并非由于譫妄所致(6) 不能由其他精神疾病（如抑郁癥、精神分裂癥）解釋,1) 癡呆：臨床檢查和認(rèn)知量表測查確定有癡呆2) 兩個或兩個以上認(rèn)知功能的缺損：記憶或其他認(rèn)知功 能進(jìn)行性損害3) 無意識障礙4) 40~90歲起病，多見于65歲以后。5) 缺乏系統(tǒng)性統(tǒng)疾病或其他引起進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能損害的腦部疾病,2. NINCDS-ADRDA很可能AD的標(biāo)準(zhǔn),第二節(jié)

34、 阿爾茨海默病,(1)診斷標(biāo)準(zhǔn),1) 特殊性認(rèn)知功能如言語（失語癥）、運(yùn)動技能（失用 癥）、知覺（失認(rèn)癥）的進(jìn)行性損害2) 日常生活功能損害或行為方式的改變3) 家庭中有類似疾病史，特別是有神經(jīng)病理學(xué)或?qū)嶒炇?證據(jù)者4) 非特異性腦電圖改變，如慢性活動增強(qiáng)，以及CT有 腦萎縮改變,第二節(jié) 阿爾茨海默病,(2)支持標(biāo)準(zhǔn),1)突然起病或卒中后起病2)早期有局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征，如偏癱、

35、感覺喪失、視野缺損、共濟(jì)失調(diào)3)起病或疾病早期有抽搐發(fā)作或步態(tài)障礙,第二節(jié) 阿爾茨海默病,(3)排除標(biāo)準(zhǔn),第二節(jié) 阿爾茨海默病,AD的科研診斷標(biāo)準(zhǔn)：,(1)很可能AD,符合核心標(biāo)準(zhǔn)A，并滿足一項以上支持表現(xiàn)B、C、D或E,1) 核心標(biāo)準(zhǔn)（A）,2) 支持表現(xiàn)（B、C、D、E）,3) 排除標(biāo)準(zhǔn),① 患者本人或知情者報告的、持續(xù)6個月以上 的、緩慢、進(jìn)展的記憶功能變化② 顯著情景記憶損害的客觀證據(jù)：包括不能被 線索提

36、示、再認(rèn)測試改善或糾正的回憶困難③ 情景記憶損害在起病或疾病進(jìn)展過程中可以 單獨存在，或與其他認(rèn)知功能改變共存,1)核心標(biāo)準(zhǔn)（A）,第二節(jié) 阿爾茨海默病,具有以下特征的早期、顯著的情景記憶損害：,B．中央顳葉萎縮：定量MRI上海馬、內(nèi)嗅皮層、 杏仁核體積或感興趣區(qū)體積縮?。☉?yīng)與相應(yīng)年 齡的正常人群均值比較）C．腦脊液生物標(biāo)志物異常： ① 腦脊液中Aβ42濃度偏低、總Tau蛋白濃度

37、 增高、磷酸化Tau濃度增高，或三者皆有 ② 其它今后可能被發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物,第二節(jié) 阿爾茨海默病,2)支持表現(xiàn)（B、C、D、E）,D．PET功能神經(jīng)影像學(xué)的特異表現(xiàn)： ① 雙側(cè)顳、頂葉糖代謝低下； ② 其他已經(jīng)明確的示蹤配體的變化，包括 PIB、 FDDNP等E．家族中發(fā)現(xiàn)明確的常染色體顯性遺傳AD突變,第二節(jié) 阿爾茨海默病,2)支持表現(xiàn)（B、C、D、E）,第

38、二節(jié) 阿爾茨海默病,3)排除標(biāo)準(zhǔn),① 病史：突然起病；早期合并步態(tài)障礙、癲癇發(fā)作、行為異常等② 臨床表現(xiàn)：局灶神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)如偏癱、感覺缺失、視野缺損等；早期錐體外系表現(xiàn)③其他導(dǎo)致記憶減退或相關(guān)表現(xiàn)的疾?。悍茿D癡呆；抑郁癥；腦血管疾病；中毒、代謝性疾病，需特異性檢查明確；MRI FLAIR或T2像內(nèi)側(cè)顳葉的異常信號提示感染或血管性病變,① 臨床及組織病理學(xué)（尸檢或活檢）均符合AD 標(biāo)準(zhǔn)，病理標(biāo)準(zhǔn)參照NIA-Reaga

39、n標(biāo)準(zhǔn)② 臨床及遺傳學(xué)證據(jù)（染色體1、14、21上的 突變）均符合AD標(biāo)準(zhǔn),第二節(jié) 阿爾茨海默病,(2)肯定AD的標(biāo)準(zhǔn),1. 生活護(hù)理 2. 非藥物治療 3. 改善認(rèn)知功能的藥物 1）改善認(rèn)知功能 ①膽堿能制劑 ②NMDA受體拮抗劑 ③腦代謝賦活劑

40、 2）控制精神癥狀 4.支持治療,第二節(jié) 阿爾茨海默病,,AD病程約為5~10年，少數(shù)病人可存活10年或更長的時間，多死于肺部感染、泌尿系感染,第二節(jié) 阿爾茨海默病,第三節(jié) 額顳葉癡呆,Frontotemporal Dementia, FTD,第三節(jié) 額顳葉癡呆,額顳葉癡呆(frontotemporal dementia, FTD)是一組與額顳葉變性有關(guān)的非阿爾茨海默病癡呆綜合征,以明顯的人格、行為改變和認(rèn)知障礙為 特征

41、可合并帕金森綜合征和運(yùn)動神經(jīng)元病FTD在所有癡呆患者中占6％，其中在70 歲以下的癡呆患者中占8％ ~17％,第三節(jié) 額顳葉癡呆,FTD 的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚 ，可能機(jī)制有,額葉及顳葉皮層5-羥色胺(5-HT )能遞質(zhì)減少腦組織及腦脊液中多巴胺釋放下降毒蕈堿樣乙酰膽堿受體的數(shù)量明顯減少,本病的多數(shù)患者具有明顯的家族史，Tau基因突變導(dǎo)致過度磷酸化，影響微管形成，促使微管崩解，并在神經(jīng)元內(nèi)形成不溶性沉積物，引起神經(jīng)元損害,

42、第三節(jié) 額顳葉癡呆,主要病理特征是：,大體病理,腦萎縮，主要累及額葉和/或前顳葉雙側(cè)常不對稱性，多數(shù)患者左半球受累嚴(yán)重杏仁核萎縮較海馬明顯灰質(zhì)和白質(zhì)均可受累側(cè)腦室呈輕中度擴(kuò)大,圖9-7 額顳葉癡呆（額葉和前顳葉腦萎縮）,,圖9-8 額顳葉癡呆（額葉和前顳葉腦萎縮）,星形膠質(zhì)細(xì)胞呈彌漫性增生伴海綿狀改變萎縮皮質(zhì)神經(jīng)元數(shù)目明顯減少部分神經(jīng)元呈膨脹變性，即為Pick細(xì)胞，細(xì)胞漿內(nèi)含嗜銀Pick小體。含有Pick小體

43、的患者可以診斷為Pick病，約占FTD的1/4部分FTD患者中可見泛素陽性包涵體,第三節(jié) 額顳葉癡呆,組織病理,第三節(jié) 額顳葉癡呆,根據(jù)病理表現(xiàn)，額顳葉癡呆可分以下類型,① 3R Tau蛋白病：Pick?、?4R Tau蛋白?。浩踊坠?jié)變性、進(jìn)行性 核上性麻痹和嗜銀顆粒沉著?、?3R 和4R Tau蛋白病：神經(jīng)纖維纏結(jié)占優(yōu) 勢的癡呆④ 缺乏組織病理特色的癡呆⑤ MND包涵體型癡呆,第三節(jié)

44、額顳葉癡呆,發(fā)病年齡：30~90歲，65歲以后發(fā)病罕見 起病隱襲，進(jìn)展緩慢女性多于男性約半數(shù)患者有家族史，遺傳方式為常染色體顯性 遺傳社會行為學(xué)改變是額顳葉癡呆早期的主要癥狀： 固執(zhí)、易激惹或者情感淡漠、抑郁，行為異常、 舉止不當(dāng)、對外界漠然以及沖動行為,90％的額顳葉癡呆患者部分或完全缺乏自知力 2/3的患者有中至重度的淡漠和言語異常1/2以上有中至重度的活動過多、失抑制、社會意識喪失、持續(xù)動作或不講個人衛(wèi)

45、生部分患者可出現(xiàn)特征性的Kluver-Bucy綜合征：,第三節(jié) 額顳葉癡呆,表現(xiàn)為遲鈍、淡漠口部過度活動，任何東西都放入口中試探 易饑、過度飲食、肥胖等食性改變 性行為增加等,第三節(jié) 額顳葉癡呆,隨著病情進(jìn)展，患者會出現(xiàn)認(rèn)知障礙：,記憶障礙較輕，空間定向保存較好 行為、判斷和語言能力明顯障礙 可出現(xiàn)妄想及感知覺障礙 可出現(xiàn)錐體系或錐體外系損害,CT或者M(jìn)RI有特征性的額葉和（或）前顳葉萎縮，雙側(cè)多不對稱

46、性，腦回變窄、腦溝增寬，側(cè)腦室額角擴(kuò)大，額葉皮層和前顳極皮層變薄SPECT多表現(xiàn)為不對稱性額、顳葉血流減少；PET多顯示不對稱性額、顳葉代謝減低,第三節(jié) 額顳葉癡呆,影像學(xué)檢查,記憶、注意相關(guān)測驗，額顳葉癡呆患者的表現(xiàn)較AD好，記憶缺損的模式屬于“額葉型”遺忘 執(zhí)行功能的相關(guān)測驗則相反，額顳葉癡呆患者的表現(xiàn)較差 非認(rèn)知行為，如自知力缺乏、人際交往失范、反社會行為或淡漠、意志缺失等，比認(rèn)知測驗更能區(qū)分二者,第三節(jié) 額顳葉癡呆,

47、神經(jīng)心理學(xué)檢查,1. 行為或認(rèn)知損害的進(jìn)展表現(xiàn)為： ① 人格的早期和進(jìn)行性改變，以調(diào)整行為困難 為特征，經(jīng)常導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)； ② 語言的早期和進(jìn)行性改變，以語言表達(dá)困 難或嚴(yán)重命名障礙和找詞困難為特征,第三節(jié) 額顳葉癡呆,McKhann等2001年提出的FTD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：,2. 上述行為或認(rèn)知損害導(dǎo)致顯著的社會或職業(yè)功 能缺

48、損，與病前功能水平比較有明顯下降3. 病程以隱匿起病、持續(xù)加重為特征4. 上述行為或認(rèn)知損害并不是由于其它神經(jīng)系統(tǒng) 疾?。ㄈ缒X血管意外）、軀體疾?。ㄈ缂谞钕?功能減低）或藥物依賴所致5. 排除譫妄期間發(fā)生的損害6. 損害不能用精神疾?。ㄈ缫钟舭Y）解釋,第三節(jié) 額顳葉癡呆,本病目前無有效治療方法，主要以對癥治療為主乙酰膽堿酯酶抑制劑通常無效對于易激惹、好動、有攻擊行為的患者可以給予鎮(zhèn)靜劑如出

49、現(xiàn)Kluver-Bucy綜合征，應(yīng)注意控制飲食晚期主要防止呼吸道、泌尿系統(tǒng)感染及褥瘡等,第三節(jié) 額顳葉癡呆,較差，病程5~12年多死于肺部及泌尿系感染、褥瘡等并發(fā)癥,第三節(jié) 額顳葉癡呆,Dementia with Lewy Bodies, DLB,第四節(jié) 路易體癡呆,路易體癡呆是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病臨床主要表現(xiàn)為波動性認(rèn)知障礙、帕金森綜合征和以視幻覺為突出代表的精神癥狀發(fā)病率僅次于Alzheimer病,第四節(jié) 路易體癡呆

50、,老年人中DLB的患病率為3.6%~7.1%男性較女性略多發(fā)病年齡在60~80歲之間,第四節(jié) 路易體癡呆,第四節(jié) 路易體癡呆,病因和危險因素尚未明確。本病多為散發(fā)，發(fā)病機(jī)制不明確 ，可能發(fā)病機(jī)制有以下兩種假設(shè)：,1. α-突觸核蛋白基因突變,2. Pakin基因突變,Lewy體是神經(jīng)元內(nèi)圓形嗜酸性（HE染色）的包涵體，分布于大腦皮層，并深入邊緣系統(tǒng)（海馬和杏仁核等）、黑質(zhì)或腦干其它核團(tuán)細(xì)胞免疫發(fā)現(xiàn)Lewy體內(nèi)含有泛素蛋白，α-

51、突觸核蛋白Lewy體并不為路易體癡呆所特有，帕金森病等神經(jīng)退行性疾病均可出現(xiàn),第四節(jié) 路易體癡呆,,第四節(jié) 路易體癡呆,路易體癡呆還有以下非特異性變化,這些變化在帕金森病和Alzheimer病也可見到， 但分布和嚴(yán)重程度不一，因此可以鑒別,老年斑神經(jīng)原纖維纏結(jié)局部神經(jīng)元丟失微空泡變突觸消失神經(jīng)遞質(zhì)枯竭等,第四節(jié) 路易體癡呆,路易體癡呆的臨床表現(xiàn)可歸結(jié)為：,波動性認(rèn)知障礙 帕金森癥候群 視幻覺,,1. 認(rèn)知功能損害

52、,表現(xiàn)為執(zhí)行功能（executive function）和視空間功能障礙（visuospatial impairment）突出 ，而近記憶功能早期受損較輕,第四節(jié) 路易體癡呆,2. 波動性認(rèn)知障礙（fluctuating cognition）,3. 視幻覺(visual hallucination),50％~80％患者在疾病早期就有視幻覺，其內(nèi)容生動 ，另也可出現(xiàn)聽、嗅幻覺,突發(fā)而又短暫的認(rèn)知障礙，之后又戲劇般地恢復(fù)。此期間患者認(rèn)知功能

53、、定向能力、語言能力、視空間能力、注意力和判斷能力都有下降,第四節(jié) 路易體癡呆,4. 帕金森癥候群（parkinsonism）,表現(xiàn)運(yùn)動遲緩、肌張力增高和靜止性震顫，與經(jīng)典的帕金森相比，靜止性震顫常常不太明顯。其他癥狀有睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂和性格改變等,5. 快速動眼期睡眠行為障礙,（rapid eye movement sleep behavior disorder） 被認(rèn)為是路易體癡呆最早出現(xiàn)的癥狀。患者在快速動眼期睡

54、眠會出現(xiàn)肢體運(yùn)動和夢囈,第四節(jié) 路易體癡呆,6. 自主神經(jīng)功能紊亂,體位性低血壓、性功能障礙、便秘、尿潴留、多汗、少汗、暈厥、眼干口干等。自主神經(jīng)紊亂可能由于脊髓側(cè)角細(xì)胞損傷所致,7. 性格改變,常見的有攻擊性增強(qiáng)、抑郁等,第四節(jié) 路易體癡呆,1. 實驗室檢查,路易體癡呆沒有特異性的實驗室檢查方法,2. 影像學(xué)檢查,MRI和CT,沒有典型的表現(xiàn) ，可見皮層萎縮,第四節(jié) 路易體癡呆,①多巴胺能示蹤顯像(123I-FP-CIT, 18F-d

55、opa)顯示紋狀體 的多巴胺能活性降低 ②腦血流灌注顯像（99mTc-HMPAO/99mTc- ECD/123I- IMP）血流灌注低 ③腦代謝顯像（18F-FDG PET）示枕葉皮層的代謝率比較 低,,SPECT和PET,認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)視空間功能障礙,3. 神經(jīng)心理學(xué)檢查,,,,第四節(jié) 路易體癡呆,,,圖9-9路易體癡呆 患者臨摹的小屋,A.正確的小屋圖形 B.路易體癡呆（DLB）患者臨摹的圖

56、形,(1) 進(jìn)行性認(rèn)知功能下降，以致明顯影響社會或職業(yè)功 能(2) 認(rèn)知功能以注意、執(zhí)行功能和視空間功能損害最明 顯(3) 疾病早期可以沒有記憶損害，但隨著病程發(fā)展，記 憶障礙越來越明顯,第四節(jié) 路易體癡呆,診斷主要依靠病史，沒有特異性的輔助檢查手段 診斷標(biāo)準(zhǔn)：,1.很可能DLB和可能的DLB必須具備的癥狀,第四節(jié) 路易體癡呆,2. 三個核心癥狀,如果同時具備以下

57、三個特點之二則診斷為很可能（probable）路易體癡呆，如只具備一個，則診斷為可能的（possible）路易體癡呆,(1) 認(rèn)知功能波動(2) 視幻覺(3) 帕金森癥狀群,第四節(jié) 路易體癡呆,3. 提示性癥狀,具備一個或一個以上的核心癥狀，并且具有以下癥狀之一者則診斷為很可能路易體癡呆；沒有核心癥狀，但具備以下一條以上癥狀者為可能的路易體癡呆：,(1) 有REM期睡眠障礙(2) 對抗精神病類藥物過度敏感(3) SPECT或PE

58、T提示基底節(jié)多巴胺能 活性降低,（1）反復(fù)跌倒、暈厥或短暫意識喪失（2）自主神經(jīng)功能紊亂（如直立性低血壓、尿失禁）（3）其他感官的幻覺、錯覺（4）系統(tǒng)性妄想（5）抑郁（6）CT或MRI提示顳葉結(jié)構(gòu)完好（7）SPECT/PET提示枕葉皮質(zhì)的代謝率降低（8）心肌造影提示間碘芐胍（MIBG）攝取降低（9）腦電圖提示慢波，顳葉出現(xiàn)短陣尖波,第四節(jié) 路易體癡呆,4. 支持證據(jù),5. 不支持DLB診斷的條件（1）腦

59、卒中的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征或神經(jīng)影 像學(xué)證據(jù) （2）檢查提示其他可導(dǎo)致類似臨床癥狀的軀 體疾病或腦部疾?。?）癡呆嚴(yán)重時才出現(xiàn)帕金森綜合征的癥狀,第四節(jié) 路易體癡呆,6. 對癥狀發(fā)生順序的要求 對于路易體癡呆，癡呆癥狀一般早于或與帕金 森癥候群同時出現(xiàn) 如果帕金森癥候先出現(xiàn)，則應(yīng)參照“1年原則”（1-year rule），即帕金森癥候出現(xiàn)后1年

60、內(nèi)發(fā)生 癡呆，可考慮 路易體癡呆，而1年后出現(xiàn)的癡呆應(yīng)診斷為帕金森合并 癡呆,第四節(jié) 路易體癡呆,改善認(rèn)知目前療效比較肯定的是膽堿酯酶抑制劑，可作為首選藥物膽堿脂酶抑制劑無效時，可選用新型非典型抗精神病藥物如阿立哌唑、氯氮平、喹硫平、舍吲哚 選擇性5-HT受體再攝取抑制劑對改善情緒有一定作用 經(jīng)典抗精神病藥物如氟哌啶醇和硫利達(dá)嗪可用于Alzheimer病，但禁忌用于路易體癡呆 左旋多巴可加重視幻覺，

61、并且對帕金森癥狀改善不明顯，故應(yīng)當(dāng)慎用,第四節(jié) 路易體癡呆,本病預(yù)后不佳，壽命預(yù)期為5~7年，較Alzheimer病短患者最終死因常為營養(yǎng)不良、肺炎、摔傷、褥瘡等,第四節(jié) 路易體癡呆,第五節(jié) 癡呆的鑒別診斷,AD VD性別 女性多見

62、 男性多見病程 進(jìn)展性，持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展 波動性進(jìn)展自覺癥狀 少 常見，頭痛、眩暈、肢體麻木等認(rèn)知功能 全面性癡呆，人格崩潰 斑片狀損害，人格相對保留伴隨癥狀 精神行為異常

63、 局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征CT/MRI 腦萎縮 腦梗塞或出血灶PET/SPECT 顳、頂葉對稱性血流低下 局限性、非對稱性血流低下,第五節(jié) 癡呆的鑒別診斷,表9-1 阿爾茨海默?。ˋD）與血管性癡呆（VD）的鑒別要點,表9

64、-2 額顳葉癡呆（FTD）與阿爾茨海默?。ˋD）的鑒別要點,第五節(jié) 癡呆的鑒別診斷,LB AD命名 相對保留 受累 短中期回憶 相對保留 受累 再認(rèn)功能 相對保留

65、 受累 言語流暢性 損害嚴(yán)重 可有，但程度較輕視覺感知 損害嚴(yán)重 可有，但程度較輕操作任務(wù) 損害嚴(yán)重 可有，但程度較輕運(yùn)動損害 嚴(yán)重 晚期出現(xiàn)神經(jīng)精神障

66、礙 嚴(yán)重,第五節(jié) 癡呆的鑒別診斷,路易體癡呆患者的生活自理能力更差,multiple system atrophy （MSA）,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,是一組散發(fā)性病因及發(fā)病機(jī)制不詳、在成年期發(fā)病的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,臨床特點:,1. 進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)2. 自主神經(jīng)功能不全3. 帕金森綜合征等癥狀,由于起病時累及這三個系統(tǒng)的先后不同，所以造成的臨床表現(xiàn)各不相同隨著疾病的發(fā)展，最終出現(xiàn)這三個系統(tǒng)全部

67、損害的病理表現(xiàn)和臨床表現(xiàn),第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞胞漿內(nèi)發(fā)現(xiàn)嗜酸性包涵體（核心成分為α-突觸蛋白（α-synuclein） 又被歸為突觸核蛋白病（synucleinopathies） 殼核膠質(zhì)細(xì)胞增生小腦Purkinje細(xì)胞喪失神經(jīng)元喪失,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,成年期發(fā)病，平均發(fā)病年齡為54.2歲,男性發(fā)病率稍高緩慢起病，逐漸進(jìn)展首發(fā)癥狀多為帕金森綜合征、共濟(jì)失調(diào)和自主神經(jīng)功能不全，少數(shù)以肌萎縮起病病程中都會

68、出現(xiàn)兩個或多個系統(tǒng)的神經(jīng)癥狀群,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,傳統(tǒng)名稱MSA 臨床亞型 紋狀體黑質(zhì)變性 帕金森綜合征（MSA-P)（striatonigral degeneration, SND） （parkinsonism）散發(fā)性橄欖腦橋小腦萎縮 小腦性共濟(jì)失調(diào)（MSA-C)（sporadic olivopo