治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

1、第十三章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥,林 棋 山西中醫(yī)學(xué)院,學(xué)習(xí)指南,目的與要求1.左旋多巴藥理作用及其機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。2.卡比多巴、司來吉蘭、托卡朋、溴隱亭、金剛烷胺的藥理作用及臨床應(yīng)用；治療阿爾茨海默病藥的分類及各藥的特點(diǎn)。3.苯海索及苯扎托品的應(yīng)用。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生退行性病理學(xué)改變是其共同的特征 。帕金森病 （parkinso

2、n disease, PD ）阿爾茨海默病（alzheimer disease， AD ）亨廷頓病（huntington disease， HD ）肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis , ALS ）,目前除帕金森病患者通過合理用藥可延長其壽命和提高生活質(zhì)量外，其余疾病的治療效果還難以令人滿意。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，帕金森病和阿爾茨海默病主要發(fā)生于中老年。本組疾病僅次于心血管疾病和癌癥

3、。 本章重點(diǎn)介紹治療帕金森病和阿爾茨海默病藥。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,原發(fā)性動脈硬化老年性腦炎后遺癥化學(xué)藥物中毒,,帕金森病,分類,病因,DA(-) ↓ Ach(+) ↑,,△,正常人中腦有一條狹長的黑色素沉著部位，那便是正常數(shù)量的黑質(zhì)神經(jīng)元聚集的部位。而在帕金森病人中腦的相應(yīng)部位則顏色淺淡，這是黑質(zhì)神經(jīng)元減少的緣故。,oxidative stress,DA,,O3-+H2O2,MAO,,Fe2+,羥自

4、由基,,氧化神經(jīng)膜類脂破壞DA神經(jīng)元膜功能破壞細(xì)胞DNA,,神經(jīng)元變性,,complexⅠ↓谷胱甘肽消失,兩多兩少,一 、擬多巴胺類藥,（一）多巴胺的前體藥（二）左旋多巴的增效藥（三）多巴胺受體激動藥（四）促多巴胺釋放藥,二、抗膽堿藥,1.ADCC抑制藥2.MAO-B抑制藥3.COMT抑制藥,,藥物分類,一、擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥,左旋多巴(levodopa, L-DOPA) 【藥理作用及應(yīng)用】 1．抗

5、帕金森病 外周（>99%） DA →不良反應(yīng) 中樞（<1%） DA →治療作用,特點(diǎn)：(1) 起效慢：用藥2～3周開始起效，1～6月獲最大療效。(2) 對輕癥及較年輕患者療效較好,對重癥及年老體弱者療效差。(3) 對肌肉僵直及運(yùn)動困難療效較好,對肌肉震顫療效差。(4) 對抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效。,左旋多巴抗帕金森病機(jī)制,2．治療肝昏迷,假遞質(zhì)學(xué)說： 代謝產(chǎn)物 蛋白質(zhì)：苯乙胺

6、 酪胺 假遞質(zhì)：苯乙醇胺 羥苯乙醇胺,假遞質(zhì)導(dǎo)致中樞腎上腺素能神經(jīng)功能障礙提供L-DOPA→DA→NA→恢復(fù)NA活動→蘇醒（但不改善肝功能）,（1）胃腸道反應(yīng),（2）心血管反應(yīng),2.長期反應(yīng),（1）運(yùn)動障礙,（3）精神障礙,1.早期反應(yīng),（2）癥狀波動,【不良

7、反應(yīng)】,（1）胃腸道反應(yīng) ：80％,1.早期反應(yīng),D2-R阻斷藥多潘立酮（嗎丁林）,DA刺激胃腸道；興奮嘔吐中樞D2-R,,（2）心血管反應(yīng),①直立性低血壓：30%,②心律不齊,DA作用神經(jīng)末梢→抑制釋放NE（＋）血管壁的DA-R→血管舒張,（＋）心臟β－R,,2.長期反應(yīng),DA-R過度興奮→手足、軀體和舌的不自主運(yùn)動,←左旋千金藤啶堿,（1）運(yùn)動障礙,（2）癥狀波動：40%～80％,“開－關(guān)現(xiàn)象”，兩種現(xiàn)象交替出現(xiàn) 開：突然

8、多動不安關(guān)：隨后又出現(xiàn)全身肌肉僵硬強(qiáng)制運(yùn)動不能,機(jī)制：DA的貯存能力↓,,加用溴隱亭、司來吉蘭等調(diào)整用藥方法,,（3）精神障礙 10％～15％,←氯氮平,【藥物相互作用】,1．維生素B6（多巴脫羧酶輔基）可增加L-DOPA外 周不良反應(yīng)。 2．抗精神病藥能對抗L-DOPA作用。,（二）左旋多巴的增效藥,1.AADC抑制藥 卡比多巴2.MAO-B抑制藥 司來吉蘭3.COMT抑制藥 托卡朋,L-DOPA

9、,,AADC,DA,,COMT,3-OMD(-),↘競爭轉(zhuǎn)運(yùn) 載體降解,,MAO-B,降解,≠BBB,BBB,,,,,,,卡比多巴,,司來吉蘭,,托卡朋,左旋多巴的增效藥,1. 氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥,卡比多巴（carbidopa）本藥單用基本無藥理作用，與左旋多巴合用提高療效，減少副作用?？ū榷喟团c左旋多巴以1∶10的比例配伍，稱為信尼麥或心寧美（sinemet）芐絲肼（benserazide） 作用與卡比多巴

10、相似。 芐絲肼與左旋多巴以1 ∶ 4的比例配伍，制劑名為美多巴（madopar）。,2.MAO-B抑制藥,單胺氧化酶（MAO）分類,MAO-A,→腸道→食物中、腸道內(nèi)和血液循環(huán),→黑質(zhì)－紋狀體→降解DA,MAO-B,,低劑量（＜10mg/ d）→抑制MAO－B,司來吉蘭（selegiline,思吉寧）,大劑量（＞10mg/ d）→抑制MAO－A,神經(jīng)保護(hù)劑→抑制超氧陰離子和羥自由基生成→延遲神經(jīng)元變性和PD的發(fā)展,一種半合成的麥角生物

11、堿，DA-R激動劑。,1.抗帕金森病激動黑質(zhì)-紋狀體通路的DA受體，療效與L-DOPA相似。,2.減少催乳素及生長激素釋放用于回乳，治療催乳素分泌過多癥與肢端肥大癥等。,（三）DA受體激動藥,溴隱亭（bromocriptine）,金剛烷胺（amantadine）,特點(diǎn)：1.機(jī)制 促進(jìn)L-DOPA進(jìn)入腦循環(huán) 促使DA合成、釋放 減少DA的再攝取,（四）促多巴胺釋放藥,,金剛烷胺（amantadine）,特點(diǎn)：2.

12、肌肉強(qiáng)直、震顫和運(yùn)動障礙的緩解 抗膽堿藥＜金剛烷胺＜L-DOPA,二、抗膽堿藥,苯海索（benzhexol,安坦 artane ）阻斷中樞M膽堿受體，減弱紋狀體Ach的作用，治療PD。療效不如L-DOPA，抗震顫效果好，對動作遲緩、僵直療效較差。,【適應(yīng)證】輕癥患者；難耐受或禁用L-DOPA者； 合用L-DOPA可使半數(shù)患者癥狀進(jìn)一步改善； 對抗精神病藥所致的帕金森綜合征有效。,【不良反應(yīng)及禁忌】口干、散瞳、尿潴留

13、、便秘等 窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用,第二節(jié) 治療阿爾茨海默病藥,1.定義老年性癡呆癥可分為阿爾茨海默?。╝lzheimer disease，AD）、血管性癡呆（vascular dementia，VD）和兩者的混合型，其中AD最為常見，約占70%。,AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。 其主要病理特征：中樞的膽堿能功能不足，大腦萎縮，腦組織內(nèi)出現(xiàn)老年斑、腦血管淀粉樣蛋白沉積，海馬的組織結(jié)

14、構(gòu)萎縮，ACh能神經(jīng)興奮傳遞障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Ach-R變性及神經(jīng)元數(shù)目減少等。,藥物分類： ★ 膽堿酯酶抑制藥 ★ M膽堿受體激動藥 ★ NMDA受體非競爭性拮抗藥 ★ 神經(jīng)生長因子增強(qiáng)藥和神經(jīng)保護(hù)藥,一、膽堿酯酶抑制藥,是目前常用于治療AD的藥物之一。按藥物研制開發(fā)的順序，大致分為三代：,,1．第一代 如毒扁豆堿，已少用。因選擇性低、個(gè)體差異大、作用時(shí)間短、不良反應(yīng)多以及化學(xué)不穩(wěn)定等。2．第二代 如加蘭他敏、美曲磷脂

15、等，具有選擇性高且作用時(shí)間較長的優(yōu)點(diǎn)。3．第三代 如他克林、多奈哌齊等，是目前治療AD較常用藥物。,他克林 tacrine 【體內(nèi)過程】 口服個(gè)體差異大，食物可明顯影響其吸收。飯后服，t1/2約2～4h。,【藥理作用】臨床使用始于1993年。脂溶性高，易透過血腦屏障，對AChE有抑制作用，是常用藥物。,【機(jī) 制】① 抑制腦內(nèi)AChE，增加腦內(nèi)ACh含量。② 促進(jìn)腦內(nèi)AChE的釋放。③ 增加大腦皮質(zhì)和海馬的N型膽堿受體密度。

16、④促進(jìn)腦組織對葡萄糖的利用，改善學(xué)習(xí)、記憶能力的降低。,【臨床應(yīng)用】 多與卵磷脂合用治療AD，可延緩病程6～12個(gè)月，提高患者的認(rèn)知能力和自理能力。,【不良反應(yīng)】 最常見的不良反應(yīng)為肝毒性及消化道反應(yīng)。多奈哌齊肝臟毒性較低，患者耐受較好。,石杉堿甲【藥理作用】 為高選擇性第三代AChE抑制藥，有很強(qiáng)的擬膽堿活性，能易化神經(jīng)肌肉接頭遞質(zhì)傳遞，對改善衰老性記憶障礙及老年癡呆患者的記憶功能有良好作用。,【臨床應(yīng)用】 可用

17、于各型癡呆癥的治療。 對老年性記憶功能減退及老年性癡呆癥，能改善患者記憶和認(rèn)知能力。,二、M膽堿受體激動藥 占諾美林 占諾美林為M1受體激動藥，易透過血腦屏障。用藥后，AD患者的認(rèn)知功能和行為能力可明顯改善，但有胃腸道及心血管方面（心動過緩、低血壓 ）的不良反應(yīng)。,三、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體非競爭性阻斷藥,美金剛(memantine，美金剛胺) 是具有使用依賴性的NMDA受體非競爭性阻斷

18、藥。可與NMDA受體上的環(huán)苯B哌啶(phencyclidine)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。當(dāng)谷氨酸大量釋放時(shí)，本藥可減少谷氨酸的神經(jīng)毒性作用，當(dāng)谷氨酸釋放過少時(shí)，美金剛可改善記憶過程所需谷氨酸的傳遞。,美金剛是第一個(gè)用于治療晚期AD的NMDA受體非競爭性阻斷藥。美金剛與AChE抑制藥同時(shí)使用效果更好。,【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】①服后有輕微眩暈不安、頭重、口干等。飲酒可能加重不良反應(yīng)；②肝功能不良、意識紊亂患者以及孕婦哺乳期婦女禁用；③腎功能不良

19、時(shí)減量。,四、神經(jīng)生長因子增強(qiáng)藥和神經(jīng)保護(hù)藥,（一）神經(jīng)生長因子增強(qiáng)藥 屬基因工程藥物，包括神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、成纖維細(xì)胞生長因子（BFGF）和神經(jīng)營養(yǎng)素等，,1.促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用。2.具有保護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)元生長、分化、存活、修復(fù)損傷作用。3.以及延緩中樞神經(jīng)退行性病變等作用。 有望成為新的抗老年癡呆藥。,（二）神經(jīng)保護(hù)藥 主要是鈣通道阻滯藥，如尼莫地平、海得琴等

20、。該類藥物抑制Ca2+內(nèi)流，起到保護(hù)神經(jīng)的作用。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前臨床仍以藥物治療為主，只能對癥治療，尚不能改善病變過程。帕金森病主要治療藥物是L-DOPA，輔以苯海索等其它藥物。一般兩類藥物合用可增強(qiáng)療效，減少用量，降低不良反應(yīng)。,學(xué)習(xí)小結(jié),阿爾茨海默病現(xiàn)有的藥物治療策略是增加中樞膽堿能神經(jīng)功能，主要有膽堿酯酶抑制藥他克林和M1受體激動藥占諾美林。,學(xué)習(xí)小結(jié),1

21、.抗帕金森病藥通過哪些途徑發(fā)揮治療作用？2.用左旋多巴治療帕金森病時(shí)，如何提高療效減輕不良反應(yīng)？3.他克林治療AD的作用機(jī)制。4.神經(jīng)保護(hù)藥為何能用于AD治療？,思考題,1.抗帕金森病藥通過增強(qiáng)中樞多巴胺能神經(jīng)功能或降低中樞膽堿能神經(jīng)功能、發(fā)揮治療作用。2.同時(shí)服用外周多巴脫羧酶抑制劑如卡比多巴和芐絲肼，可使通過血腦屏障的左旋多巴增加，減少外周不良反應(yīng)。,參考答案：,3. ①抑制腦內(nèi)相關(guān)部位的膽堿酯酶，增加腦內(nèi)相關(guān)部位的乙酰膽堿