第十四章遺傳病診斷及遺傳咨詢

1、,遺傳病的診斷和咨詢,,在你的工作當中，是否遇到過有可能是遺傳病的患者呢？你是根據(jù)什么來判斷他是或不是遺傳病的患者呢？這就要用到遺傳病診斷的知識。,,一、遺傳病的診斷 遺傳病的確診是開展遺傳咨詢和防治工作的基礎。遺傳病診斷方法有普遍性診斷原則，又有遺傳學的特殊診斷手段。 普遍性診斷原則是與診斷一般疾病相同的方法，即通過對病史、癥狀、體征、實驗室檢查和其他診斷技術所獲得的資料進行歸納分析，同時排除擬診疾病，然

2、后確立診斷。,,但由于遺傳病種類繁多，特殊的病因分子基礎，以及不同的遺傳病存在許多相似的癥狀和體征，故除一般診斷方法外，尚需輔以遺傳學的特殊診斷手段，如染色體和性染色體檢查、膚紋分析、攜帶者的檢出等。 此外，近年來發(fā)展起來的產前診斷技術對遺傳病診斷、遺傳咨詢和防治工作都極為重要。,,對于任何疾病來說，明確診斷是疾病防治的第一部，遺傳病也不例外。 遺傳病的診斷包括：臨癥診斷、癥狀前診斷以及產前診斷。 （1）

3、臨癥診斷（symptomatic diagnosis）：是指遺傳病出現(xiàn)臨床癥狀后所作的診斷。 診斷方法除常規(guī)的病史、癥狀、體征外，又依賴于遺傳病的特殊診斷方法，包括系譜分析、染色體分析（核型分析及分帶分析）、酶與蛋白質的生化分析以及DNA分析等,,（2） 癥狀前診斷（presymptomatic diagnosis）：是指臨床癥狀出現(xiàn)前所作的診斷。主要用于某些發(fā)病年齡延遲的遺傳病。診斷方法主要包括家系調查和系譜分析以及各種臨

4、床檢查和實驗室檢查，但目前能明確診斷的方法只有DNA檢查。 （3）產前診斷（prenatal diagnosis）：即出生前診斷。由于目前大多數(shù)遺傳病尚無有效的治療方法，因此在患兒出生前作出明確診斷，必要時進行人工流產或引產以終止妊娠，避免患兒出生。這對于降低遺傳病的發(fā)病率，提高人口素質具有重要的意義。,,二、遺傳病的診斷的調查和檢查方法： 1、遺傳病調查： a.群體調查：如果群體發(fā)病率與患者親屬中的發(fā)病率有顯著

5、差異，則說明發(fā)病與遺傳有關。 b.孿生兒調查：比較同卵雙生與異卵雙生兒中的發(fā)病情況，如果前者顯著高于后者，則說明該病與遺傳有關。 c.家系調查：通過調查患者家族成員中同一疾病發(fā)生率，并可通過分析家譜，了解其遺傳方式。,,2、個體檢查： a.觀察臨床表現(xiàn)：遺傳病往往些特殊的臨床表現(xiàn)，如色素異常、角化異常光敏性皮損，伴有多系統(tǒng)的異常等。 b.生化檢查：生化檢查是診斷人類遺傳性生化疾病的必要手段。很多先天性代謝缺

6、陷病中的某些酶功能障礙會使相應代謝產物發(fā)生變化。如苯酮尿癥和彌漫性軀體血管角化癥等。后者是由于α-單乳糖苷酶基因突變，使患者缺乏相應的酶，從而引起脂質代謝紊亂，糖磷脂沉積在皮膚和內臟小血管，引起臨床癥狀。,,c.染色體檢查：染色體檢查可發(fā)現(xiàn)各種染色體畸變，是診斷染色體病的必要條件。 d.組織細胞培養(yǎng)：取患者的組織或細胞，在體外培養(yǎng)增殖后，分析其染色體或測定其酶活性及代謝產物等，也是輔助診斷遺傳病的有效方法。,系統(tǒng)、完整,（一）

7、系譜分析,去偽存真,新的基因突變,系譜分析可以有效地記錄遺傳病的家族史，確定遺傳病的遺傳方式，還能用于遺傳咨詢中個體患病風險的計算和基因定位中的連鎖分析。,,在系譜分析中根據(jù)家族史、婚姻史和生育史就可以得到一個完整的系譜，可以進一步進行系譜分析?！　∠底V分析是指通過調查先證者家庭成員的患病情況，畫出系譜，經過回顧性分析以確定疾病遺傳方式的一種方法。進行系譜分析有助于區(qū)分該病是單基因病，還是多基因?。蝗羰菃位虿?，要判斷屬于常顯、常隱、

8、X顯、X隱四種遺傳方式中的哪一種。,,,,系譜分析要注意： （1）系譜的完整性和準確性，一個完整的系譜應有三代以上家庭成員的患病情況、婚姻情況及生育情況（包括有無流產史、死產史及早產史），還應注意患者或代述人是否有顧慮而提供虛假資料，如重婚、非婚子女等，造成系譜不真實；,,（2）遇到“隔代遺傳”，要認真判斷其是由于隱性遺傳所致，還是由于外顯不全所致； （3）當患者在家系中為一散發(fā)病例時，不可主觀斷定為常染色體隱性遺傳病，要

9、考慮新基因突變的情況。,,（二）實驗室檢查 實驗室檢查主要是: a.細胞遺傳學檢查 b. 生化檢查 c.基因診斷,,,1 、細胞遺傳學檢查,,細胞遺傳學檢查主要適用于染色體異常綜合征的診斷。主要的方法包括染色體檢查和性染色質檢查兩部分。 染色體檢查又稱為核型分析，其標本可取自胎兒的臍帶血、羊水脫落細胞、絨毛細胞、外周血等組織。,染色體熒光原位雜交(FISH),性染色質檢查,細胞遺傳學

10、檢查,染色體檢查 —— 核型分析,細胞遺傳學檢查,細胞遺傳學檢查,,有下列情況之一應建議作染色體檢查：（1）有明顯智力發(fā)育不全、生長遲緩或伴有其他先天畸形如唇裂、腭裂或生殖系統(tǒng)畸形者。（2）習慣性流產。要求夫婦雙方同時進行染色體檢查。（3）原發(fā)閉經和女性不育癥。（4）無精子癥及男性不育癥。,,（5）兩性內外生殖器畸形者。 （6）家族中已有染色體異?；蛳忍旎蔚膫€體，再次生育時要作染色體檢查以進行產前診斷，避免再次出生患兒。

11、 （7）35歲以上的高齡孕婦。 （8）智力低下并伴有大耳朵、大睪丸或多動癥的患者。,,性染色質檢查包括X染色質和Y染色質檢查，可作為性染色體檢查的一種輔助手段。 通過性染色質檢查， 可以確定胎兒的性別以助于X連鎖遺傳病的診斷； 協(xié)助診斷由于性染色體異常所致的染色體?。?用于對兩性畸形的診斷。,上海：1981～1987年對284,396名新生兒進行PKU篩查，查出PKU患兒15名，高苯丙氨酸血癥4名。,2

12、 、生物化學檢查,,人類疾病分子生物學研究的深入及 DNA 重組與基因轉移技術的發(fā)展，導致了基因治療 (gene therapy) 方法的誕生，并從理論上使某些遺傳病特別是單基因病得以根治。,3 、基因診斷 從理論上說所有檢測基因水平或結構的方法都應可用于基因診斷。 (1)、核酸雜交,,制備樣品,制備探針,雜交,檢測,,,,遺傳學GENETICS,2、聚合酶鏈反應,DNA提取,DNA純化,PC

13、R擴增,檢測,,,,遺傳學GENETICS,PCR擴增原理,高溫變性,低溫退火,中溫延伸,,,遺傳學GENETICS,基因診斷,1978年，Kan YW —— 鐮狀細胞貧血,癥狀前診斷 —— 外周靜脈血,產 前 診 斷 —— 孕早期的絨毛細胞,孕中期的羊水胎兒脫落細胞,母親外周血中的胎兒有核紅細胞,植入前診斷 —— 受精卵卵裂細胞,基因診斷,分子雜交,Southern印跡雜交,基因診斷,Southern印跡雜交,直接分析法,RFLP連

14、鎖分析,單體型分析,,單體型分析,,ASO雜交,分子雜交,Southern印跡雜交,基因診斷,ASO斑點雜交,1986年，胡流清等基于點突變原理，用寡核苷酸探針進行基因診斷。,,聚合酶鏈式反應,PCR-RFLP,分子雜交,基因診斷,,,PCR-RFLP,PCR-RFLP,PCR-SSCP,1989年，Orita等建立的PCR產物單鏈DNA凝膠電泳技術。,1：正常人 2,4,5：純合體患者 3：雜合體(2的弟弟)左為泳動變位模式：a

15、 正常人；b 純合體患者,PCR-SSCP,Multi-PCR,三、產前診斷,產前診斷又稱“出生前診斷”或“宮內診斷”。是指在妊娠期的一定的階段，在遺傳的基礎上，胎兒出生之前應用各種先進的科技手段，采用影像學、生物化學、細胞遺傳學以及分子生物學等技術，了解胎兒宮內的發(fā)育狀態(tài)，對先天性和遺傳性疾病作出診斷。 產前診斷是預防有嚴重遺傳性疾病或先天性缺陷胎兒出生的一項有效而可靠的措施，使優(yōu)生和提高人口質量的重要保障之一。,,（一）

16、產前診斷的目的主要有三個： 1、診斷胎兒先天畸形或遺傳性疾??； 2、了解胎兒在宮內的生長發(fā)育和成熟度； 3、診斷非遺傳性疾病和胎兒宮內窘迫，然后根據(jù)診斷結果進行選擇性流產或宮內治療。 產前診斷目前已成為世界各國應用最廣泛、實用價值最為顯著的預防性優(yōu)生措施。,,（二）產前診斷的取樣方法 （1）非侵襲性方法 a、 母親血清或尿液分析 b、 超聲檢查 c、 X線檢查,,,（2） 侵襲性方法

17、a、 羊膜穿刺術 b、 臍帶穿刺術 c、 絨毛取樣術 d、 胎兒鏡檢察 e、 羊水造影,遺傳學GENETICS,,,,(三) 產前診斷的五個方面　　 產前診斷主要從五個方面來檢測胎兒是否患有先天性、遺傳性疾?。骸?1）觀察胎兒的外表結構   應用超聲波、X線、磁共振（MRI）、胎兒鏡等檢查觀察胎兒有無先天畸形。當前在產前診斷中應用最為廣泛的是B型超聲檢查。超聲檢查對孕婦

18、和胎兒都無創(chuàng)傷而且無明顯的不良影響，因此，產前超聲的檢查在產前診斷中的地位是最有價值的，也是目前任何一種技術都無可替代的。,,2）胎兒染色體核型分析  利用羊水、絨毛細胞或胎兒血細胞培養(yǎng)，進行染色體核型分析，主要用于診斷胎兒染色體疾病和脆性X綜合征等?！　　?）生物化學的分析  利用羊水、羊水細胞、絨毛細胞或胎兒血液等進行蛋白質、酶和代謝產物的分析，可以檢測發(fā)現(xiàn)某些先天性代謝性疾病、血紅蛋白分子病和神經管缺陷等。,

19、,4）基因檢測分析  產前基因診斷是在胎兒出生以前，通過某些特異基因進行分析，判斷胎兒是否有某種單基因遺傳性疾病的手段，如血友病、假肥大性進行性肌營養(yǎng)不良、地中海貧血等遺傳病的產前診斷。　　5）某些先天性疾病的產前母血篩查:如先天愚型  由于先天愚型發(fā)病的普遍性和疾病本身的嚴重性，一直受到各國醫(yī)學工作者的關注。,,妊娠早期避免接觸致畸劑：如鏈霉素可致胎兒聽神經受損，氯霉素可致灰色綜合癥，電離輻射可致胎兒生長緩

20、慢,四. 遺傳病的預防 遺傳病的預防包括　　原發(fā)性預防和繼發(fā)性預防，　　　原發(fā)性預防指在異常基因型個體出現(xiàn)前（出生前）的預防， 繼發(fā)性預防指個體出現(xiàn)臨床癥狀前（發(fā)病前）的預防。,遺傳學GENETICS,,1、遺傳病的普查和登記 遺傳病的普查是指對某一地區(qū)（或人群）進行遺傳病的普查，以便了解該地區(qū)（或人群）中存在的遺傳病的病種、發(fā)病率、遺傳方式、遺傳異質性等情況。 普查的人群應具有代表性，

21、要包括不同年齡、不同職業(yè)、不同生活環(huán)境（農村、城市）等。,登記時要求內容準確、全面，至少包括： 個人背景資料：年齡、性別、姓名、民族、籍貫、身高、體重等。 病情及檢出依據(jù)：疾病名稱、發(fā)病年齡、癥狀、檢驗手段等。 發(fā)育史：出生時父母親的年齡、是否近親、懷孕時是否正常、出生時是否正常等。 婚姻和生育史：包括配偶的背景資料及生育狀況，后代健康狀況等。 親屬的健康狀況：一級親、二級親、三級親等盡可

22、能多的親屬的健康狀況。 系譜繪制,遺傳學GENETICS,2 遺傳篩查 指對某地區(qū)（人群）的某基因位點進行普查。通過普查及早發(fā)現(xiàn)帶有致病基因的個體以及該基因在該人群中的分布情況（基因頻率），從而發(fā)現(xiàn)該遺傳病的發(fā)病規(guī)律及流行特點。 遺傳篩查的基本條件： （1）已明確的遺傳病 （2）有一定的發(fā)病率 （3）早期缺乏特殊的癥狀體征 （4）危害嚴重 （5）可以治療 （6）具有可靠、廉價并適合于大

23、規(guī)模進行的篩查方法,遺傳學GENETICS,五 　　遺傳咨詢 包括廣義和狹義兩層含義。 廣義的遺傳咨詢包含內容較多，即包含了遺傳學的內容——遺傳方式、病因、再發(fā)風險等，也包含了醫(yī)學的內容——診斷、治療、預防等。 狹義的遺傳咨詢只包含遺傳學的內容。　　一般的咨詢指廣義的遺傳咨詢。,遺傳學GENETICS,,遺傳咨詢又叫“遺傳商談”或“遺傳勸導”,主要包括以下內容和步驟:  a.醫(yī)生對咨詢對象和有

24、關的家庭成員進行身體檢查,并且詳細了解家庭病史,在此基礎上做出診斷,如咨詢對象或家庭是否患某種遺傳病。,,b.分析遺傳病的傳遞方式,也就是判斷出是什么類型的遺傳病。 c.推算出后代的再發(fā)風險率。 d.向咨詢對象提出防治這種遺傳病的對策、方法和建議,如終止妊娠、進行產前診斷等,并且解答咨詢對象提出的各種問題。 由于通過遺傳咨詢可以讓咨詢者預先了解如何避免遺傳病和先天性疾病患兒的出生,因此,它是預防遺傳病發(fā)生的主

25、要手段之一。,1)遺傳咨詢的對象： 患者本人的咨詢： 主要咨詢再發(fā)風險 父母正常，子女患病的咨詢：是否遺傳病、遺傳方式、再發(fā)風險等 不育或不明原因流產： 尋找原因、是否與遺傳有關 夫婦正常，但家族中有遺傳病患者： 再發(fā)風險 近親婚配：遺傳病的發(fā)病風險,遺傳學GENETICS,2). 遺傳咨詢的步驟： （1）明確診斷：最重要、最基本的一環(huán) （2）分析遺傳方式：大多數(shù)遺傳病的遺傳方式已經知道，但