遺傳病的診斷和咨詢-終板

1、1,課前提問,1.什么叫做血紅蛋白??？血紅蛋白病的類型有哪些，請(qǐng)簡(jiǎn)單描述？2.試述鐮形細(xì)胞貧血癥的發(fā)病機(jī)制。3.α地中海貧血包括哪些類型，其基因型及臨床表現(xiàn)如何？4.苯丙酮尿癥有哪些主要的臨床癥狀？試述其分子機(jī)制。,遺傳病的診斷,P 220,第十七章,Diagnosis of Genetic Disease,教學(xué)要求,掌握系譜分析、產(chǎn)前診斷、基因診斷的概念；遺傳病診斷的主要方法，尤其是實(shí)驗(yàn)室檢查的主要方法及染色體檢查的適應(yīng)證。

2、熟悉孟德爾式遺傳病的系譜分析法，非孟德爾式遺傳病和特殊遺傳方式的疾病；產(chǎn)前診斷常用方法及最佳診斷時(shí)間；產(chǎn)前診斷的適應(yīng)證。 了解生物化學(xué)檢查的適用范圍。,3,概 述,遺傳病的診斷包括：一般診斷（病史、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查）特殊診斷（系譜分析、染色體檢查、特殊生化檢測(cè)、基因診斷）目前，臨床對(duì)遺傳病的診斷包括：臨癥診斷、癥狀前診斷、產(chǎn)前診斷和植入前診斷,4,第一節(jié) 臨癥診斷和癥狀前診斷,臨癥診斷（symptomatic diag

3、nosis）是根據(jù)患者的各種臨床表現(xiàn)進(jìn)行檢查、確診和判斷遺傳方式，是遺傳病診斷的主要內(nèi)容。癥狀前診斷（presymptomatic diagnosis）則是對(duì)遺傳上異常的個(gè)體（針對(duì)一些發(fā)病較遲的常染色體顯性遺傳病患者）采用各種措施，使他們?cè)诔霈F(xiàn)癥狀前從遺傳上予以確認(rèn)。,1、病史：家族史、婚姻史、生育史 2、癥狀和體征：PKU、半乳糖血癥、性染色體病,6,一、病史、癥狀和體征,二、家系分析,從先證者入手，調(diào)查其親屬的健康及生育狀況

4、，將調(diào)查材料繪制成系譜圖進(jìn)行系譜分析，大大有助于區(qū)分單基因病和多基因病，以及遺傳方式。由于各種單基因遺傳病常表現(xiàn)出特定的孟德爾式遺傳，所以，系譜分析常有助于單基因病的診斷。,7,三、細(xì)胞遺傳學(xué)檢查,即染色體檢查與核型分析，是較早應(yīng)用于遺傳病診斷的輔助手段，能較準(zhǔn)確地判斷和發(fā)現(xiàn)染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常綜合征，因而該方法是確診染色體病的主要方法。,8,1．染色體檢查 亦稱核型分析（karyotype analysis）,是確診染

5、色體病的主要方法。隨著顯帶技術(shù)的應(yīng)用以及高分辯率染色體顯帶技術(shù)的出現(xiàn)和改進(jìn)，能更準(zhǔn)確地判斷和發(fā)現(xiàn)更多的染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常綜合征，還可以發(fā)現(xiàn)新的微畸變綜合征。,9,2．性染色質(zhì)檢查,優(yōu)點(diǎn)是方法簡(jiǎn)單，主要用于疑為兩性畸形或性染色體數(shù)目異常的疾病診斷或產(chǎn)前診斷，有一定價(jià)值，但確認(rèn)仍需依靠染色體檢查。,10,3、染色體原位雜交：,應(yīng)用標(biāo)記的DNA片段與玻片上的細(xì)胞、染色體或間期核的DNA雜交，在樣品核酸不改變其結(jié)構(gòu)和分布格局的情況下，研究核酸

6、片段的位置、相互關(guān)系。,11,4、熒光原位雜交（FISH）：,應(yīng)用熒光素標(biāo)記的DNA探針與標(biāo)本進(jìn)行原位雜交后，使雜交區(qū)域發(fā)出熒光。 優(yōu)點(diǎn)：快速、安全 靈敏度高 特異性強(qiáng),12,圖示為18三體綜合征患者的FISH檢測(cè),染色體檢查的指征：,①有明顯的智力發(fā)育不全、生長(zhǎng)遲緩或伴有其他先天畸形者；②夫婦之一有染色體異常，如平衡易位、嵌合體等；③已生育有染色體或先天畸形患兒的夫婦；④

7、多發(fā)性流產(chǎn)婦女及其丈夫；⑤原發(fā)性閉經(jīng)和女性不育癥；⑥無精子癥男子和男性不育癥；⑦兩性畸形者；⑧疑為先天愚型的患兒及其父母；⑨原因不明的智力低下伴有大耳、大睪丸和（或）多動(dòng)癥者；⑩35歲以上的高齡孕婦（產(chǎn)前診斷）。,13,四、生化檢查,生化檢查主要用于生化遺傳病的檢測(cè)（對(duì)由于基因突變所引起的酶和蛋白質(zhì)定量和定性分析）。主要針對(duì)三方面： 1）蛋白、酶活性； 2）反應(yīng)底物、代謝中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物的濃度； 3）受體

8、的結(jié)合能力。例如疑為苯丙酮尿癥患者，可檢測(cè)血清苯丙氨酸或尿中苯丙酮酸的濃度。,14,五、基因診斷（第三節(jié)）,采用分子生物學(xué)方法在DNA水平或RNA水平對(duì)某一基因進(jìn)行分析，從而對(duì)特定的疾病進(jìn)行診斷（gene diagnosis）?；蛟\斷是癥狀前診斷的主要手段。,15,1978年，華裔美國(guó)學(xué)者簡(jiǎn)悅威（Yuet-Wai Kan）首次采用DNA重組技術(shù)對(duì)血紅蛋白病進(jìn)行產(chǎn)前診斷，開創(chuàng)基因診斷的先河。目前，基因診斷早已進(jìn)入歐美各國(guó)的臨床應(yīng)用

9、，不僅針對(duì)遺傳性疾病，而且用于對(duì)一些感染性疾病和腫瘤的診斷。,基因診斷的特點(diǎn)（優(yōu)點(diǎn)） ：,17,1.以特定基因?yàn)槟繕?biāo)，檢測(cè)基因的突變和表達(dá)信息，特異性強(qiáng)；2.采用分子雜交技術(shù)和PCR技術(shù)具有信號(hào)放大作用，微量樣品即可進(jìn)行診斷，靈敏度高；3.可用于尚無出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前，胎兒的出生前診斷，群體篩查等，應(yīng)用廣泛；4.檢測(cè)樣品獲得便利，不受個(gè)體發(fā)育階段性和基因表達(dá)組織特異性的限制。,基因診斷的樣本：,可以是任何有核細(xì)胞，包括：1、外周血白

10、細(xì)胞、口腔粘膜細(xì)胞2、活檢標(biāo)本、石臘包埋的組織塊3、沉淀細(xì)胞（唾液、痰液、尿液）4、羊水細(xì)胞、絨毛細(xì)胞、進(jìn)入母體循環(huán)的胎兒細(xì)胞應(yīng)用PCR，樣本可微量化到一個(gè)細(xì)胞,18,,基因診斷的基本技術(shù)：,核酸分子雜交聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）DNA測(cè)序技術(shù),19,Southern blot印跡雜交,通過用已知基因的DNA片段制備探針與待測(cè)基因組DNA的限制性酶切片段進(jìn)行雜交，分析帶譜。可直接確定致病基因的缺陷。是最經(jīng)典、應(yīng)用最廣泛的分子遺

11、傳學(xué)技術(shù)。常用于基因缺失。,20,21,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,aa/aa aa/- aa/a- a-/-- --/-,14kb10kb,,,,,10kb 4kb,BamH I,BamH I,左側(cè)：16號(hào)染色體上攜有數(shù)目不同的基因右側(cè)：a基因探針雜交的結(jié)果,?-地貧基因缺失的診斷,正常,貧血癥狀,攜帶者,HbH,22,鐮狀細(xì)胞貧血的基因診斷限制性內(nèi)切酶MstⅡ切

12、割的序列是CCTNAGG （其中N是任何一種核苷酸），切割正常DNA產(chǎn)生1.1kb ?珠蛋白的DNA片段；若切割患者DNA時(shí)，由于A?T破壞了MstⅡ的位點(diǎn)，便形成1.3kb ?珠蛋白的DNA片段。,酶解正常人DNA和患者DNA，用標(biāo)記的?珠蛋白基因?yàn)樘结樧鱏outhern雜交,Polymerase Chain Reaction (PCR),A method to amplify specific genetic sequences

13、.,,,,,,,,,,,24,Template (DNA or RNA)Two primersdNTPsPCR bufferKCl, Tris, MgCl2Thermostable DNA Polymerase (Taq),PCR Reagent Components反應(yīng)體系：,25,,,,,,,,,,,,,,,PCR Cycle：,STEPS,Denaturation: DNA strandsseparate.94o

14、C,Annealing: Primers bind toDNA.65-40oC,Extension: New DNA issynthesized.72oC,,,,,,,,,26,,,,Cycle 1,Cycle 2,Cycle 3,Geometric Amplification：,,After 30 cycles, theDNA is amplifiedover a billion fold.,,27,基于PCR技術(shù)的D

15、NA診斷:,PCR直接擴(kuò)增（大片段缺失）PCR/ASO、PCR/SSCP、PCR/DGGE聯(lián)合應(yīng)用（點(diǎn)突變的檢測(cè))PCR/Southern blot 聯(lián)合應(yīng)用（三核苷酸重復(fù)相關(guān)遺傳?。?28,多重PCR：在同一PCR體系中加入數(shù)對(duì)PCR引物，可同時(shí)擴(kuò)增多個(gè)DNA片段。常用來檢測(cè)同一基因的多個(gè)外顯子的缺失。,29,DNA測(cè)序法：,DNA測(cè)序（DNA Sequencing)是檢測(cè)未知突變和已知突變基因的最基本和最重要的實(shí)驗(yàn)手段。,30

16、,基因芯片,又稱DNA芯片，（DNA array）.指把成千上萬個(gè)寡核苷酸或cDNA探針密集、規(guī)律地排列在1cm2大小的硅片或玻璃芯片上，容量可達(dá)20～40萬個(gè)基因探針。將熒光標(biāo)記的DNA或cDNA樣品送到在芯片上與探針雜交，經(jīng)激光共聚焦顯微鏡掃描，以計(jì)算機(jī)系統(tǒng)對(duì)熒光信號(hào)做出比較和檢測(cè)，可迅速得出所需的信息，比常規(guī)方法快幾十到幾千倍。,31,,,DNA microarrays on glass slides,32,應(yīng)用實(shí)例,Affym

17、etrix公司，把P53基因全長(zhǎng)序列和已知突變的探針集成在芯片上，制成P53基因芯片，將在癌癥早期診斷中發(fā)揮作用。Heller等構(gòu)建了96個(gè)基因的CDNA微陣，用于檢測(cè)分析風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)相關(guān)的基因，以探討DNA芯片在感染性疾病診斷方面的應(yīng)用?，F(xiàn)在，肝炎病毒檢測(cè)診斷芯片、結(jié)核桿菌耐藥性檢測(cè)芯片、多種惡性腫瘤相關(guān)病毒基因芯片等一系列診斷芯片逐步開始進(jìn)入市場(chǎng)。,33,G6PD缺乏癥檢測(cè)芯片,由G6PD基因的突變、插入和缺失引起。根

18、據(jù)已知的基因突變型可設(shè)計(jì)突變基因探針，制成芯片可同時(shí)檢測(cè)中國(guó)人種的8種突變類型，覆蓋率達(dá)90%以上，并能精確確定突變類型及純、雜合狀況。操作時(shí)間短（4小時(shí)以內(nèi)），適于大批量檢定。,34,第二節(jié) 產(chǎn)前診斷和植入前診斷,產(chǎn)前診斷（prenatal diagnosis）是以羊膜穿刺術(shù)和絨毛取樣等技術(shù)，對(duì)羊水、羊水細(xì)胞和絨毛進(jìn)行遺傳學(xué)和生化檢查分析，對(duì)胚胎或胎兒的染色體和基因進(jìn)行分析診斷，是預(yù)防遺傳病患兒出生的有效手段。,母嬰保健法規(guī)定：,

19、第二十條 孕婦有下列情形之一的，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行產(chǎn)前診斷：    （一）羊水過多或者過少的；    （二）胎兒發(fā)育異?；蛘咛河锌梢苫蔚模?#160;   （三）孕早期接觸過可能導(dǎo)致胎兒先天缺陷的物質(zhì)的；    （四）有遺傳病家族史或者曾經(jīng)分娩過先天性嚴(yán)重缺陷嬰兒的；    （五）初產(chǎn)婦

20、年齡超過35周歲的。,36,一、產(chǎn)前診斷的對(duì)象：①夫婦之一有染色體畸變，特別是平衡易位攜帶者，或生育過染色體病患兒的夫婦；②35歲以上的孕婦；③夫婦之一有開放性神經(jīng)管畸形，或生育過這種畸形患兒的孕婦；④夫婦之一有先天性代謝缺陷，或生育過這種患兒的孕婦；⑤X連鎖遺傳病致病基因攜帶者孕婦；⑥有習(xí)慣性流產(chǎn)史的孕婦；⑦羊水過多的孕婦；⑧夫婦之一有致畸因素接觸史的孕婦；⑨有遺傳病家族史，又系近親結(jié)婚的孕婦。,二、產(chǎn)前診斷的方

21、法,1、無創(chuàng)傷性方法: 母親血清、尿液的生化檢查、 B超、CT、X線、 MRI2、有創(chuàng)傷性方法： 根據(jù)妊娠時(shí)間及檢測(cè)目的有針對(duì)性地選用不同的穿刺取樣技術(shù)，然后將樣品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查（細(xì)胞遺傳學(xué)、生化檢查、基因診斷）。 羊膜穿刺術(shù)、絨毛吸取術(shù) 、 臍帶穿刺術(shù),38,B 超是一種相對(duì)安全無創(chuàng)的檢測(cè)方法，是首選的診斷方法，能夠詳細(xì)檢查胎兒的外部形態(tài)和內(nèi)部結(jié)構(gòu)，可對(duì)多種遺傳性疾病進(jìn)行早期診斷，這些疾病包括，神

22、經(jīng)管缺陷、腦積水、無腦畸形；唇、腭裂，頸部淋巴管瘤；先天性心臟?。恢夤?、肺部發(fā)育異常，胸腔積液；肢體缺陷；先天性單側(cè)腎缺如、多囊腎；先天性幽門狹窄、先天性巨結(jié)腸等。,取樣方法 取樣時(shí)間 待測(cè)樣品 羊膜穿刺術(shù) 孕15-17周 脫落細(xì)胞絨毛吸取術(shù) 孕10-11周 絨毛膜細(xì)胞臍帶穿刺術(shù) 孕18周 臍帶血細(xì)胞

23、,,,,40,,羊膜穿刺術(shù)：,41,孕15-17周,羊膜穿刺術(shù)指征：,高齡孕婦異常的母體血清三倍體標(biāo)記篩查結(jié)果染色體異常家族史神經(jīng)管缺損/異常母體血清甲胎蛋白生化檢查或DNA分析檢測(cè)的孟德爾遺傳病,42,優(yōu)點(diǎn)：發(fā)生感染、流產(chǎn)及其他婦科合并癥的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較?。s1%）缺點(diǎn)：檢查時(shí)間較晚,43,羊膜穿刺術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)：,絨毛吸取術(shù)（絨毛取樣法）,44,絨毛樣本可用于診斷染色體病，代謝病，胎兒性別鑒定，生化檢測(cè)和DNA分析。,孕10-11

24、周,優(yōu)點(diǎn)：檢查時(shí)間早，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果認(rèn)為有必要進(jìn)行選擇性流產(chǎn)時(shí)，給孕婦帶來的損傷和痛苦相對(duì)較小。缺點(diǎn)：取樣標(biāo)本容易被污染，胎兒和母體易感染和操作不便等，引起流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)是羊膜穿刺法的2倍。,45,絨毛取樣的優(yōu)缺點(diǎn)：,臍穿刺 是在B超的監(jiān)護(hù)下，用細(xì)針經(jīng)腹壁、子宮壁進(jìn)入胎兒臍帶，并抽取胎兒血液樣本進(jìn)行診斷。本方法適宜妊娠18周進(jìn)行，常作為因錯(cuò)過絨毛或羊膜穿刺取樣最佳時(shí)機(jī)，或羊水檢查失敗的補(bǔ)救措施，還可檢測(cè)胎兒血液系統(tǒng)疾病，先天性免疫

25、缺陷等。,胎兒鏡檢查 又稱羊膜腔鏡或?qū)m腔鏡檢查。宮腔鏡進(jìn)入羊膜腔后，直接觀察胎兒是否有畸形、性別和發(fā)育狀況如何，可以同時(shí)抽取羊水或胎兒血樣進(jìn)行檢查，還可進(jìn)行宮內(nèi)治療。因此，理論上這是一種最為理想的方法。但由于操作困難和易引起多種并發(fā)癥，目前還不能被廣泛接受。 胎兒鏡檢查的最佳時(shí)間是妊娠18～20周。,分析孕婦外周血中的胎兒細(xì)胞以及游離的胎兒DNA或RNA 利用妊娠期少量胎兒細(xì)胞可以通過胎盤進(jìn)入母體血液中這一現(xiàn)象，采用

26、流式細(xì)胞儀分離、磁激活細(xì)胞分選、免疫磁珠法、顯微操作分選法以及分子細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)等，分離和分析胎兒有核細(xì)胞以及血清中游離的胎兒DNA或RNA，從而進(jìn)行無創(chuàng)性基因診斷。,,新進(jìn)展：著床前診斷,在受精6天胚胎著床前進(jìn)行。優(yōu)點(diǎn)：既可避免分娩患兒，又不必行流產(chǎn)術(shù),49,三、植入前診斷 PGD （preimplantation genetic diagnosis）技術(shù)是指在體外受精的胚胎，發(fā)育到4～8細(xì)胞期，通過顯微操作技術(shù)取出單個(gè)卵裂球

27、細(xì)胞，應(yīng)用PCR、FISH等技術(shù)進(jìn)行快速的遺傳學(xué)分析，包括染色體檢查、特定基因檢測(cè)，性別鑒定，正常的胚胎植入母體子宮。,PGD的應(yīng)用：,該技術(shù)由英國(guó)Handyside醫(yī)生小組首創(chuàng)，于1990年第1例妊娠成功。目前PGD已成功應(yīng)用于以下疾?。虹犘渭t細(xì)胞貧血、血友病、囊性纖維增生癥、地中海貧血和自毀容貌綜合征等。,51,課堂小結(jié),⒈遺傳病的常規(guī)診斷方法和手段：⑴ 癥狀的了解、病史采集和臨床癥狀、體征的檢查。⑵ 系譜分析的作用及應(yīng)注意的

28、事項(xiàng)。⑶ 染色體檢查的適應(yīng)癥。⑷ 性染色質(zhì)檢查。⑸ 生化檢查。 ⒉產(chǎn)前診斷：⑴ 產(chǎn)前診斷的概念。⑵ 產(chǎn)前診斷的常用方法：B超、X線檢查、通過羊膜穿刺術(shù)、絨毛吸取術(shù)提供羊水絨毛進(jìn)行的羊水的生化分析、胎兒脫落細(xì)胞的細(xì)胞遺傳學(xué)檢查、分子遺傳學(xué)檢查。⑶ 產(chǎn)前診斷的適應(yīng)癥。,52,思考題,1.遺傳病實(shí)驗(yàn)室檢查的主要方法有哪些?2.什么是產(chǎn)前診斷?其主要技術(shù)有哪些?3.產(chǎn)前診斷的指征有哪些?4.試述遺傳病主要診斷方法?5

29、.何謂家系分析法及臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)?6.Southern印跡雜交技術(shù)的基本原理和步驟?7.目前產(chǎn)前診斷技術(shù)有哪些，各有何特點(diǎn)?8.基因診斷的基本原理，有何優(yōu)點(diǎn)？,53,遺傳咨詢 Genetic Counseling,第十九章,P244,遺傳咨詢（genetic counselling）也為“遺傳商談”，它應(yīng)用遺傳學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的基本原理和技術(shù)，與遺傳病患者及其親屬以及有關(guān)社會(huì)服務(wù)人員討

30、論遺傳病的發(fā)病原因、遺傳方式、診斷、治療和預(yù)后等問題，解答來訪者所提出的有關(guān)遺傳學(xué)方面的問題，并在權(quán)衡對(duì)個(gè)人、家庭、社會(huì)的利弊的基礎(chǔ)上，給予婚姻、生育、防治、預(yù)防等方面的醫(yī)學(xué)指導(dǎo)。,概述,第一節(jié) 遺傳咨詢的臨床基礎(chǔ),一、一些常見的遺傳咨詢問題 （一）遺傳咨詢的種類： 婚前咨詢 產(chǎn)前咨詢 一般咨詢,婚前咨詢,本人或?qū)Ψ郊覍僦械哪撤N遺傳病對(duì)婚姻的影響及后代健康估測(cè)；男、女雙方有一定的親屬關(guān)系，能否結(jié)婚，如果結(jié)

31、婚對(duì)后代的影響有多大；雙方中有一方患某種疾病，能否結(jié)婚，若結(jié)婚后是否傳給后代。,57,產(chǎn)前咨詢雙方中一方或家屬為遺傳病患者，生育子女是否會(huì)得病，得病機(jī)會(huì)大小；曾生育過遺傳病患兒，再妊娠是否會(huì)生育同樣患兒；雙方之一有致畸因素接觸史，會(huì)不會(huì)影響胎兒健康。,一般咨詢本人有遺傳病家族史，這種病是否會(huì)累及本人或子女；習(xí)慣性流產(chǎn)是否有遺傳方面原因，多年不孕的原因及生育 指導(dǎo)；有致畸因素接觸史，是否會(huì)影響后代；某些畸形是否與遺傳

32、有關(guān)；已診斷的遺傳病能否治療等等。,（二）遺傳咨詢門診和咨詢醫(yī)師：①對(duì)遺傳學(xué)的基本理論、原理、基本知識(shí)有全面的認(rèn)識(shí)與理解；②掌握診斷各種遺傳病的基本技術(shù)；③能熟悉地運(yùn)用遺傳學(xué)理論對(duì)各種遺傳病進(jìn)行病因分析，確定遺傳方式，并能區(qū)分出是上代遺傳而來還是新產(chǎn)生的突變；④需要掌握某些遺傳病的群體資料，包括群體發(fā)病率，基因頻率、攜帶者頻率和突變率，才能正確估計(jì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；⑤對(duì)遺傳病患者及其家屬在咨詢商談的過程中熱情、耐心，具有同情心，進(jìn)

33、行詳細(xì)的檢查，正確的診斷，盡可能給予必要的診療。,（三）有一定條件的實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查手段： 實(shí)驗(yàn)室除一般醫(yī)院常規(guī)化驗(yàn)外，還應(yīng)有細(xì)胞遺傳學(xué)、生化遺傳學(xué)及分子遺傳學(xué)等方面的檢測(cè)。輔助性檢查手段包括X線、超聲診斷、心電圖、腦電圖、肌電圖、各種內(nèi)窺鏡、造影技術(shù)、斷層掃描等。,（四）有各種輔助性工作基礎(chǔ)： 有各種輔助性工作基礎(chǔ)，例如病案的登記，特別是婚姻史、生育史、家族史（包括繪制系譜圖）的記錄和管理；產(chǎn)前診斷必需的絨毛、羊水

34、，胎血采集技術(shù)的配合；以及處理階段所需的避孕、流產(chǎn)、絕育、人工受精等手段。,二、遺傳咨詢的主要步驟,（一）準(zhǔn)確診斷（二）確定遺傳方式（三）對(duì)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（四）提出對(duì)策和措施（五）隨訪和擴(kuò)大咨詢,（一）準(zhǔn)確診斷,準(zhǔn)確診斷疾病是遺傳咨詢的第一步，也是最基本和很重要的一步。遺傳病的診斷主要是通過病史、家族史的咨詢和調(diào)查來繪制系譜圖，再通過臨床診斷、染色體核型分析、生化與基因診斷、雜合子篩查、皮紋檢查及輔助性器械檢查等方法，盡力做出

35、明確的診斷。,64,（二）確定遺傳方式 大多數(shù)遺傳病的遺傳方式是已知的，故確定診斷后，隨之也就能了解該病的遺傳方式。 但對(duì)于有表型模擬和遺傳異質(zhì)性的疾病，通過家系調(diào)查，分析遺傳方式，是遺傳咨詢中極為重要的不可缺少的步驟。,（三）對(duì)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì) 不同種類的遺傳病，其子代的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率均有其各自獨(dú)特的規(guī)律，在明確診斷，確定遺傳方式以后，就可分別計(jì)算再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率。,（四）提出對(duì)策和措施①產(chǎn)前診斷②冒險(xiǎn)再次生育③不

36、再生育④過繼或認(rèn)領(lǐng)⑤人工受精⑥借卵懷胎,（五）隨訪和擴(kuò)大咨詢 為了確證咨詢者提供信息的可靠性，觀察遺傳咨詢的效果和總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，有時(shí)需要對(duì)咨詢者進(jìn)行回訪，以便改進(jìn)工作。 在擴(kuò)大的家庭遺傳咨詢（expanded familial genetic counseling）中，確認(rèn)攜帶者是一個(gè)關(guān)鍵的問題，對(duì)XR病、染色體易位疾病的預(yù)防，更有決定性的作用。,第二節(jié) 遺傳病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率的估計(jì),一、遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率的一般估

37、計(jì) （一）染色體病 染色體病一般均為散發(fā)性，因此再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率實(shí)際上就是群體發(fā)生率。 雙親之一為平衡易位攜帶者或嵌合體，子代就有較高的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率。,（二）常染色體顯性遺傳 AD AD患者多為雜合子，AD遺傳子女的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率為50％。 但再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率估計(jì)時(shí)注意： 外顯率 新的突變,（三）常染色體隱性遺傳 AR 只有當(dāng)父母雙方均為攜帶者時(shí)，子女才有25％的概率患病，如已生育一個(gè)或幾個(gè)患

38、兒，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍為25％。一般在小家系中，呈散發(fā)性，大家系中可見到同時(shí)患病的同胞，患者的子女一般不發(fā)病，在少數(shù)情況下可能發(fā)病，取決于患者的配偶。,（四） X連鎖隱性遺傳 XR 女性雜合子是患者致病基因的主要來源，因此檢出雜合子，對(duì)于預(yù)防遺傳病的發(fā)生具有重要意義。 （五） X連鎖顯性遺傳 XD X連鎖顯性遺傳病較少見，發(fā)病率女性大于男性，但女性患者癥狀輕。,（六）多基因疾病 對(duì)于多基因病，一般采

39、用經(jīng)驗(yàn)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（empirical recurrence risk）。即通常會(huì)研究許多疾病家系，觀測(cè)疾病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，再根據(jù)觀察到的頻率來估算疾病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。,二、Bayes定理在遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率評(píng)估中的應(yīng)用在雙親之一或雙方的基因型未知的情況下，估計(jì)未發(fā)病子女或出生子女的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率，使遺傳咨詢的結(jié)果更為準(zhǔn)確。,第三節(jié) 遺傳病的群體篩查,一、新生兒篩查二、雜合子篩查 三、產(chǎn)前診斷,一、新生兒篩查新生兒篩查（neonata

40、l screening）是對(duì)已出生的新生兒進(jìn)行某些遺傳病的癥狀前的診斷，是出生后預(yù)防和治療某些遺傳病的有效方法。 新生兒篩查一般是用靜脈血或尿作為材料。用細(xì)菌抑制法篩查苯丙酮尿癥嗜菌體抗性檢測(cè)法篩查半乳糖血癥用血斑濾紙的提取液篩查家族性甲狀腺腫,77,二、雜合子篩查帶有隱性致病基因的個(gè)體（雜合子）帶有平衡易位染色體的個(gè)體帶有顯性致病基因而暫時(shí)表現(xiàn)正常的頓挫型或遲發(fā)外顯者,三、產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷又稱宮內(nèi)診斷（intrau

41、terine diagnosis）是對(duì)胚胎或胎兒在出生前是否患有某種遺傳病或先天畸形做出準(zhǔn)確的診斷。,產(chǎn)前診斷的適應(yīng)征 染色體?。惶囟溉毕菟碌倪z傳性代謝??；可進(jìn)行DNA檢測(cè)的遺傳?。欢嗷蜻z傳的神經(jīng)管缺陷；有明顯形態(tài)改變的先天畸形,課堂小結(jié),⒈一些常見的遺傳咨詢問題： ⒉遺傳咨詢的主要步驟：5步 3.遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率的估計(jì)： 染色體病、AD病、AR病、XR病、XD病,多基因病 4.遺傳病的群體

42、篩查： 新生兒篩查 雜合子篩查 產(chǎn)前診斷,80,思考題,1.什么是遺傳咨詢？遺傳咨詢的主要步驟有哪些？2.簡(jiǎn)述攜帶者檢出的意義及主要方法。3.某男性，38歲，兩次結(jié)婚，第一妻妊娠8次均于妊娠2個(gè)月左右流產(chǎn)，故離婚，與第二妻婚后，女方受孕亦均在3個(gè)月內(nèi)流產(chǎn)，要求明確流產(chǎn)原因及是否能再妊娠前來咨詢。4.一對(duì)夫婦生育了一個(gè)智力低下的患兒前來就診，咨詢能否治療？如再生育是否會(huì)出現(xiàn)同樣情況？,81,The