國際藥物研發(fā)與生產過程中質量控制新理念和新技術---ii--趙忠熙2011.10濟南

1、國際藥物研發(fā)與生產過程中質量控制新理念和新技術 - II,趙忠熙“千人計劃”國家特聘專家山東大學藥物制劑與釋藥系統(tǒng)研究中心,2011年藥品標準提高研討會中國濟南， 2011-10-18,2,報告內容,分析方法、雜質與質量標準藥物開發(fā)過程與國際協調會議（ICH）雜質控制質量標準質量控制新理念質量來自設計(QbD) 與設計空間 (ICH Q8)材料評價與處方前研究過程分析技術（PAT）,3,質控新理念,藥物生產的現狀,4

2、,在很多地方，現有技術應用比不上其它行業(yè) 雖然能夠達到一定的藥品質量標準，但要付出努力和費用 雖然生產約占25%的費用，主要精力放在開發(fā)，很少強調生產 有的產品，不合格率高達50% 不能預測最終產品的放大的影響 不能分析或理解生產失敗的原因 全球范圍內，支離破碎,后果,5,產品昂貴的部分原因：生產效率低浪費生產時間需求基于分析等 由于生產原因造成藥品短缺 沒有充分利用現有新技術 延緩新藥的開發(fā)和使用 需要嚴密的

3、藥事監(jiān)管,注冊評審過程現狀,6,監(jiān)管加強 – 評審所有的改變，增加補助注冊的數量 著眼點在化學，忽略其它領域（像工程） 為改善評審的需求，實施了幾個過程規(guī)則（SUPAC、BACPAC） 推出了幾個“指導”規(guī)則 所有的標準是內部開發(fā)的 付費法案（PDUFA）的要求加速了評審過程 更復雜的產品與新的劑型 增加了部分應急措施： 反恐、禽流感、防偽,現有評審過程的后果,7,巨大的工作量 人員短缺 需要更多的信息（并不是有用）

4、 僵硬的評審過程 無法保證一致性 由于需要補充注冊，制約了藥企的創(chuàng)新 承擔了所有的產品質量的責任,8,二十一世紀新理念,Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century – a risk-based approach (9/04) http://www.fda.gov/cder/gmp/gmp2004/GMP_finalreport2004.htmONDQA White Paper on Pha

5、rmaceutical Quality Assessment System (PQAS) http://www.fda.gov/cder/gmp/gmp2004/ondc_reorg.htm,9,理想的狀態(tài)(Janet Woodcock, October 2005),,A maximally efficient, agile, flexible pharmaceutical manufacturing sector that reli

6、ably produces high-quality drug products without extensive regulatory oversight,,A mutual goal of industry, society, and regulator,一個最有效、敏捷、靈活的藥物生產行業(yè)，在不需要嚴密的藥事監(jiān)管的情況下，可靠地生產高質量的藥品。,10,FDA的質量來自設計的新理念,通過產品設計來滿足患者的需求工藝設計能夠隨時

7、滿足產品關鍵質量參數能透徹解制劑組分和工藝參數對產品質量的影響能夠鑒定和控制工藝偏差的關鍵來源生產過程是連續(xù)監(jiān)測和更新的，以確保長期質量的穩(wěn)定性,實行QbD給FDA帶來的好處,11,提高評審的科學基礎 促進評審、法規(guī)執(zhí)行、檢查的更有效的融合 改善注冊過程中的信息交流 提高評審的質量（QMS） 提供更靈活的決策 確保決策的科學性，而不是依賴經驗 在決策過程中融入交叉學科 利用多種資源來解決高風險問題,實行QbD給藥企帶

8、來的實惠,12,確保產品的設計以及生產過程中較少的問題減少補充注冊的數量容許使用新技術來改善生產，而不需要藥事監(jiān)管降低生產成本 – 更少的浪費確保評審過程中的麻煩，加速評審提高與FDA交流的效率 – 著眼點在科學而不是過程容許連續(xù)不斷的產品和生產工藝的改進加強了解原料藥與輔料對生產的影響將生產與臨床在設計過程中聯系起來提供更好的整體制藥模型,機遇,13,高效、敏捷、靈活的系統(tǒng) 提高生產效率，降低費用、項目撤銷、費料

9、 為所有的產品建立科學知識基礎 更好地與業(yè)界進行科學交流 確保信息一致 融合風險管理方法,挑戰(zhàn),14,需要決定注冊所需的數據 確定全球實施的步驟 需要處理舊產品與新產品的之間差別 需要藥事共識或上市后的管理計劃 繼續(xù)確保檢查、執(zhí)法和評審之間的結合和協調 需要內外部培訓、培訓、再培訓,15,設計空間(ICH Q8),定義: 輸入變量（像材料性能）和工藝參數之間的多維結合和互動被驗證能提供產品質量保證。在設計空間內的變動不

10、被視為改變。設計空間之外的變動被認為是改變，其過程變化通常需要監(jiān)管部門的批準?？臻g設計是由申請人提出，并需要監(jiān)管部門的評估和批準,16,藥物開發(fā)現狀與QbD 理念比較,17,,,藥物開發(fā)與產品生命周期,,候選藥物篩選,產品設計與開發(fā),工藝設計與開發(fā),生產開發(fā),生產批件,繼續(xù)改進,實驗設計(DOE),模型建設與評估,工藝設計與開發(fā):起始范籌工藝評價工藝優(yōu)化工藝耐用,Statistical Tool,制劑設計與開發(fā):起

11、始范籌制劑評價制劑優(yōu)化,,,,,生產開發(fā)與繼續(xù)改進:開發(fā)控制系統(tǒng)放大預測跟蹤和趨勢分析,,統(tǒng)計過程分析,藥物開發(fā)與產品生命周期,,19,工藝術語,工藝步驟,,材料輸入,,材料輸出(產品或中間體),輸入工藝參數,,20,設計空間,第一原理方法結合實驗數據和對化學、物理學和工程學方面的機理了解去模擬和預測產品性能統(tǒng)計設計的實驗(DOEs) 測定多重參數和它們的相互作用的有效方法放大關聯關聯不同批次大小或儀器操

12、作條件的半經驗方法,21,質量來自設計與統(tǒng)計學,統(tǒng)計學分析在質量來自設計的方法學中有著多重功能統(tǒng)計設計實驗 (DOEs)模型建立與評估統(tǒng)計過程控制取樣計劃,22,材料表征和處方前研究,質量來自設計質量保證圖,23,具備靈活單元操作混合壓片包衣…,過程控制,輔料達標,定量均勻度雜質金屬溶劑殘留水分溶出,產品標準,原料藥達標,如果失敗, 了解和解決根源問題,確證質量總是達標,,,,重要的材料性能,24,工業(yè)處方

13、前研究,25,藥物開發(fā)中的處方前研究,26,表征重點,27,通常表征工作表,28,80年代的藥物發(fā)現和開發(fā),29,30,90年代的藥物發(fā)現和開發(fā),最新進展,31,Biopharmaceutics Classification System BCS (Amidon et al, 1995) Human Genome Project Completion (2003) Better understanding of Drug Trans

14、porters and Metabolizing Enzymes- availability of in vitro systems Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System BDDCS (Benet et al, 2006),生物等效性與生物利用度,32,BCS是什么? 滲透性與溶解度的分類,33,近端人類胃腸道模擬液汁,Pharm. Res. 2008, 25(

15、7), pp.1663-76,35,90年代以后的藥物發(fā)現和開發(fā),現代處方前研究方法,36,有機固體的不同形態(tài),37,綜合藥劑學研究,38,聯合處方前研究、生物藥劑學、藥物分析 – 團隊作戰(zhàn)時刻考慮到藥物開發(fā)時間表努力達到一個不斷學習的境界，及時通報以下中期藥劑學研究報告– 固態(tài)表征– 液態(tài)表征– 穩(wěn)定性考察– 吸收評價,重新確定的處方前研究,39,處方前研究 – 未來的展望,40,將小分子藥物的知識擴展到大分子和生物制劑

16、– 決策圖建立新技術/釋藥系統(tǒng)尋求更新、更強大的表征技術創(chuàng)造高通量和超高通量藥物發(fā)現程序,41,質控新技術,過程分析技術（PAT）– 指導規(guī)則,42,PAT在QbD中所扮演的角色,43,設計空間中的材料屬性和工藝參數,44,設計空間的建立,45,工藝開發(fā)中的PAT工具,46,生產過程中的PAT工具,47,中間過程分析取代最終產品測試,48,某些最終產品分析或替代測試的選擇,49,利用PAT進行實時產品放行,50,小結,51,施行P