國際藥物研發(fā)與生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制新理念與新技術(shù)

1、國際藥物研發(fā)與生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制新理念和新技術(shù) - I,趙忠熙“千人計(jì)劃”國家特聘專家山東大學(xué)藥物制劑與釋藥系統(tǒng)研究中心,2019年藥品標(biāo)準(zhǔn)提高研討會(huì)中國濟(jì)南， 2019-10-18,2,報(bào)告內(nèi)容,分析方法、雜質(zhì)與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥物開發(fā)過程與國際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）雜質(zhì)控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制新理念質(zhì)量來自設(shè)計(jì)(QbD) 與設(shè)計(jì)空間 (ICH Q8)材料評(píng)價(jià)與處方前研究過程分析技術(shù)（PAT）,新藥開發(fā)的漫長道路,新藥開發(fā)過程,有

2、關(guān)信息: 平均每5,000-10,000 藥物發(fā)現(xiàn)階段的化合物才能篩選到一個(gè)臨床藥物； 僅有 15-20%進(jìn)入二期的藥物才能最終上市。,臨床前,發(fā)現(xiàn),一期 (n=20–80) 單中心,二期(n=100–300)2–50個(gè)中心,三期(n=1,000–5,000)10–100或更多,四期(n=不確定),生產(chǎn)批件,,,,,,,,,時(shí)間 (年),首次臨床,,2–10,,2-4,,1,,2,,3,,1,,視情況,,開發(fā)時(shí)間

3、表,,121086420,平均每12個(gè)臨床藥物可以得到一個(gè)上市藥品,臨床前,一期,,,,二期,,三期,注冊(cè),,上市,動(dòng)物毒性、穩(wěn)定性、更好的藥物,,人體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)、耐受性、制劑,,療效、安全性差異、劑量,,長期安全性,,0,1,3,4,5,6,7,8,9,2,,,,,,,,藥物失敗概率,平均藥物開發(fā)上市時(shí)間,平均花費(fèi),12 年,十億美元,時(shí)間與花費(fèi),8,藥物開發(fā)過程 – 藥分的貢獻(xiàn),初步雜質(zhì)分析 方法開發(fā)

4、、驗(yàn)證： DP、API GLP和臨床用藥分析,注冊(cè)后服務(wù) 批準(zhǔn)后服務(wù),標(biāo)準(zhǔn)樣品驗(yàn)證 方法開發(fā)、驗(yàn)證： DP、API、安慰劑 穩(wěn)定性考察 GLP和一、二期臨床藥物分析,方法確定 暫定三期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 最終雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確定、體內(nèi)評(píng)價(jià) GLP和三期臨床藥物分析 啟動(dòng)方法轉(zhuǎn)讓,注冊(cè)藥品穩(wěn)定性考察 完成方法驗(yàn)證 最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： DP、API、輔料、包裝 完成方法轉(zhuǎn)讓,,,,,,9,Drug Development Process-

5、Regulatory Roadmap,藥學(xué) 藥物開發(fā) – Q8,藥學(xué) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 – Q9,藥學(xué) 藥物質(zhì)控系統(tǒng) – Q8,藥事 通用技術(shù)文件（CTD） – M4,藥分 穩(wěn)定性 – Q1A-E 驗(yàn)證 – Q2 雜質(zhì) – Q3A-C 藥典 Q4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) – Q6,原料藥 （API、DS） 原料藥GMPs – Q7,,,,,,,,10,國際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH),目標(biāo)在沒有犧牲藥物質(zhì)量、安全性和療效的情況下，加速國際間新

6、藥的開發(fā)和使用（To expedite the global development and availability of new medicines without sacrificing safeguards of quality, safety and efficacy）在新原料藥和藥品注冊(cè)過程中，鏟除繁瑣的、重復(fù)的技術(shù)要求（To eliminate redundant and duplicate technical requ

7、irements for registering new medical substances and products）,11,EuropeCommission of the European Communities (CEC)European Federation of Pharmaceutical Associates (EFPIA)JapanMinistry of Health and Welfare (MHW)Jap

8、an Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA)USAFood and Drug Administration (FDA)Pharmaceutical Manufacturers Association (PhRMA)In addition, The International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Assoc

9、iation (IFPMA) participates as an “Umbrella” organization for thePharmaceutical Industry and provides the ICH Secretariat.,ICH的六個(gè)會(huì)員,ICH規(guī)則形成的五個(gè)主要步驟,12,,,,,,EWG建立共識(shí),六方同意共識(shí),藥事咨詢,ICH規(guī)則采納,施行,,,,,,,,,,第一步,第二步,第三步,第四步,第五步,分析方法

10、,13,通用方法 可能適用于所有的原料藥和藥品 具體方法 依據(jù)具體的性能或應(yīng)用，只適用于某一個(gè)原料藥和藥品,原料藥的通用和具體方法,14,15,制劑的通用和具體方法,ICH雜質(zhì)指導(dǎo)規(guī)則,16,范疇 原料藥雜質(zhì) (Q3A(R)) 藥品雜質(zhì)(Q3B(R)) 溶劑殘留(Q3C) 雜質(zhì)鑒定 雜質(zhì)的界定 雜質(zhì)的報(bào)告 雜質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),17,原料藥中的雜質(zhì),有機(jī)雜質(zhì)確定的、已鑒定雜質(zhì)確定的、未鑒定雜質(zhì)低于鑒定限的、未確定的

11、雜質(zhì)例如, 大于0.05%的未確定的雜質(zhì)總雜質(zhì)有機(jī)溶劑殘留無機(jī)雜質(zhì),18,原料藥中的雜質(zhì)檢測(cè),19,雜質(zhì)的分類僅包括那些制劑中藥物的降解產(chǎn)物原料藥與輔料和/或包裝系統(tǒng)的產(chǎn)物除非也是降解產(chǎn)物，原料藥中的雜質(zhì)不需要檢測(cè)不包括輔料和包裝的雜質(zhì),制劑中的雜質(zhì),ICH雜質(zhì)指導(dǎo)原則: 報(bào)告、鑒定、驗(yàn)證限度,20,報(bào)告限度 需要報(bào)告給藥事管理部門的限度 鑒定限度 需要鑒定結(jié)構(gòu)的限度 驗(yàn)證限度 需要通過充足的動(dòng)物和/或臨

12、床研究來驗(yàn)證的限度,21,制劑中雜質(zhì)的報(bào)告限度,最大日劑量限度≦ 1 g/日0.1%> 1 g/日0.05%,22,制劑中雜質(zhì)的鑒定限度,最大日劑量限度 2 g0.10%,23,制劑中雜質(zhì)的驗(yàn)證限度,最大日劑量限度 100 mg-2 g0.2% or 3 mg>2 g0.15%,基因毒性雜質(zhì)（Genotoxic Impurities）,24,

13、歐盟基因毒性雜質(zhì)指導(dǎo)原則,25,提出毒理關(guān)注限度 最大攝入量： 1.5 μg/日 假定用藥期限70年 致癌的風(fēng)險(xiǎn)是十萬分之一 真實(shí)人生致癌的概率是四分之一 只適用于生產(chǎn)批件的申請(qǐng) 不包括臨床用藥或短期用藥,需要避免的常用有機(jī)轉(zhuǎn)變的例子,26,致癌警示結(jié)構(gòu),27,Viracept 范例,28,對(duì)歐盟基因毒性雜質(zhì)TTC方法的質(zhì)疑,29,每日1.5 μg的限度導(dǎo)致理論上致癌的增加十萬分之一； 日常生活的風(fēng)險(xiǎn)明顯的高許多； 日1

14、.5 μg的限度是太保守，受到了在原料藥沒有的劇毒化合物的偏僻影響 人類本身具備DNA修復(fù)機(jī)制； “杜絕”與“避免”使用有可能造成DNA斷裂的中間體的要求給合成工藝和藥分增加了不必要的負(fù)擔(dān)，可能延緩新藥的上市并且增加研發(fā)費(fèi)用； 結(jié)論是：更高的限度可能容易被辯護(hù)，并且能和TTC理念相吻合、最大限度地滿足患者的利益。,PhRMA基因毒性雜質(zhì)課題組的論文,30,最大日攝入量與濃度,31,短期用藥階段化的TTC方法(短期臨床或使用）,32

15、,Step 1: 依據(jù)藥物和雜質(zhì)（來自鑒定和預(yù)測(cè)）的結(jié)構(gòu)，將雜質(zhì)分為五類； Step 2: 按照類別，確定驗(yàn)證的策略 (參見圖1中的決策圖 ) Step 3: 按照日劑量，確定原料藥中的雜質(zhì)的限度 (參見表1),五類基因毒性雜質(zhì),33,已知的、具有基因毒性（突變性）和致癌性的雜質(zhì)已知的、具有基因毒性（突變性），但致癌性未知的雜質(zhì)具有結(jié)構(gòu)警示、與藥物結(jié)構(gòu)無關(guān)、基因毒性（突變性）未知的雜質(zhì)具有結(jié)構(gòu)警示、與藥物有關(guān)的雜質(zhì)沒有結(jié)構(gòu)警

16、示、沒有基因毒性（突變性）的雜質(zhì),決策路線圖(圖 1)雜質(zhì)的分類、驗(yàn)證和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,34,35,短期用藥推薦容許日攝入量 (表 1),穩(wěn)定性研究,36,穩(wěn)定性研究的目的,37,穩(wěn)定性研究目的是考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光照等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期、再分析期限的確定提供科學(xué)依據(jù)，以保障臨床用藥安全有效。,藥物不穩(wěn)定性的后果,38,? 貯存和使用過程中的劑量損失? 產(chǎn)生有害降解產(chǎn)

17、物? 藥物美觀的影響– 變色– 有味道? 造成制劑開發(fā)的挑戰(zhàn)? 因此，在早期研發(fā)過程中透徹地了解降解機(jī)理和降解產(chǎn)物具有重要意義。,臨床用藥穩(wěn)定性的要求,39,臨床研究階段原料藥和制劑的降解產(chǎn)物要及時(shí)檢測(cè); 上市階段要鑒定和驗(yàn)證 (ICH Q3A(R)/Q3B(R))三期臨床前，包裝里所需的干燥劑和其它特殊材料要及時(shí)確定穩(wěn)定性數(shù)據(jù)要通過實(shí)驗(yàn)實(shí)時(shí)得到或通過推算（需要合適的依據(jù)），以保證臨床研究的安全性和有效性– 如果存在歷史

18、數(shù)據(jù)，并不是所有的原料藥或臨床制劑需要開展臨床考察 考察條件– 25C/60%RH– 40C/75%RH (敞開和封閉)– 5C/ambient (預(yù)留)– ICH光照穩(wěn)定性 (敞開和封閉),40,Q1F – 穩(wěn)定性 - 氣候區(qū)域(固體),Zones I (UK, Northern Europe, Canada Russia)Zone II (Subtropical; US, Japan, Southern Europe)

19、25 ºC/60% RH 長期(》 12個(gè)月) 或30 ºC/65% RH長期(》 12個(gè)月) 30 ºC/65% RH 中期(》 6個(gè)月)40 ºC/75% RH 加速 (》 6個(gè)月)Zone III (Hot/Dry; Iran, Iraq, Sudan)Zones IV (Hot/Humid; Brazil, Indones

20、ia, Philippines)30 ºC/65% RH長期(》 12個(gè)月) 40 ºC/75% RH加速 (》 6個(gè)月)50 ºC/Monitor RH加速 (1個(gè)批次; 》3 個(gè)月)25 ºC/80%加速 (1個(gè)批次; 3個(gè)月),41,Q1F – 穩(wěn)定性 - 氣候區(qū)域(半透性容器中的液體),Zones I and II (US, EU, Japan, ot

21、hers)25 ºC/40% RH長期(》 12個(gè)月) 或30 ºC/35% RH長期(》 12個(gè)月)30 ºC/65% RH中期(》 6個(gè)月) *40 ºC/≦ 25% RH加速(》 6個(gè)月)Zones III and IV (Hot and Humid/Dry)30 ºC/35% RH長期(》 12個(gè)月)40 ºC/ ≦ 25

22、% RH加速(》 6個(gè)月)50 ºC/Monitor RH 加速 (1個(gè)批次; 》3 個(gè)月),Typical Global Stability Protocol,42,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定,43,臨床階段原料藥和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),44,ICH的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和雜質(zhì)并不適用于臨床階段。但是，它們可以作為臨床階段原料藥和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基本框架著重點(diǎn)在于安全性和有效性考慮到合理的風(fēng)險(xiǎn)和回報(bào)的平衡，一個(gè)分臨床階段的方法是可

23、行的為保證臨床用藥的質(zhì)控（特別是雜質(zhì)等），藥學(xué)、臨床前和臨床等開發(fā)團(tuán)隊(duì)的密切合作是極為重要的。,45,基于ICH Q3A & Q3B (R)制定許可范圍,ICH指導(dǎo)原則指出許可范圍不應(yīng)超出驗(yàn)證限度，但沒有給出任何具體數(shù)字范圍。藥事管理機(jī)構(gòu)不接受許可范圍超出生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和分析偏差的范疇….. (Your Stuck!!),質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定方法,46,階段1確定性能需求,階段2確定關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù),階段3開展初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,階段4進(jìn)行

24、關(guān)鍵性評(píng)估,階段5對(duì)關(guān)鍵工藝過程進(jìn)行最終風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,階段6開展工藝確證以及連續(xù)工藝改進(jìn),片劑-CQAs,中間體-CQAs,原料藥-CQAs,完整的質(zhì)量控制體系,,,,,,,,,,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)循環(huán)周期管理,47,,,,,,,產(chǎn)品檢測(cè)數(shù)據(jù)收集,偏離測(cè)量數(shù)據(jù)收集,依從性管理數(shù)據(jù)收集,數(shù)據(jù)趨勢(shì),施行改進(jìn),新系統(tǒng)： 所有的數(shù)據(jù)按照QbD規(guī)則進(jìn)行通盤考量,不斷改進(jìn),臨床I和IIa期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定,48,原料藥和制劑的了解非常有限，所有可能應(yīng)用的方法都考

25、慮，建立方法學(xué)，但沒必要完整驗(yàn)證。 沒必要的方法要拋棄掉。 臨時(shí)的許可范圍可以采用，如果合適的限度不存在，可以先“記錄”數(shù)據(jù)，以便收集足夠的數(shù)據(jù)來確定許可范圍、測(cè)定其性能。完成原料藥處方前研究，盡可能了解藥物理化性能。 主要的雜質(zhì)可以在臨床II期鑒定。廣泛的制劑表征沒必要在劑型和劑量范圍確定前來完成。使用“記錄”作為標(biāo)準(zhǔn)是容許的。,49,雖然最終（上市）產(chǎn)品特征 (劑型、劑量、包裝等)， 由于所生產(chǎn)的批次太少，原料藥和制劑的