2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),一、藥物作用基本規(guī)律 1、藥物作用選擇性 2、藥物作用的兩重性 3、藥物作用的量效關(guān)系 4、藥物作用的時(shí)效關(guān)系 5、藥物作用的差異性,二、藥物作用機(jī)制 1、藥物作用的非特異性理化機(jī)制 2、影響酶的藥物 3、影響轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的藥物 4、螯合劑 5、特異性作用于受體的藥物,概念 是研究藥物對(duì)機(jī)體的作用規(guī)律及作用原理的一門學(xué)科。不僅研究藥物作用的最終效應(yīng),還

2、研究藥物產(chǎn)生效應(yīng)的最初作用及其中間環(huán)節(jié)。目的意義 闡明藥物治療作用和不良反應(yīng)的本質(zhì),指導(dǎo)臨床合理用藥,以提高療效,避免毒、副作用;有助于新藥設(shè)計(jì)及了解生命本質(zhì)。,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),藥物作用(drug action)→藥物效應(yīng)(drug effect) 對(duì)機(jī)體原有生理、生化機(jī)能的影響。最初引起的變化,繼發(fā)性變化。興奮(stimulation)←興奮藥(stimulant) 機(jī)能活動(dòng)增強(qiáng)、酶活性增高抑制(depression)

3、←抑制藥(depressant) 機(jī)能活動(dòng)減弱、酶活性降低,藥物作用方式,局部作用全身作用,直接作用間接作用,,,,藥物作用表現(xiàn)形式,興奮作用↑,抑制作用↓,,腎上腺素 激動(dòng)血管平滑肌?受體 (藥理作用) 血管平滑肌收縮

4、 血壓上升 (藥理效應(yīng)),,,,,,,洋地黃,機(jī)體心臟,心肌收縮力增強(qiáng),全身血液循環(huán)加快,腎血流量增加,(直接作用),(間接作用),尿量增多,水腫減輕,,,,,一、藥物作用的基本規(guī)律,藥物在適當(dāng)?shù)膭┝繒r(shí)對(duì)某一組織或某一器官發(fā)生作用,而對(duì)其他組織器官很少發(fā)生或幾乎不發(fā)生作用,稱為藥物作用的選擇性(selectivity)。 藥物作用選擇性不

5、高,則副作用多。開發(fā)靶向制劑(脂質(zhì)體、單磁療劑等)以增強(qiáng)藥物的選擇性,1、藥物作用的選擇性,藥物對(duì)不同組織器官的親和力不同選擇性分布于靶組織。藥物在不同組織的代謝速率不同不同組織代謝酶的分布和活性有較大差別受體在組織器官的分布數(shù)量和類型不同,藥物選擇性作用的基礎(chǔ),2、藥物作用的兩重性,藥物作用,治療作用,不良反應(yīng),,,副作用毒性作用后遺反應(yīng)停藥反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng),對(duì)癥治療對(duì)因治療,,治療作用(Therapeuti

6、cal action) 藥物作用于機(jī)體后,產(chǎn)生的對(duì)防治疾病有利的作用,為治療作用。分為對(duì)癥治療和對(duì)因治療:,對(duì)癥治療(etiological treatment):改善癥狀,不能消除病因,又稱治標(biāo)。危重病例重要,起效快。對(duì)因治療(symptomatic treatment):消除致病因子,又稱治本。起效慢。,副作用(Side effect) 在治療劑量下產(chǎn)生的與治療目的無(wú)關(guān)的作用。為藥物所固有,可預(yù)知,隨用藥目的而變。是藥物選擇

7、性低、作用廣泛產(chǎn)生的。,不良反應(yīng)(Adverse effect) 藥物防治疾病時(shí)產(chǎn)生的與用藥目的無(wú)關(guān)的或?qū)?dòng)物有損害的作用。包括副作用、毒性作用、變態(tài)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)和后遺效應(yīng)等。,毒性作用(Toxic effect) 藥物劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)引起的機(jī)體生理生化或組織結(jié)構(gòu)的病理變化。危害較重,可預(yù)知,應(yīng)避免??煞譃椋?急性毒性 心血管、呼吸功能、神經(jīng)損害 慢性毒性 肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌損害特殊毒

8、性 三致:致癌、致畸、致突變,停藥反應(yīng)(withdrawal,reaction)機(jī)體突然停藥后原有疾病加重,也稱反跳(rebound reaction)。如長(zhǎng)期服用可樂(lè)定停藥次日血壓就急劇升高。,后遺效應(yīng)(Residual effect)停藥后由低于有效濃度以下的殘存藥物引起的藥理效應(yīng)。如長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素,引起的腎上腺皮質(zhì)功能低下。,特異質(zhì)反應(yīng)(Idiosyncrasy)高敏質(zhì)的個(gè)體對(duì)某種藥物反應(yīng)異常增高的現(xiàn)象。如遺傳性葡

9、萄糖6磷酸脫氫酶缺乏個(gè)體在服用磺胺后可致溶血。,特點(diǎn):與劑量無(wú)關(guān),與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān)不可預(yù)知,僅發(fā)生于少數(shù)個(gè)體,變態(tài)反應(yīng)(Allergic effect) 藥物小分子進(jìn)入機(jī)體后,可與血漿蛋白或組織蛋白結(jié)合形成全抗原,能誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生特異性的抗體。當(dāng)機(jī)體再次接觸該藥物或結(jié)構(gòu)與之相似的藥物時(shí),會(huì)在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。也稱過(guò)敏反應(yīng)。,致敏物:藥物 代謝產(chǎn)物 雜質(zhì),繼發(fā)反應(yīng)(Secondary reaction),畜禽消化道內(nèi)存

10、在許多有益微生物,各種微生物菌群間,維持著平衡的共生狀態(tài)。長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物時(shí),對(duì)藥物敏感的菌株受到抑制,一些不敏感菌株(真菌、葡萄球菌、大腸桿菌等)大量繁殖,菌群間的平衡狀態(tài)被破壞的現(xiàn)象。又稱為菌群失調(diào)、二重感染,3、藥物作用的量效關(guān)系,即藥物劑量—效應(yīng)的關(guān)系(Dose-effect relationship)。在一定的劑量范圍內(nèi),藥物的效應(yīng)與靶部位的濃度成正比,靶部位的濃度取決于藥物的劑量,定量分析與闡明藥物的劑量與效應(yīng)之間的變化

11、規(guī)律稱為量效關(guān)系,量反應(yīng) 藥理效應(yīng)隨劑量或濃度的增加呈連續(xù)性量的變化(如心率、血壓、排鈉量等),稱量反應(yīng)。以效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo),以劑量(或?qū)?shù)劑量)為橫坐標(biāo)作圖得對(duì)稱的S型量效曲線。,質(zhì)反應(yīng) 藥理效應(yīng)不隨劑量或濃度的增加呈連續(xù)性量的變化,而表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化(如存活或死亡、陽(yáng)性或陰性、全或無(wú)等),稱質(zhì)反應(yīng)。以藥物劑量或濃度區(qū)段出現(xiàn)的陽(yáng)性反應(yīng)頻率為縱坐標(biāo),以對(duì)數(shù)劑量為橫坐標(biāo)作圖,可得呈正態(tài)分布曲線;以隨劑量增加的累積陽(yáng)性反

12、應(yīng)百分率為縱坐標(biāo)作圖,可得S型量效曲線。,對(duì)某個(gè)動(dòng)物而言,根據(jù)反應(yīng)所采納的標(biāo)準(zhǔn),一個(gè)藥物的劑量反應(yīng)可以是質(zhì)反應(yīng)也可是量反應(yīng)。例如,將digoxin(地高辛)給予某個(gè)狗來(lái)治療心臟病,如果采納的標(biāo)準(zhǔn)是心室收縮率,那么我們可以根據(jù)心電圖上的連續(xù)數(shù)字來(lái)測(cè)定心率,因此這是一個(gè)量反應(yīng)。對(duì)一群狗用digoxin來(lái)治療,如果采納的標(biāo)準(zhǔn)是心率降低到140bpm, 那么每個(gè)狗對(duì)某一劑量的digoxin的反應(yīng)將是全或無(wú)的反應(yīng)(all or none resp

13、onse)。,最小有效量 能引起藥理效應(yīng)的最小劑量或濃度。也稱閾劑量或閾濃度。半數(shù)有效量(EC50, ED50) 能引起50%陽(yáng)性反應(yīng)(質(zhì)反應(yīng))或50%最大效應(yīng)(量反應(yīng))的劑量或濃度半數(shù)致死量(LD50) 引起50%試驗(yàn)動(dòng)物死亡(質(zhì)反應(yīng))的劑量。最大效應(yīng)或效能(Maximum efficacy ,Emax) 效應(yīng)強(qiáng)度隨著劑量或濃度的增加而增加,當(dāng)效應(yīng)增強(qiáng)到最大強(qiáng)度后雖再增加劑量或濃度而效應(yīng)不再增強(qiáng),該藥理效應(yīng)的極限值

14、稱為最大效應(yīng)或效能。反映藥物的內(nèi)在活性。效應(yīng)強(qiáng)度(Potency) 作用性質(zhì)相同的藥物之間的等效劑量的比較,在到等效時(shí)所需的劑量較小者效價(jià)強(qiáng)度大,所需劑量大者效價(jià)強(qiáng)度小。反應(yīng)了藥物與受體的親和力。,幾種利尿藥的效能與強(qiáng)度比較,在臨床上藥物的效能比強(qiáng)度重要, 因?yàn)榕R床用藥時(shí), 由于藥物具有不良反應(yīng), 一般不能達(dá)到真正的最大效能。如fig 1.3, 氫氯噻嗪的強(qiáng)度比速尿(呋噻米)強(qiáng),但是速尿的效能高,因此速尿是高效利尿藥,而前者不是。,

15、治療指數(shù)(Therapeutic index): 即LD50/ ED50的比值。藥物的治療指數(shù)越大越安全。但僅靠治療指數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)藥物的安全性不夠精確。安全范圍(Margine of safety) 即ED95至LD5之間的距離。也用來(lái)表征藥物的安全性。不少學(xué)者認(rèn)為用安全范圍評(píng)價(jià)藥物的安全性比治療指數(shù)更好。,A、B兩藥有相同的ED50和LD50但A藥有比B藥更陡的斜率。,兩種藥物質(zhì)反應(yīng)量效關(guān)系曲線比較,4、藥物作用的時(shí)效關(guān)系

16、,藥物作用時(shí)間—效應(yīng)的關(guān)系,簡(jiǎn)稱時(shí)效關(guān)系。表征藥物效應(yīng)隨時(shí)間的變化。在時(shí)效關(guān)系曲線上,藥物效應(yīng)可分為潛伏期、高峰期、持效期及殘留期。,潛伏期(Latent period) 自機(jī)體用藥至藥物開始出現(xiàn)效應(yīng)的一段時(shí)間。高峰期(Peak time) 體內(nèi)藥物到達(dá)最大濃度并呈現(xiàn)最強(qiáng)效應(yīng)的時(shí)間持效期(Persistent period) 體內(nèi)藥物維持最小有效濃度或基本療效的一段時(shí)間。殘留期(Residual period) 體

17、內(nèi)藥物降到有效濃度以下,直至在體內(nèi)完全消除的一段時(shí)間,5、藥物作用的差異性,種屬差異藥動(dòng)學(xué)上:不同種屬動(dòng)物,藥物的體內(nèi)過(guò)程明顯不同(保泰松的t1/2)藥效學(xué)上:不同種屬動(dòng)物在解剖、生理生化、感受器官反應(yīng)性、體內(nèi)活性物質(zhì)存在差異品系差異黑色家兔抗阿托品作用←血漿酯酶←黑色素沉著基因個(gè)體差異高敏性:耐受性:,是指同一種藥物可引起不同種屬動(dòng)物或同種動(dòng)物不同品系甚至不同個(gè)體之間的反應(yīng)不同。,二、藥物作用機(jī)制,1、受體機(jī)制2、非受

18、體機(jī)制3、構(gòu)效關(guān)系,1、受體機(jī)制,受體(Receptor)能與藥物結(jié)合、相互作用并產(chǎn)生藥理作用的生物大分子物質(zhì),可以是 蛋白質(zhì)、核酸 及其他細(xì)胞成份。,配體(Ligand):對(duì)受體具有選擇結(jié)合能力的生物活性物質(zhì)。內(nèi)源性配體有神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)等; 藥物是外源性的配體。,高敏感性:含量極微即可引起放大效應(yīng)高特異性或選擇性:特定的配體與特定的受體的結(jié)合高親和力:飽和性:一個(gè)細(xì)胞及細(xì)胞器上的受體數(shù)量有限可逆性:配體與受

19、體結(jié)合后可解離。解離后的配體仍是原形。,受體的特性,G蛋白耦聯(lián)受體 如神經(jīng)遞質(zhì)受體、自體活性物質(zhì)受體、神經(jīng)肽受體和趨化因子受體等。其特點(diǎn)為受體與激動(dòng)劑結(jié)合后,只能通過(guò)G蛋白的轉(zhuǎn)導(dǎo),才能將信號(hào)傳至效應(yīng)器。,受體類型,離子通道型受體 如N膽堿受體、興奮性氨基酸受體、γ-氨基丁酸受體及甘氨酸受體等。其特點(diǎn)為受體與激動(dòng)劑結(jié)合后,導(dǎo)致離子通道開放,促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)、外離子跨膜流動(dòng),產(chǎn)生細(xì)胞膜去極化或超極化,引起興奮或抑制,具酪氨酸激酶活性

20、受體 如胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的受體。其特點(diǎn)為激動(dòng)劑與細(xì)胞膜外的受點(diǎn)結(jié)合后,其細(xì)胞內(nèi)的激酶首先被激活,然后再將磷酸根轉(zhuǎn)移到其效應(yīng)器上,使效應(yīng)器蛋白的酪氨酸殘基磷酸化,激活胞內(nèi)蛋白激酶,增加DNA及RNA的合成,加速蛋白質(zhì)合成,使細(xì)胞生長(zhǎng)、分化,細(xì)胞內(nèi)受體 位于細(xì)胞漿和胞核內(nèi),如腎上腺激素、雌激素、孕激素的受體、二惡英受體等 。其特點(diǎn)為激動(dòng)劑與受體結(jié)合后,受體-藥物復(fù)合物進(jìn)入胞核,與染色

21、體上的受體結(jié)合部位結(jié)合,啟動(dòng)DNA的轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)的合成。細(xì)胞發(fā)生效應(yīng)很慢,配體結(jié)合受體并激活→受體構(gòu)型改變→激活下游的蛋白質(zhì)→產(chǎn)生第二信使物質(zhì)→啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。如去甲腎上腺素與血管內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞膜上的α受體結(jié)合→激活與受體偶聯(lián)的GTP酶→激活腺苷酸環(huán)化酶→使GTP分解為cAMP→激活一系列的下游蛋白激酶→使糖原分解、血管收縮等。,受體的作用方式,受體的調(diào)節(jié)脫敏(Desensitization)長(zhǎng)期使用受體激動(dòng)劑而使受體數(shù)目減

22、少,反應(yīng)性降低的現(xiàn)象。增敏(Hypersensitization)連續(xù)使用拮抗劑后,受體的數(shù)目增加,反應(yīng)增強(qiáng)的現(xiàn)象。,激動(dòng)藥 又稱興奮藥。與受體有較強(qiáng)的親和力和較強(qiáng)的內(nèi)在活性。如乙酰膽堿與膽堿受體結(jié)合。拮抗藥 又稱阻斷藥。與受體有較強(qiáng)的親和力,沒有內(nèi)在活性。如阿托品阻斷M-膽堿受體。部分激動(dòng)藥 與受體有較強(qiáng)的親和力和較弱的內(nèi)在活性。如丁丙諾非(buprenorphine)是阿片受體部分激動(dòng)藥,作用于受體

23、藥物的分類,占領(lǐng)學(xué)說(shuō)(Occupation theory) Clark提出:藥物與受體之間的相互作用是可逆的;藥物效應(yīng)與被占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比,當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí),會(huì)產(chǎn)生最大效應(yīng);藥物濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定率。由Arien與Stephenson補(bǔ)充:藥物與受體能否結(jié)合取決于親和力,結(jié)合后能否引起效應(yīng)則取決于內(nèi)在活性。激動(dòng)劑與受體藥物間有親和力和內(nèi)在活性;抑制劑與受體藥物間有親和力,無(wú)內(nèi)在活性;部分激動(dòng)劑與受體有較強(qiáng)的親和力,

24、但內(nèi)在活性較弱,受體學(xué)說(shuō),速率學(xué)說(shuō)(Rate theory)Paton提出:藥物的效應(yīng)取決于藥物與受體的結(jié)合速率與解離速率,與其占領(lǐng)受體的數(shù)量無(wú)關(guān)。激動(dòng)劑從受體解離迅速,拮抗劑則解離較慢。解離速率常數(shù)是激動(dòng)劑、拮抗劑和部分激動(dòng)劑的決定因素。,二態(tài)模型(Two-state mode)Monod提出:受體的構(gòu)象有兩種狀態(tài),靜息態(tài)(R)和激活態(tài)(R*),二者可以可以相互轉(zhuǎn)化,處于動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)加入藥物時(shí),藥物可與R和R*兩態(tài)結(jié)合,其選擇性

25、取決于親和力;激動(dòng)劑與R*狀態(tài)的親和力大,結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng);抑制劑與R狀態(tài)的親和力大,結(jié)合后不產(chǎn)生效應(yīng);當(dāng)激動(dòng)劑和拮抗劑同時(shí)存在時(shí),二者競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體,其效應(yīng)取決于R* (R)-藥物復(fù)合物的比列,如R-藥物復(fù)合物多,則表現(xiàn)為激動(dòng)劑的作用被減弱或阻斷;部分激動(dòng)劑與R* 、R都有不同程度的親和力,因此它既可引起較弱的效應(yīng),也可阻斷激動(dòng)劑的部分效應(yīng)。,對(duì)酶的影響 除受體介導(dǎo)某些酶的活動(dòng)外,不少藥物可直接對(duì)酶產(chǎn)生作用:包括酶抑制、酶激活、酶誘導(dǎo)

26、、酶復(fù)活、影響酶的輔助因子 等。對(duì)離子通道的影響 細(xì)胞膜上的離子通道除了受體操縱外,還有一些獨(dú)立的離子通道,如Na+、K+、Ca2+等,有些藥物可直接這些通道而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。普魯卡因阻斷Na+通道而產(chǎn)生局麻作用,多粘菌素與胞膜的磷酸根結(jié)合,破壞細(xì)膜有通透性。影響核酸代謝 新生霉素、灰黃霉素、放線菌素、絲裂霉素C等。參與或干擾細(xì)胞代謝 維生素、微量元素、磺胺藥等,2、非受體機(jī)制,影響神經(jīng)遞質(zhì)或體內(nèi)自體活性物質(zhì) 影響其合成、貯

27、存、釋放或消除的某個(gè)環(huán)節(jié)。如麻黃堿促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放、利血平阻斷遞質(zhì)進(jìn)入囊泡、解熱鎮(zhèn)痛藥抑制前列腺素合成等。影響免疫功能 左旋咪唑、環(huán)孢素、大環(huán)內(nèi)酯抗生素改變理化條件 甘露醇、抗酸藥、氯化銨酸體尿液、碳酸氫鈉中和胃酸和堿化尿液與體液或血液中的離子相互作用 螯合劑如如去鐵敏、二巰基丙醇、依地酸鈣鈉等。等,氧化還原作用:如消毒藥高錳酸鉀、過(guò)氧化氫等蛋白變性:如消毒藥酚類、醇類、醛類等;收斂藥鋁鹽、鞣酸等物理屏障:膠性

28、或油性物覆蓋在潰瘍表面以減輕刺激;潤(rùn)滑性瀉藥等吸附作用:藥用炭等表面活性作劑:陽(yáng)離子清潔劑(新潔爾滅)放射性核素和X線造影:131I、32P、硫酸鋇等,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)有著密切的關(guān)系,藥物作用的特異性取決于特定的化學(xué)結(jié)構(gòu),化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物,一般能與同一受體或酶結(jié)合,產(chǎn)生類似(擬似數(shù))或相反(拮抗藥)的作用。如去甲腎上腺素、異丙腎上腺素為擬腎上腺素藥;普萘洛爾為抗腎上腺素藥?;瘜W(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的藥物,因光學(xué)異構(gòu)體的不同

29、,藥理作用差異很大。多數(shù)藥物的左旋體有藥理活性,右旋體無(wú)活性,如左旋氯霉素、左旋咪唑。近年來(lái)對(duì)手性藥物(chiral drug)的研究較熱。,3、構(gòu)效關(guān)系(Structure-response relationship),研究構(gòu)效關(guān)系的意義:了解藥物的作用機(jī)理預(yù)測(cè)藥物作用尋找和合成新藥,作 業(yè),1、名詞解釋:藥物作用選擇性、不良反應(yīng)、副作用、變態(tài)反應(yīng)、藥物最大效能、藥物效價(jià)強(qiáng)度、半數(shù)有效量、治療指數(shù)、受體。2、藥物作用選擇性

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