藥理學山東大學02.第二章-藥效學

1、第二章 藥物對機體的作用—藥效學,第一節(jié) 藥物的基本作用一、藥物作用的性質和方式,（一）藥物作用的性質,1．藥物作用：是指藥物與機體組織間的原發(fā)（初始）作用。藥物效應是指藥物原發(fā)作用所引起機體器官原有功能的改變。如去甲腎上腺素激活血管平滑肌α受體為其作用，而引起的血管收縮和血壓升高則為效應。實際上，二者相互通用。藥物對機體的作用是引起機體器官原有功能的改變，而不可能產(chǎn)生新的功能。,凡能使機體生理、生化功能加強的藥物作用稱為興奮，引起興

2、奮的藥物稱興奮藥；引起功能活動減弱的藥物作用稱抑制，引起抑制的藥物稱抑制藥?；熕幬锶缈股亍⑧Z酮類藥物等可抑制或殺滅病原體及腫瘤細胞，稱為化療。維生素和激素等可補充機體的不足，稱為補充治療或替代療法。,（二）藥物作用的方式,●局部作用： 無需藥物吸收而在用藥部位發(fā)揮的直接作用。如局部麻醉藥引起局麻作用。 ●全身作用：是指藥物吸收入血循環(huán)后分布到機體各組織器官而發(fā)揮的作用，又稱吸收作用或系統(tǒng)作用。如地高辛治療心衰。,二、藥物作用的選

3、擇性和兩重性,（一） 藥物作用的選擇性藥物對某些組織器官有作用或作用強，而對另外一些組織器官無作用或作用弱，稱為藥物作用的選擇性。選擇性高的藥物，大多數(shù)藥理活性也較高，使用時針對性強；選擇性低的藥物，作用范圍廣，應用時針對性不強，不良反應較多。,（二）藥物作用的兩重性,治療作用：凡能達到防治效果的作用稱之。 （1）對因治療：針對病因治療，稱對因治療也稱治本。如抗生素治療各種感染。 （2）對癥治療：藥物改善疾病癥狀，但不能消除病

4、因，稱對癥治療也稱治標。如鎮(zhèn)痛、退熱、平喘、降壓等。,2. 不良反應,與治療目的無關，對病人不利的作用。包括：（1）副作用：藥物治療量時出現(xiàn)的與治療無關的不適反應，稱副作用或副反應。副作用一般都較輕微，是可逆性的功能變化。隨著治療目的的不同，副作用有時可成為治療作用。,副作用通常是難以避免的，但可設法糾正，如用麻黃堿治療支氣管哮喘時有中樞神經(jīng)興奮作用，可引起病人失眠，若同時服用催眠藥可糾正。 （2）毒性反應：藥物和毒物沒有根本區(qū)別，

5、絕大多數(shù)藥物都有一定的毒性。用藥劑量過大或用藥時間過長而引起的不良反應，稱毒性反應。因服用劑量過大而立即發(fā)生的毒性，稱急性毒性；因長期用藥后逐漸發(fā)生的毒性，稱慢性毒性。,（3）變態(tài)反應：又稱過敏反應，指機體受藥物刺激，發(fā)生異常的免疫反應，而引起生理功能的障礙或組織損傷。這種反應只發(fā)生在少數(shù)過敏體質的病人，與用藥劑量無關，反應性質也各不相同。最典型的例子是青霉素引起的過敏性休克，氯霉素引起的再生障礙性貧血等。對于易引起過敏反應的藥物，用藥

6、前應進行過敏試驗，陽性反應者禁用。,（4）繼發(fā)性反應：藥物發(fā)揮治療作用后引起的不良后果。如長期應用廣譜抗生素，敏感的細菌被消滅，不敏感的細菌（如葡萄球菌或真菌）乘機大量繁殖，導致葡萄球菌（偽膜性）腸炎或念珠菌?。ㄈ琦Z口瘡），也稱二重感染。 （5）后遺效應：指停藥后血藥濃度雖已降至最低有效濃度以下，但仍殘存的生物效應。如苯巴比妥的宿醉現(xiàn)象。,（6）停藥反應：指突然停藥后原有疾病重新出現(xiàn)或加劇，又稱反跳反應。見于長期使用糖皮質激素突然停藥

7、。（7）特異質反應：某些藥物使少數(shù)特異質病人（遺傳缺陷）出現(xiàn)的特異性不良反應，其性質與大多數(shù)人不同。如先天性G-6-PD缺乏者，應用某些具有氧化性作用的藥物可發(fā)生溶血及高鐵血紅蛋白血癥。,（8）三致作用（致畸、致癌、致突變）：有些藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而引起畸胎，稱致畸作用；某些藥物可引起基因突變和染色體畸變，則稱為致突變作用；有些藥物（如抗癌藥）長期應用可導致腫瘤發(fā)生，稱致癌作用。三者屬于慢性毒性范疇。對于一類新藥，需進行三致試驗

8、。,第二節(jié) 受體理論,一、受體的基本概念受體是存在于細胞膜、細胞漿或細胞核上的大分子化合物（如蛋白質、核酸、脂質等），能與特異性配體（藥物、遞質、激素、內源性活性物質）結合并產(chǎn)生效應。與受體結合的特異性物質稱為配體或配基。而受體上能與配體相結合的活性基團，稱為受點或位點。,二、受體特性,飽和性、特異性、可逆性、高親和力、結構專一性、立體選擇性、區(qū)域分布性、亞細胞或分子特征、生物體存在內源性配體（見下表）。,,三、受體學說,(一) 占

9、領學說：認為藥理效應的大小與藥物占領的受體數(shù)量成正比。藥物至少具備兩種特性即親和力和內在活性，才能引起生物效應。（1）親和力：藥物與受體結合的能力。（2）內在活性：藥物激動受體產(chǎn)生效應的能力。,（二）速率學說,認為藥物的作用是和單位時間內藥物的結合速率常數(shù)K1及解離速率常數(shù)K2有關。激動劑與拮抗劑的區(qū)別主要在于K2。如果K2大，則藥物與受體復合物迅速解離。激動劑的K2值大，作用較快而短。部分激動劑或拮抗劑的K2值小，解離速率慢，本身

10、僅有微弱激動作用或完全沒有作用。但由于占領受體，阻斷了激動劑的作用，故表現(xiàn)為拮抗作用。 D+R DR,,,,,,K1,K2,（三）變構學說（二態(tài)學說）,又稱二態(tài)模型學說，認為受體本身至少有兩種構象狀態(tài)，即無活性的靜息態(tài)（R）和有活性的活化態(tài)（R*），兩者可互變。 R R*

11、1.激動劑 可與 R*結合引起生物效應 2.拮抗劑對R親和力較大，結合后不產(chǎn)生生理效應 3.部分激動劑與R*及R都有一定的親和力。但內在 活性低，作用微弱。,,,四、受體調節(jié),（一）向下調節(jié)和向上調節(jié) ● 向下調節(jié)（衰減性調節(jié)）：長期使用激動劑，可使受體數(shù)目減少；如用異丙腎上腺素治療哮喘，可使受體向下調節(jié)，其療效逐漸下降。,●向上調節(jié)（上增性調節(jié)）：長期使用拮抗劑，出現(xiàn)受體數(shù)目增加；如

12、用普奈洛爾突然停藥，可出現(xiàn)腎上腺素能受體向上調節(jié)，而引起反跳現(xiàn)象，表現(xiàn)為敏感性增高。,（二）同種調節(jié)和異種調節(jié),根據(jù)被調節(jié)的受體種類是否相同，又可分為同種調節(jié)和異種調節(jié)?！裢N調節(jié)：配體作用于受體，使自身受體數(shù)目發(fā)生變化?！癞惙N調節(jié)：配體作用于自身受體，使另外一種受體產(chǎn)生調節(jié)。,五、受體類型,（一）根據(jù)受體在靶細胞上的位置 ●細胞膜受體: 如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體等； ●胞漿受體: 如腎上腺皮

13、質激素受體、性激素受體等； ●胞核受體: 如甲狀腺素受體。,（二）根據(jù)其結構和信號轉導的機制至少可分為4型。1．配體門控離子通道型(direct ligand-gated channel type)受體 受體直接與離子通道相偶聯(lián)，配體與其結合后數(shù)毫秒內引起細胞膜的電位變化而產(chǎn)生效應。,該型受體的共同結構特點是由均一或不均一的亞基在細胞膜上構成一寡聚體，每個亞基有4～6個跨膜區(qū)(見1-13A圖)。受體(寡聚體)在細胞膜上形成陰或

14、陽離子通道(1-13B圖)，從而控制突觸反應的膜電位-產(chǎn)生動作電位或引起膜超極化。如n-ACh受體、GABA受體等。,,2．G蛋白偶聯(lián)受體 (G protein-1inked receptor) 這類受體是跨膜7次的G蛋白偶合受體。遞質與這類受體結合后，要經(jīng)過G蛋白的介導產(chǎn)生細胞內信使，通過蛋白磷酸化發(fā)揮作用，或由G蛋白本身影響離子通道。,G蛋白偶聯(lián)受體家族成員最多，包括多數(shù)神經(jīng)遞質和肽類激素的受體。該型受體的配體結合區(qū)不是在細胞膜外

15、，而是在跨膜區(qū)的α-螺旋片段上(圖1-14)。其肽鏈C末端的絲氨酸和蘇氨酸殘基為磷酸化部位，在蛋白激酶催化時可結合磷酸基團。如NA受體、5-HT受體和DA受體等。,,G蛋白循環(huán),G蛋白即GTP結合蛋白，是一種膜蛋白，位于胞漿面，是細胞外受體與胞內效應器的偶聯(lián)體。G蛋白主要有兩種構象狀態(tài)：①與GTP結合的激活態(tài)，和②與GDP結合的失活態(tài)。 G蛋白通過這兩種狀態(tài)的轉化調節(jié)其下游效應分子的功能。G蛋白的α亞基含受體作用部位、鳥苷酸結合部位及G

16、TP酶活性。,靜態(tài)時，G蛋白的α、β、γ三個亞基形成異聚體，此時。亞基與GDP相結合，整個G蛋白不表現(xiàn)活性；激活態(tài)的受體與失活態(tài)的G蛋白三聚體有很高的親和力，當激活的受體與G蛋白α亞基一過性接觸時，G蛋白變構釋放GDP而結合GTP，GTP與G蛋白結合后就激活了G蛋白，當即引起β、γ亞基的脫落和α亞基的活化。,活化的α亞基可將受體信號傳遞給多種效應蛋白質。由于α亞基本身帶有GTP水解酶活力，在這同時，其GTP酶活性也激活，通常在3～15秒

17、之后就能將GTP水解為GDP，使結合的GTP轉變成GDP，繼而使α亞基失活并恢復到靜態(tài)（見圖2-3）。,,,根據(jù)G蛋白的功能和α亞基的不同，G蛋白可分為刺激性G蛋白(stimulative G protein, Gs)、抑制性G蛋白(inhibitory G protein, Gi)、轉導素（transducin，Gt）、離子通道G蛋白(ion channel G protein, Go)及磷脂酶C G蛋白（phospholipase

18、C，Gq）等。,3．酪氨酸激酶型受體 (tyrosine-kinase-1inked type receptor) 該受體的細胞內部分具有酪氨酸激酶(tyrosine kinase)活性，受體本身就是受體調節(jié)的蛋白激酶，因此屬催化性受體(catalytic receptor)。,配體與其結合后可催化效應蛋白質或直接使自身的酪氨酸磷酸化，從而產(chǎn)生生物效應(見圖1-15)，通常非常緩慢。如胰島素、生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體等。,,4．D

19、NA轉錄調節(jié)型受體(DNA transcription regulated type receptor) 受體在細胞漿或細胞核內，因而稱之為細胞內受體，也稱核受體(圖l-16)，其配體多為親脂性化合物，能穿過細胞膜與受體相結合。如腎上腺皮質激素受體、性激素受體、甲狀腺素受體等。,,六、第二信使,配體作用于受體后，可誘導產(chǎn)生一些細胞內的化學物質，將信號進一步傳遞至下游的信號轉導蛋白，稱之為第二信使?，F(xiàn)已確定的第二信使主要有環(huán)磷腺苷(cAM

20、P)、環(huán)磷鳥苷(cGMP)、磷酸肌醇(IP3)、甘油二酯(DAG)和細胞內外的鈣離子（Ca2+）。,第三節(jié) 藥效學概述,一、藥物作用機制（一）非特異性藥物作用 主要與藥物的理化性質有關，通過改變細胞周圍的理化條件而發(fā)揮作用。,●改變滲透壓等(如甘露醇脫水，硫酸鎂導瀉）●改變pH（抗酸藥治療潰瘍病）●脂溶性（乙醚麻醉）●絡合作用（二巰基丙醇解救重金屬中毒）,（二）特異性藥物作用,結構特異性藥物通過與機體生物大分子（如酶和受

21、體）功能基團結合而發(fā)揮作用。大多數(shù)藥物屬于此類。 1. 對受體的激動或拮抗（腎上腺素、阿托品）；,2. 影響遞質釋放或激素分泌 （阿拉明、大劑量碘）；3. 影響酶活性（激活酶或抑制酶）藥物（新斯的明）；4. 影響離子通道 如Na＋、K＋或Ca2＋通道等（局麻藥、抗心律失常藥）。,二、作用于受體的藥物,（一）激動劑和部分激動劑 1. 激動劑 也稱完全激動劑，有很大的親和力和內在活性，能與受體結合產(chǎn)生效應。,2. 部分激動劑

22、 具有一定的親和力，但內在活性低，與受體結合后只能產(chǎn)生較弱的效應，卻因占據(jù)受體而能拮抗激動劑的部分生理效應。,（二）競爭性拮抗劑和非競爭性拮抗劑,1. 競爭性拮抗劑雖具有較強的親和力，能與受體結合，但缺乏內在活性，不能產(chǎn)生效應，同時由于占據(jù)受體而拮抗激動劑的效應。但可通過增加激動劑濃度使其達到單用激動劑時水平，稱競爭性拮抗劑。,特點：●拮抗劑(B)與激動劑(A)競爭相同的受體；●競爭性拮抗劑其拮抗作用是可逆的；●隨拮抗劑濃度增

23、加,激動劑A+B的累積濃度效應曲線平行右移；●斜率和最大效應不變。,,2.非競爭性拮抗劑特點,非競爭性拮抗劑與受體結合比較牢固，妨礙激動劑與特異性受體結合。特點為： ●拮抗劑B與激動劑A爭奪非同一受體，它與受體結合后妨礙A與特異性受體結合?；蚋偁幫皇荏w，但共價鍵結合。,●不斷提高A藥濃度也不能達到單獨使用A藥時的最大效應?！穹歉偁幮赞卓箘〣也可使激動劑A+B的量效曲線右移，斜率降低，最大效應降低。,,,,,pD2 (親和力參數(shù))

24、：激動劑達最大效應一半時所需的濃度負的對數(shù)值。如-lg10 =7, -lg10 =4，此值越大，親和力越大。但與濃度呈反比，實際濃度分別為10-7，10-4。,pA2 （拮抗參數(shù))：激動劑與競爭性拮抗劑合用時，激動劑濃度加倍，其效應曲線方能達到單用激動劑最大效應，此時所需拮抗劑濃度負對數(shù)值稱為pA2。如-lg10 =7, -lg10 =4，此值越大，拮抗力越大。但與實際濃度呈反比，如10-7，10-4。,三、藥物的構效關系與量效關系,（

25、一）藥物的構效關系●結構相似的化合物，其作用相似或相反。如腎上腺素類。●立體構象相似的藥物，其作用可能相似。如已烯雌酚與雌二醇。,●藥物的結構式相同，但光學活性不同而成為光學異構體，它們的藥理作用既可表現(xiàn)有量（作用強度）的差異，也可發(fā)生質（作用性質）的變化。如奎寧（左旋體）和奎尼?。ㄓ倚w）。,（二）藥物的量-效關系,在一定劑量范圍內，藥物劑量的大小與血藥濃度高低成正比，亦與藥效的強弱有關。即血藥濃度高低與藥效的強弱有關。這種劑量與

26、效應的關系稱量一效關系。量效關系可用量一效曲線表示。,,最小有效量：能引起藥理效應的最小劑量（或最小濃度）稱最小有效量或閾劑量。 2. 極量：出現(xiàn)療效的最大劑量稱極量，是安全用藥的最大限度。3. 最小中毒量：出現(xiàn)中毒癥狀的最小劑量稱最小中毒量。4. 常用量（治療量）：比最小有效量大，比極量小，比最小中毒量更小。,（三）量反應和質反應,1．量反應：藥理效應的高低或多少，可用數(shù)字或量的分級表示：如心率、血壓、血糖濃度、尿量等，這種反應

27、類型稱量反應。,（1）藥物的強度或效價強度：是指產(chǎn)生相等效應時藥物劑量的差別；（2）藥物的效能：指藥物的最大效應，比較效應的差別，反映藥物的內在活性。 （3）半數(shù)有效量（ED50）：指最大效應一半所用的藥物劑量。,,藥物的效能（efficacy）與強度（potency）含義不同。強度（或效價）是指兩藥產(chǎn)生相等效應時各藥的用量，前提是“等效”，比較的是藥物劑量的差別，反映藥物與受體的親和力，所用劑量越小，則強度越大。,藥物的效能是指藥

28、物所能達到的最大效應，前提是不限定劑量，比較的是效應的差別，反映藥物的內在活性，增加劑量效應不再增高，即為該藥的效能，也稱最大效應或最大效能（maximal efficacy）。,,,2．質反應,藥理效應是用陽性或陰性來表示：如死亡、睡眠、麻醉、驚厥等出現(xiàn)不出現(xiàn)，結果以反應的陽性率或陰性率作為統(tǒng)計量。 （1）半數(shù)有效量（ED50）：指半數(shù)實驗動物出現(xiàn)陽性反應的藥物劑量。（質反應和量反應的半數(shù)有效量的概念不同） （2）半數(shù)