藥理學(xué)山東大學(xué)19抗心律失常06版

1、第十九章 抗心律失常藥antiarrthythmic drugs,心臟節(jié)律與心臟泵血心肌細(xì)胞膜電位與心臟節(jié)律心律失常的治療藥物非藥物,快速型：?100次/分 心房纖顫，心房撲動(dòng)，房性心動(dòng)過(guò)速，室性心動(dòng)過(guò)速，早搏（期前收縮）等緩慢型：?60次/分 完全性房室傳導(dǎo)阻滯，竇性心動(dòng)過(guò)緩等,心律失常,心肌細(xì)胞（工作細(xì)胞）特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)：竇房結(jié)（P細(xì)胞）、房室交界（房結(jié)區(qū)，結(jié)區(qū)，結(jié)希區(qū)）、房室束、末梢浦肯野纖維網(wǎng)。,,傳導(dǎo)系統(tǒng),第

2、一節(jié) 正常心肌電生理,,心肌電生理特性,興奮性自律性傳導(dǎo)性收縮性,自律細(xì)胞：包括竇房結(jié)、房室結(jié)和浦氏纖維細(xì)胞（傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞）具有自律性，即4相最大舒張電位后能自動(dòng)緩慢的除極化，達(dá)閾值后即發(fā)生動(dòng)作電位。非自律細(xì)胞：包括心房、心室肌細(xì)胞不具有自律性，4相期后電位穩(wěn)定在一條直線上（靜息電位）。,快反應(yīng)細(xì)胞：心房肌、心室肌及浦氏纖維細(xì)胞為快反應(yīng)細(xì)胞，其膜電位大，除極速度快，振幅大，傳導(dǎo)速度也快，0相除極是由Na+內(nèi)流所致，4相自動(dòng)除

3、極化是Na+內(nèi)流＞K+外流所形成。慢反應(yīng)細(xì)胞：竇房結(jié)和房室結(jié)為慢反應(yīng)細(xì)胞，4相電位小，0相除極速度慢，振幅小，傳導(dǎo)速度也慢，0相除極是由較慢的Ca2+內(nèi)流所致，舒張期自動(dòng)除極化是Ca2+內(nèi)流＞K+外流所形成。,靜息電位 （resting membrane potential ，RMP） 細(xì)胞在靜息時(shí)，膜電位呈外正內(nèi)負(fù)的極化狀態(tài)，所測(cè)得的電位差為靜息膜電位。,動(dòng)作電位（action potential， AP）心肌細(xì)胞興奮引起膜去

4、極和復(fù)極過(guò)程形成動(dòng)作電位。,一、正常心肌細(xì)胞跨膜電位,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,K+,Cl-Channel currents,Pump,Exchanger,K+,Ca2+,Na+,Na+,Ca2+,100ms,Outside,0mV,Na+,intside,Membrance,-85mV,0,1,2,3,4,0 相,為快速除極，細(xì)胞膜上的快Na?通道被激活，大量Na?流入細(xì)胞內(nèi)，使靜息電位由負(fù)

5、轉(zhuǎn)為正。-90mv---- +30mv。最大上升速率（Vmax）表示興奮傳導(dǎo)速度。,1相,快速?gòu)?fù)極初期，K+ 短暫外流形成CI－通道開(kāi)放，CI－內(nèi)流，K+ 外流，膜電位下降。,2相,平臺(tái)期，膜電位呈等電位狀態(tài)。Ca2+及少量Na+內(nèi)流，K+外流所致。是緩慢復(fù)極過(guò)程。,3相（3期）,快速?gòu)?fù)極末期。由K+外流所致。膜電位復(fù)極到靜息電位水平。,4相（4期）,靜息期。Na+-K+泵和鈣泵使心肌細(xì)胞離子恢復(fù)到極化狀態(tài)，非自律細(xì)胞維持在R

6、P水平，自律細(xì)胞則有舒張期自動(dòng)除極。,二、膜反應(yīng)性,膜反應(yīng)性（membrane responsiveness）是指膜電位水平與其激發(fā)的0相上升最大速度之間的關(guān)系。膜反應(yīng)性大是指膜電位大，0相上升速度快，振幅大，傳導(dǎo)速度就快；反之，傳導(dǎo)減慢。細(xì)胞膜的反應(yīng)性決定著沖動(dòng)的傳導(dǎo)速度。,三、有效不應(yīng)期 （effective refractory period, ERP）,在膜電位復(fù)極達(dá) - 50mV ～ - 60mv 之前這段時(shí)間，對(duì)

7、刺激不能產(chǎn)生可擴(kuò)布的動(dòng)作電位，這段時(shí)間稱為ERP。反映快鈉通道恢復(fù)開(kāi)放的時(shí)間。 ERP的長(zhǎng)短與動(dòng)作電位時(shí)程（action period duration APD) 相應(yīng)，但程度可有不同，不相應(yīng)時(shí)易形成折返激動(dòng)，誘發(fā)心律失常。,一、心律失常發(fā)生機(jī)制,①竇房結(jié)的功能低下，潛在起博點(diǎn)功能增強(qiáng)，自發(fā)性除極速率加快；②最大舒張電位減??；③非自律細(xì)胞 RP 減小到－60 mV以下，也會(huì)出現(xiàn)異常自律性，向周?chē)M織擴(kuò)布發(fā)生心律失常。

8、（心梗、缺血、缺氧）,1. 沖動(dòng)起源的異常—自律性升高,第二節(jié) 藥物的作用機(jī)制和分類(lèi),后除極和觸發(fā)活動(dòng) 后除極：在一個(gè)動(dòng)作電位中，繼0相除極后所發(fā)生的除極。 是頻率較快、振幅較小的振蕩性波動(dòng)，膜電位不穩(wěn)，易引起異常沖動(dòng)發(fā)放，引起觸發(fā)活動(dòng)。 根據(jù)后除極發(fā)生的時(shí)間不同分為： 早后除極（early afterdepolarization, EAD）遲后除極（delayed afterdepolarization, DAD）,早

9、后除極：心肌尚未完全復(fù)極時(shí)出現(xiàn)的除極，多出現(xiàn)在2、3 相中，APD過(guò)度延長(zhǎng)時(shí)易發(fā)生，以尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過(guò)速（trosades de pointes）多見(jiàn)。遲后除極：出現(xiàn)在完全復(fù)極后的4相。是由于細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，而引起短暫Na+內(nèi)流所致。誘發(fā)因素有強(qiáng)心苷中毒、心肌缺血、細(xì)胞外高鈣等。,1.單純傳導(dǎo)失常 膜反應(yīng)性降低、膜電位減小、快反應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生慢動(dòng)作電位3. 折返（reentry） 是指一次沖動(dòng)下傳后，又可順著另一環(huán)行

10、通路再次興奮原已興奮過(guò)的心肌。是引發(fā)快速心律失常的重要機(jī)制之一。,2. 沖動(dòng)傳導(dǎo)的異常——折返激動(dòng),折返激動(dòng)（reentry）發(fā)生機(jī)制,,,,,正常心肌,單向傳導(dǎo)阻滯,折返形成,2. 沖動(dòng)傳導(dǎo)的異?！鄯导?dòng),另外，相鄰心肌ERP不一直也會(huì)形成折返。,二 抗心律失常藥的作用機(jī)制,1. 降低自律性 鈉通道阻滯藥抑制快反應(yīng)細(xì)胞4相Na+內(nèi)流，鈣通道阻滯藥抑制慢反應(yīng)細(xì)胞4相Ca2+內(nèi)流，從而降低自律性。藥物促進(jìn)K+外流而增大最大復(fù)極電位

11、，使其與閾電位差距加大，也能將降低自律性。2. 消除折返 某些促K+外流加大最大復(fù)極電位的藥物，如苯妥英鈉能改善傳導(dǎo)而取消單向阻滯，消除折返激動(dòng)。某些鈉通道阻滯藥能減慢動(dòng)作電位傳導(dǎo)速度而減慢傳導(dǎo)，使單向傳導(dǎo)阻滯發(fā)展成雙向阻滯，從而停止折返激動(dòng)。 某些鈉通道阻滯藥能抑制Na+通道，使其恢復(fù)重新開(kāi)放的時(shí)間延長(zhǎng)，使APD和ERP延長(zhǎng)，但ERP延長(zhǎng)更為明顯。鈣通道阻滯藥可延長(zhǎng)慢反應(yīng)細(xì)胞的ERP。,三 抗心律失常藥分類(lèi),Ⅰa類(lèi) 適度阻滯

12、鈉通道，降低 Vmax，延長(zhǎng)復(fù)極過(guò)程，延長(zhǎng)ERP更明顯，代表藥：奎尼丁，普魯卡因胺。Ⅰb類(lèi) 輕度阻滯鈉通道，輕度降低Vmax，降低自律性，縮短或不影響APD。代表藥：利多卡因、苯妥英。Ⅰc類(lèi) 明顯阻滯鈉通道，顯著降低Vmax。代表藥：普羅帕酮、氟卡尼。,Ⅰ類(lèi)：鈉通道阻滯藥,Ⅱ類(lèi)：β腎上腺素受體阻斷藥 普奈洛爾、美托洛爾Ⅲ類(lèi)：延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥 胺碘酮Ⅳ類(lèi)：鈣通道阻滯藥 維拉帕米、地爾硫卓,第三節(jié)、常用抗心

13、律失常藥,,一、Ⅰ類(lèi) 鈉通道阻滯藥,（一） Ⅰa 類(lèi),奎尼丁 quinidine,【藥動(dòng)學(xué)】,口服的F為72%~87%，30 min出現(xiàn)作用，2~3hr作用最強(qiáng)。血漿蛋白結(jié)合率為70-80%心肌濃度=10血藥濃度肝臟代謝，活性M（三羥奎尼?。┧嵝阅蛑信判埂?茜草科，金雞納樹(shù)皮中所含的生物堿,【藥理作用】,與胞漿膜鈉通道結(jié)合，抑制內(nèi)流,1. 降低自律性 4相坡度降低 降低心房肌、心室肌和浦肯野纖維的自律性

14、 對(duì)竇房結(jié)的影響不明顯，但當(dāng)竇房結(jié)功能不全時(shí)，則呈現(xiàn)明顯的抑制作用。,雙向傳導(dǎo)阻滯,2. 減慢傳導(dǎo)速度 阻滯Na+通道，Vmax與振幅均降低; 降低傳導(dǎo)性：?jiǎn)蜗騻鲗?dǎo)阻滯,消除折返,,,,,,,,0mV,-85mV,0,1,2,3,4,,,,,ADP,,ERP,3. 延長(zhǎng)ERP,抑制 3相鉀外流 2相鈣內(nèi)流,ERP/ADP增大使病變末梢ERP趨于一致，消除折返,,4. 其他 抗膽堿；阻斷α受體，

15、血壓下降,屬?gòu)V譜抗心律失常藥。 治療各種快速型心律失常： 心房纖顫和心房撲動(dòng) 頻發(fā)性室上性和室性早搏 用于治療和轉(zhuǎn)復(fù)心律。,【臨床應(yīng)用】,【不良反應(yīng)】 安全范圍小,胃腸道反應(yīng)，常見(jiàn)于早期心血管 - 低血壓 抑制心肌，阻斷α受體 - 心律失常 房室及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯 - 栓塞 心房微血栓纖顫者金雞納反應(yīng) 惡心、嘔吐常見(jiàn)。

16、有耳鳴、聽(tīng)力減弱、視力模糊、嚴(yán)重時(shí)復(fù)視、神志不清。,普魯卡因胺 Procainamide,1.作用相似奎尼丁但較弱，無(wú)α-阻滯作用及抗膽堿作用。2.口服吸收迅速，在肝臟乙酰化代謝滅活，存在快慢兩種類(lèi)型，慢者可引起狼瘡綜合征。3.臨床可做為奎尼丁替換藥物。 主要用于室性心律失常治療，如室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速等。,利多卡因 lidocaine,（二）、Ⅰb類(lèi) 輕度阻滯鈉通道的藥物,,口服吸收完全，但肝首關(guān)消除明顯，僅約1/3量進(jìn)

17、入血液，因此常靜脈給藥。血漿蛋白結(jié)合率約70%，分布廣泛，在肝中經(jīng)脫乙基化而代謝，約5-10%以原形經(jīng)腎排泄，t1/2約2小時(shí)。靜脈注射作用維持時(shí)間較短，常用靜脈滴注法。,【藥動(dòng)學(xué)】,,1. 降低自律性：抑制4相鈉內(nèi)流，促進(jìn)鉀外流。治療量，不影響竇房結(jié)，↓浦氏纖維的自律性；中毒量，抑制竇房結(jié)。,【藥理作用】,,,,,0mV,-85mV,0,1,2,3,4,,,,,ADP,,ERP,,2 縮短浦氏纖維和心室肌的APD和ERP，相對(duì)延

18、長(zhǎng)ERP，消除折返3 改變病區(qū)傳導(dǎo) 正常組織無(wú)影響 缺血區(qū)，傳導(dǎo)減慢，單相阻滯 雙向阻滯 改善低血鉀和心肌部分除極時(shí)的傳導(dǎo),,【臨床應(yīng)用】,【不良反應(yīng)】,CNS 嗜睡，眩暈，頭痛等劑量過(guò)大可引起心率減慢，房室傳導(dǎo)阻滯和低血壓；眼震顫是中毒的早期信號(hào)。 Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用。,治療室性心律失常療效顯著。急性心肌梗死室性心律失常，可作為首選藥治療急性心肌梗塞及強(qiáng)心苷所致的室性早搏，室性心動(dòng)過(guò)速及心

19、室纖顫有效。,苯妥英鈉 phenytoin sodium,【藥理作用及應(yīng)用】,1. 作用與 lidocaine相似 促進(jìn)鉀外流，增加最大舒張電位， 降低浦氏纖維自律性 增大ERP/ADP 加快傳導(dǎo)2.與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+‐K+‐ATP酶，抑制強(qiáng)心苷中毒所致的遲后除極，故特別適用于強(qiáng)心苷中毒所致的室性心律失常；,（三）Ⅰc 類(lèi) 明顯阻滯鈉通道的藥物,【藥理作用】 1.抑制O相Na內(nèi)流，降低

20、浦氏纖維和心肌細(xì)胞的O相除極速度和幅度，減慢傳導(dǎo)； 2.適度延長(zhǎng)APD和ERP； 3.提高心肌細(xì)胞閾電位，降低自律性。 4.較弱的阻斷?受體和鈣通道阻滯作用，有輕度的負(fù)性肌力作用。 防止室性、室上性早搏和心動(dòng)過(guò)速。,普羅帕酮 propafenone,二、Ⅱ類(lèi) β受體阻斷藥,【藥理作用】 1.降低竇房結(jié)自律性，在運(yùn)動(dòng)和情緒激動(dòng)時(shí)明顯。與CA和β受體有關(guān)。 2.（較高濃度）減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)，延長(zhǎng)ERP

21、 。與降低0相Na內(nèi)流有關(guān)。,普萘洛爾 propranolol,室上性心律失常，對(duì)竇性心動(dòng)過(guò)速，尤其與交感神經(jīng)過(guò)度興奮有關(guān)的效果更好；運(yùn)動(dòng)和情緒激動(dòng)，嗜鉻細(xì)胞瘤、甲亢引起的室性心律失常均有效。單用奎尼丁或強(qiáng)心苷治療房顫不顯著時(shí)，合用此藥效果更顯著。,【臨床應(yīng)用】,三、Ⅲ類(lèi) 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥,【藥理作用】 阻滯 K+通道，Na+通道，Ca2+通道，非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷?、?受體，廣譜抗心律失常藥。 1.降低竇房結(jié)和浦氏纖維的自

22、律性， 2.減慢房室結(jié)、浦氏纖維的傳導(dǎo)速度， 3.顯著延長(zhǎng)心房和浦氏纖維的APD和ERP 4. 擴(kuò)張血管、冠狀A(yù)，增加冠脈血流量，減少心肌耗氧量。,胺碘酮 amiodarone,【體內(nèi)過(guò)程】 口服和靜注，口服吸收慢，生物利用度50%。連用1周出現(xiàn)作用。肝臟代謝，膽汁糞便排泄。t1/2 14-26天。 【臨床應(yīng)用】 廣譜抗心律失常藥，房顫、房撲、室上性心動(dòng)過(guò)速、室性心動(dòng)過(guò)速。頑固性心律失常，冠心病并發(fā)的心律失常。,

23、◆常見(jiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩，房室傳導(dǎo)阻滯，Q-T間期延長(zhǎng)?！糸L(zhǎng)期用可見(jiàn)角膜棕色微粒沉著，停藥可逐漸消退。◆少數(shù)有甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，監(jiān)測(cè)血清T3,T4?！魝€(gè)別有間質(zhì)性肺炎或肺纖維化，定期測(cè)肺功能，肺部X光檢查，,【不良反應(yīng)】,四、Ⅳ類(lèi) 鈣拮抗藥,鈣鈣通道鈣拮抗劑,1. 自律性：維拉帕米能阻滯鈣通道，降低竇房結(jié)動(dòng)作電位4相去極化速度，降低自律性。2. 傳導(dǎo)速度：減慢竇房結(jié)和房室結(jié)的傳導(dǎo)速度。該作用可終止房室結(jié)折返，能防止房