藥理第22章抗心律失常藥吳疆

1、抗心律失常藥 Antiarrhythmic drugs,,臨床藥學系 吳疆,心律失常：是心動節(jié)律和頻率的異常，是一類嚴重的心臟疾病。心律失常對循環(huán)的影響：1. 心率變化：心動過速—舒張期短—冠脈供血↓； 心動過緩—心搏量↓—外周重要臟器供血↓；2. 心動規(guī)律變化：房室收縮不協(xié)調(diào)、傳導阻滯等—心室充盈量↓3. 心臟收縮功能喪失：房顫—心室舒張期充盈量↓—心搏

2、量↓； 室顫—功能上等于停搏。,,心肌組織的電生理特性,興奮性,自律性,傳導性,靜 息 電 位 水 平,閾 電 位 水 平,引起0期去極化的離子通道性狀,4期自動除極的速度,最大舒張電位的水平,閾電位水平,結(jié)構(gòu)因素,生理因素,動作電位0期除極速度和幅度,鄰近部位膜的興奮性,,,,,,電生理 特性,心臟與心電圖,慢反應細胞,按動作電位特征可分為兩大類

3、： 心房肌 快反應細胞 心室肌 浦肯耶細胞 慢反應細胞 竇房結(jié) 房室結(jié),反映在左右兩心房的去極化過程,,,,代表左右兩心室去極化過程的電位變化,反映心室復極（心室肌細胞3期復極）過程中的電位變化,房室傳導時間,代表心室開始興奮去極到

4、完全復極到靜息狀態(tài)的時間,代表心室各部分心肌細胞均處于動作電位的平臺期,心電圖,心肌細胞動作電位,動作電位的5個時相0相：細胞興奮時， Na＋通道（Ca2+ 通道）開放， Na＋ （ Ca2+）大量內(nèi)流，引起除極。膜電位負 正。1相：快速復極初期，由于K＋外流、Cl－內(nèi)流，膜電位迅速下降。2相：緩慢復極期，平臺期，K＋緩慢外流和Ca2+緩慢內(nèi)流所致。3相：快速復極末期，由K＋快速外流引起。4相：復極完畢。,快反

5、應電位,,,,,,竇房結(jié)細胞動作電位,慢反應電位：,6,4相：電位變化引起博電流激活，膜除極至-50mv, ICa （T型）、（L型）相繼被激活，引起新的動作電位。,I k外流? ICa內(nèi)流?,,,,(2)動作電位產(chǎn)生機制 0期：閾電位 Threshold Potential (約為-70mV)Na+內(nèi)流，形成快鈉內(nèi)向電流 INa 再生性循環(huán) Regenerative Cycle,,Na+通道特征：

6、a.激活、失活、復活快，故又稱快Na+通道 Fast Na+ Channel 快反應細胞 Fast Response Cells 快反應電位 Fast Response Potentialb.對Na+具高度選擇性c.電位依從性，TP-70mVd.可被Tetrodotoxin(TTX)阻斷,,1期：Na+內(nèi)流停止短暫的K+外向電流, 瞬時性外向離子電流，Transient Outward Current,

7、 Ito,,,2期：內(nèi)向電流(Ca2+內(nèi)流為主和微弱的Na+內(nèi)流)K+外向電流（IK）,,,Ca2+通道特征：激活、失活、復活慢，故又稱慢Ca2+通道 Slow Ca2+ Channel對Ca2+具有相對選擇性電位依從性：TP-40mV可被Mn2+和多種Ca2+阻斷劑阻斷,3期：Ca2+通道完全失活K+外流逐漸遞增，再生性K+外流 Regenerative K+ Outward Current,,,4

8、期：鈉－鉀泵Na+-K+ Pump鈉－鈣交換Na+-Ca2+ Exchange鈣泵Ca2+ Pump,,,自律細胞的跨膜電位及其離子機制,竇房結(jié),浦肯野細胞,竇房結(jié)細胞,IK ↓If 激活,ICa（T）激活,ICa（L）激活,浦肯耶細胞,If 激活IK ↓,17,二、 心律失常發(fā)生機制,（一）沖動形成障礙 1.異位節(jié)律點自律性異常 2. 后除極和觸發(fā)活動（二）沖動傳導障礙 1.

9、傳導減慢、傳導阻滯 2. 折返激動,18,(一）沖動形成異常,1、異位節(jié)律點自律性增高正常情況下，竇房結(jié)自律性最高，控制全心的活動。心房傳導系統(tǒng)、房室結(jié)、浦肯野纖維為潛在起搏點。竇房結(jié)功能降低，或潛在起搏點的自律性增高，均可導致沖動形成異常，出現(xiàn)心律失常。心房肌、心室肌靜息電位水平減小到-60mV以下時，也可出現(xiàn)自律性，引起心律失常。,19,,自律性增高：自律細胞4相自動除極加快最大舒張電位負值減?。ㄉ仙╅撾?/p>

10、位負值增大（下降）,20,（一） 沖動形成異常,2、后除極與觸發(fā)活動后除極(after depolarization)：在一個動作電位中繼0相除極后所發(fā)生的除極，其頻率較快，振幅較小，呈振蕩性波動，膜電位不穩(wěn)定，容易引起異常沖動發(fā)放，產(chǎn)生觸發(fā)活動根據(jù)后除極發(fā)生的時間不同，可將其分為早后除極（early after depolarization, EAD)遲后除極(delayed after depolarization, DAD

11、),21,早后除極：發(fā)生在完全復極之前的2或3相中，主要由于Ca2+內(nèi)流增多所引起。由于APD過度延長引起遲后除極：發(fā)生在完全復極之后的4相中，是細胞內(nèi)Ca2+過多，誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流所致。觸發(fā)活動：由一次正常的動作電位所觸發(fā)的后除極并觸發(fā)一次新的動作電位而產(chǎn)生持續(xù)性快速性心律失常。,早后除極與觸發(fā)活動,22,（二）沖動傳導異常,1、單純性傳導障礙：包括傳導減慢、傳導阻滯，如房室結(jié)傳導或房室束支傳導阻滯。由于房室傳導主要由副交感神經(jīng)

12、控制，因此，一些房室傳導阻滯可采用阿托品糾正。2、折返激動(reentry),23,折返激動一次沖動經(jīng)環(huán)形通路返回原處而再次激動并繼續(xù)向前傳導的現(xiàn)象,,24,促成折返的形成因素,①心肌組織在解剖上存在環(huán)形傳導通路②在環(huán)形通路的某一點上形成單向傳導阻滯，使該方向的傳導中止，但在另一個方向上，沖動仍能繼續(xù)傳導③回路傳導的時間足夠長，逆行的沖動不會進入單向阻滯區(qū)的不應期④鄰近心肌組織ERP長短不一,25,沖動的折返途徑可能限定在非常

13、小的心肌組織區(qū)域，如房室結(jié)或鄰近心肌，也可發(fā)生在包括心房或心室壁的大部分區(qū)域。單個折返 早搏；連續(xù)折返 心動過速、撲動；多個微型折返 顫動凡能消除單向傳導阻滯（改善傳導）或使其變?yōu)殡p向傳導阻滯（加強傳導抑制）以及延長ERP的藥物均可消除折返，具有抗心律失常作用,,,,26,折返傳導通路的形成,抗心律失常藥的基本電生理學作用機制： （針對起源異常：） 1 降低自律性：促進3相K+外流---增加最大舒張電位--使其遠離閾

14、電位---自律性↓抑制快反應細胞4相Na+內(nèi)流---降低4相去極斜率--- 自律性↓抑制慢反應細胞4相Ca2+內(nèi)流---降低4相去極斜率---- 自律性↓2 減少后除極與觸發(fā)活動：早后除極：Ca2+內(nèi)流↑所致—鈣拮抗藥遲后除極：細胞內(nèi)Ca2+過多 和短暫Na+內(nèi)流— ----鈣拮抗藥 + Na+通道阻滯藥,（針對傳導異常）：3 改變傳導速度： 增強膜反應性

15、—改善傳導—取消單向傳導阻滯---- 折返激動?； 苯妥英鈉: 促K+ 外流---最大舒張電位↑--與閾電位距離↑--傳導↑； 減弱膜反應性---減慢傳導---使單向傳導阻滯變?yōu)殡p向傳導阻滯--- 折返激動? ； 奎尼?。阂种芅a+內(nèi)流---Vmax↓-----傳導↓4 延長或相對延長有效不應期 (使ERP/APD比值↑)

16、 ERP↑﹥APD↑ --（絕對延長） 奎尼丁：抑制Na+通道---恢復重新開放的時間延長---沖動將有 更多機會落入ERP中---消除折返； ERP↓﹤APD↓ --（相對延長） 利多卡因：促進K+外流 ﹥抑制Na+內(nèi)流—APD縮短，相對延長ERP,抗心律失常藥物的基本作用機制,降低自律性,減少后除極,消除折返,降低動作電位4相斜率,提高動作電位的發(fā)生

17、閾值,增加最大復極電位,減少遲后除極：鈉通道、鈣通道阻滯藥,減少早后除極：縮短APD的藥物,改變傳導性,延長有效不應期,,,,,延長動作電位時程,相對延長ERP絕對延長ERPERP均一化,,加快傳導，取消單向阻滯減慢傳導，變單向阻滯為雙向阻滯,,,Ａ．降低４相斜率,Ｂ．提高閾電位,Ｃ．增大最大舒張電位,Ｄ．延長動作電位時程,降低自律性的四種方式,正常動作電位,藥物作用后,如何才能減少異位起搏活動、消除折返？,阻滯鈉通道拮抗心臟的

18、交感效應調(diào)節(jié)鉀通道，適度延長有效不應期阻滯鈣通道,抗心律失常藥物分類,I類：鈉通道阻滯藥II類：β腎上腺素受體阻斷藥III類：延長動作電位時程藥IV類：鈣通道阻滯藥,抗心律失常藥分類,Ⅰ類：鈉通道阻滯藥 Ⅰa：適度阻滯鈉通道，降低動作電位0相上升速率，不同程度 抑制心肌細胞膜 K+、Ca2+通透性，延長復極過程。 奎尼丁、普魯卡因胺 Ⅰb：輕度阻滯鈉通道，輕度降低動作電位0相上升速

19、率，促進K+外流，降低自律性，縮短或不影響動作電位時程。 苯妥英鈉、利多卡因 Ⅰc：明顯阻滯鈉通道，顯著降低動作電位0相上升速率和幅度，減慢傳導性的作用最為明顯。普羅帕酮、氟卡尼,Ⅱ類：β腎上腺受體拮抗藥 阻斷心臟β受體，抑制交感神經(jīng)興奮所致的起搏電流、鈉電流和L-型鈣電流增加，表現(xiàn)為減慢4相除極速率而降低自律性，降低動作電位0相上升速率而減慢傳導性。普萘洛爾Ⅲ類：延長動

20、作電位時程藥 抑制多種鉀電流，延長APD和ERP，對動作電位幅度和去極化速率影響小。胺碘酮Ⅳ類：鈣通道阻滯藥 抑制L-型鈣電流，降低竇房結(jié)自律性，減慢房室結(jié)傳導。維拉帕米、地爾硫卓,Ⅰ類：鈉通道阻滯藥,Ⅰa：適度阻滯鈉通道，降低動作電位0相上升速率，不同程度 抑制心肌細胞膜 K+、Ca2+通透性，延長復極過程。 代表藥物：奎尼丁、普魯卡因胺,奎尼丁(quinidine),源于茜草科植物金雞納樹皮中的生物

21、堿，為抗瘧藥奎寧（左旋）的光學異構(gòu)體（右旋），二者作用相似，但奎尼丁對心臟作用較奎寧強5-10倍，故用于抗心律失常。,奎尼丁(quinidine),藥理作用自律性：降低（快反應細胞）傳導性：減慢（快反應細胞）APD和ERP：延長對ECG的影響：使Q-T間期延長和QRS波增寬對血流動力學的影響：負性肌力作用對植物神經(jīng)的作用：抗膽堿作用、阻斷外周

22、 血管α-受體作用,奎尼丁對心室肌動作電位、單極電圖（中）及ERP、APD影響的模式圖──為正常情況……給奎尼丁后情況,奎尼丁(quinidine),體內(nèi)過程 吸收：口服吸收良好，生物利用度約80% 分布：血漿蛋白結(jié)合率80% 代謝：肝內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物仍有活性 排泄：腎排出,奎尼丁(quinidine),臨床應用 為廣譜抗心律失常藥物， 適用于房撲、房顫、室上性和室性心律失常 治療房

23、顫時與地高辛合用，防止心室率加快,奎尼丁(quinidine),不良反應胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹瀉金雞納反應：頭痛、頭暈、耳鳴、腹瀉、惡心、視力模糊等心臟毒性反應與奎尼丁暈厥癥狀：房室、室內(nèi)傳導阻滯、室性心律失常（尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速）栓塞擴張血管、減弱心肌收縮力，引起低血壓,藥物相互作用,肝藥酶誘導劑（苯妥英鈉、苯巴比妥）可加速奎尼丁的代謝，降低血藥濃度，需增量肝藥酶抑制劑（普萘洛爾、維拉帕米、西咪替丁）減慢奎尼丁的代謝

24、，提高血藥濃度，需減量與地高辛合用時，降低腎清除率，增加血藥濃度，應減少地高辛量,奎尼丁昏厥和猝死,是偶見而嚴重的毒性反應。發(fā)作時患者意識喪失，四肢抽搐，呼吸停止，出現(xiàn)陣發(fā)性室上性心動過速，甚至心室顫動而死。這是過量時心室內(nèi)彌漫性傳導障礙及Q-Tc過度延長所致。,奎尼丁暈厥的處理,1、立即行心肺復蘇：人工呼吸、胸外心臟按摩、電除顫等（也可用利多卡因或苯妥英鈉）2、靜滴異丙腎或注射阿托品：使心率>110次/分3、補充碳酸氫鈉或

25、乳酸鈉→提高PH,普魯卡因胺（procainamide）,是局部麻醉藥普魯卡因的酰胺型化合物對房性心律失常的作用比奎尼丁弱，對室性心律失常的作用優(yōu)于奎尼丁,普魯卡因胺（procainamide）,藥理作用 對心肌的直接作用與奎尼丁相似，但無明顯阻滯膽堿或α-受體作用自律性傳導性APD和ERP,普魯卡因胺（procainamide）,臨床應用 室性早搏和室性心動過速、心房顫動、心房撲動 不良反應

26、 胃腸道反應、心臟毒性、過敏反應 長期應用可能產(chǎn)生全身性紅斑狼瘡樣癥狀,Ⅰb類,Ⅰb：輕度抑制鈉內(nèi)流：降低0相上升最大速 率，減慢傳導速度，抑制4相鈉內(nèi)流， 降低自律性 促鉀外流：縮短復極過程，縮短APD 代表藥物：利多卡因、苯妥英鈉,利多卡因（lidocaine）,利多卡因是常用的局部麻醉藥。靜脈給藥是安全、速效和高效的防治急性室性快速性心律失常的藥物,利多卡

27、因（lidocaine）,藥理作用 選擇性作用于房室束－浦肯耶纖維，具有輕度阻滯鈉內(nèi)流和促進鉀外流的作用自律性：選擇性作用于浦氏纖維，促進4相K+外流和抑制Na+內(nèi)流. 傳導性： ①細胞外高鉀時，使單向傳導阻滯轉(zhuǎn)為雙向傳導阻滯，消除折返激動。 ②對因受損而部分除極的心肌組織，可消除單向傳導阻滯和折返激動 3. APD和ERP：促進3相K+外流，縮短浦氏纖維的APD和ERP，ERP相

28、對延長,利多卡因?qū)π氖壹幼麟娢?、單極電圖（中）及ERP、APD影響的模式圖——為正常情況……為給利多卡因后情況,利多卡因（lidocaine）,體內(nèi)過程 口服：首關消除明顯 靜注持續(xù)時間短，一般用靜脈滴注 肝內(nèi)代謝,利多卡因（lidocaine）,臨床應用室性心律失常，對室性早搏療效好. 強心苷中毒引起的室性或室上性心律失常. 急性心肌梗塞引起的室性心律失常為首選藥.,利多卡因（lidoca

29、ine）,不良反應（1）靜滴過快或肝功能不良時，?？沙霈F(xiàn)嗜睡、頭痛、視覺模糊、感覺異常、肌肉抽搐（2）過量時，亦可產(chǎn)生血壓下降、心率減慢、甚至停博（3）II度以上房室傳導阻滯禁用,苯妥英鈉（phenytoin sodium）,原為抗癲癇藥，對強心苷引起的心律失常有治療作用藥理作用：與利多卡因相似臨床應用：用于強心苷中毒引起的心律失常,美西律（mexiletine）,特點：可口服，F(xiàn)=90%, t1/2為12h藥理作用 作用與

30、利多卡因相似臨床作用 室性心律失常,特別是心梗后急性室性心律失常，常用于維持利多卡因的療效。,Ⅰc類,Ⅰc ：明顯抑制鈉通道，抑制0相鈉內(nèi)流，抑制傳導代表藥物：普羅帕酮、氟卡尼,普羅帕酮（propafenone）,與普萘洛爾化學結(jié)構(gòu)相似，具有弱的β-受體拮抗作用和鈣通道阻斷作用藥理作用自律性：降低浦肯野細胞的自律性傳導性：減慢心房、心室、浦肯野纖維的 傳導性APD和ERP：延長,普羅帕酮（propafe

31、none）,臨床應用 室上性和室性早搏、室上性和室性心動過速不良反應胃腸道反應低血壓、房室傳導阻滯 心電圖出現(xiàn)QRS波增寬超過20%以上，或Q-T間期明顯延長者，需減量或停藥,氟卡尼（Flecainide）,減慢傳導作用顯著廣譜抗心律失常：室上性、室性心律失常,Ⅱ類：β腎上腺受體拮抗藥,競爭性阻斷β受體，抑制β受體激活所介導的心臟生理反應抑制Na＋內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定作用,普萘洛爾,自律性：降低竇房結(jié)、心房傳導

32、纖維及浦肯野纖維的自律性傳導速度： 0相除極速率↓ → 傳導速度↓APD和ERP: 延長房室結(jié)ERP,,臨床應用 室上性心律失常：房顫、房撲及陣發(fā)性室 上性心動過速 室性心動過速：室早、室速（運動、情緒 波動所致） 缺血性心臟

33、病,Ⅲ類 延長APD和ERP藥物,胺碘酮藥理作用：可明顯地阻滯復極過程，阻斷鈉、鉀、鈣通道，阻斷α及β受體。降低自律性：竇房結(jié)、浦氏纖維等的自律性。 與阻滯鈉、鈣通道及阻斷β受體有關。2. 減慢傳導：減慢浦氏纖維和房室結(jié)的傳導速度。 與阻滯鈉、鈣通道有關。3. 延長ERP和APD：長期用藥后，可明顯延長心房肌、心室

34、 肌和浦氏纖維的APD和ERP， 比其他抗心律失常藥物都要明顯。與阻滯鉀通道有關。,胺碘酮,臨床應用 廣譜抗心律失常藥，可用于各種室性及室上性心律失常。 由于其不良反應，僅用于頑固性心律失常,2、心臟外不良反應：肝功能異常：藥物性肝炎或脂肪浸潤，轉(zhuǎn)氨酶高眼角膜微粒沉淀：不影響視力，停藥可消退神經(jīng)系統(tǒng)：共濟失調(diào)、震顫，減量或停藥后消退皮膚：光敏性皮膚，與劑量療程有關，皮膚藍色變，停藥后消退甲狀

35、腺：甲亢或甲減，停藥消退，少數(shù)需治療肺臟：長期大量服藥，間質(zhì)性肺炎或肺泡纖維性肺炎。需停藥糖皮質(zhì)激素治療。,【不良反應】,索他洛爾（sotalol） 兼具阻滯K+通道和β阻斷作用， 明顯延長APD和ERP。 口服吸收快,F=90%～100%,無首過消除。 用于各種心律失常，不良反應少。,阻滯Ikr，延長不應期但不減慢傳導，無負性肌力和負性血流動力學效應。用于房顫復律和維持竇律，有效且不增加心衰死亡率，左室功能重度障礙者可

36、用。 伊波利特 (ibutilide) 司美利特 (sematilide),多非利特（dofetilide）,Ⅳ類 鈣拮抗劑,維拉帕米（Verapamil）藥理作用1. 降低自律性：竇房結(jié)，抑制4相鈣的內(nèi)流。2. 減慢傳導：竇房結(jié)和房室結(jié)。抑制0相除極速率。3. 延長不應期：延長慢反應細胞的ERP，因阻斷鈣通道，延長了鈣通道恢復開放的時間。 較高濃度

37、下也可延長浦氏纖維的ERP。,維拉帕米（Verapamil）,臨床應用 為陣發(fā)性室上性心動過速的首選藥 治療室上性和房室結(jié)折返引起的心律失常效果好不良反應 因能選擇性抑制竇房結(jié)、房室結(jié)自律性和抑制房室傳導，故應避免與β受體阻斷藥合用。心力衰竭，Ⅱ、Ⅲ 度房室傳導阻滯，心源性休克者禁用。,抗心律失常藥分類 類別 作用機制 電生理作用

38、 藥物 Ⅰ類 鈉通道阻斷藥ⅠA 適度阻滯鈉通道 中度抑制0期Vmax, 減慢傳導 奎尼丁 延長APD和ERP,加寬QRS波 普魯卡因胺 ⅠB 輕度阻滯鈉通道 輕度抑制0期Vmax, 減慢傳導 利多卡因

39、 縮短APD,相對延長ERP 苯妥英鈉 ⅠC 明顯阻滯鈉通道 明顯抑制0期Vmax,減慢傳導 普羅帕酮 APD和ERP改變不明顯, 氟卡尼 加寬QRS波

40、 Ⅱ類 ?-R阻斷藥 抑制0期Vmax,降低自律性 普萘洛爾 延緩傳導 美托洛爾 Ⅲ類 延長APD和ERP藥 阻斷K+通道,Na+通道

41、 延緩復極化，延長不應期， 胺碘酮 對0期Vmax影響不明顯 溴芐胺Ⅳ類 鈣拮抗藥 延長動作電位1、2期 維拉帕米 抑制4期去極化,

42、 自律性下降 地爾硫卓,,,,,,72,快速型心律失常的藥物選用,1、竇性心動過速：β受體阻斷藥（普萘洛爾）、維拉帕米 2、房性早搏：普萘洛爾、維拉帕米。 3、陣發(fā)性室上心動過速：維拉帕米、普萘洛爾、奎尼丁。 4、心房撲動和顫動：     （1）轉(zhuǎn)律：奎尼?。ㄒ讼冉o強心甙）或加普萘洛爾。     （2）控制心室頻率：強心甙或加維拉帕米或普萘

43、洛爾。 5、室性早搏；普魯卡因胺、美西律、胺碘酮，急性心肌梗塞時宜用利多卡因，強心苷中毒用苯妥英鈉。 6、陣發(fā)性室性心動過速、心室纖顫：利多卡因、普魯卡因胺。,1. 抗心律失常藥的分類 I類 鈉通道阻滯藥 II類 β腎上腺素受體阻斷藥 III類 選擇性延長復極的藥物 IV類 鈣拮抗藥2. 利多卡因 （1）藥理作用（2）臨床應用3. 普萘洛爾（1）藥理作用（2）臨床應用4. 胺碘酮（1）藥理作用