四抗心律失常藥

1、抗心律失常藥Antiarrhythmic drugs,概 述,心律失常（arrhythmia): 心臟沖動形成和傳導異常所致心動節(jié)律和頻率的異常，此時心房、心室正常激活和運動順序發(fā)生障礙。心律(heart rhythm)：即節(jié)律，心率(heart rate)：即頻率。,快反應細胞：心臟工作肌和傳導系統(tǒng)細胞膜電位大，除極速率快，屬“快反應細胞”，它們的舒張期自動除極由Na+內(nèi)流所啟動。慢反應細胞：竇房結、房室結細胞膜電位小，除極速

2、率慢，屬“慢反應細胞”，它們的舒張期自動除極主要由Ca2+內(nèi)流所致。,一 、正常心肌細胞膜電位,,靜息電位(resting potential)：心肌在靜息狀態(tài)時，膜內(nèi)電位負于膜外，約為-90mv，處在極化狀態(tài)，這是由于心肌細胞內(nèi)高濃度的K+外流所造成的。動作電位(action potential)：心肌細胞興奮時，先后發(fā)生去極化與復極化而形成動作電位。,心肌細胞膜電位,心肌細胞內(nèi)外離子分布不同,其靜息電位為膜內(nèi)負于膜外,約-90mV

3、,當心肌細胞受到刺激(或自發(fā)的)發(fā)生興奮,出現(xiàn)除極化,形成動作電位.動作電位分為5個時相, 其中與本章要介紹的抗心律失常藥關系最密切的是0相、3相、4相,一、動作電位0期（除極期）：Na+內(nèi)流，Vmax1期（快速復極初期）：K+外流2期（緩慢復極期）：Ca2+、Na+內(nèi)流， K +外流3期（快速復極末期）：K +外流4期（靜息期）：,0期,1期,2期,4期,3期,1期,2期,3期,4期,動作電位時程,0相至3相的時程合稱為動

4、作電位時程（APD， action potential duration）。,有效不應期,復極過程中膜電位恢復到-60至-50mV時，細胞才對刺激發(fā)生可擴布的動作電位。從除極開始到這以前的一段時間即為有效不應期（ERP，effective refractory period），它反映鈉通道恢復有效開放所需的最短時間。,在一個APD中，ERP的比值增大，就不易發(fā)生快速型心律失常。,,,心肌及心臟傳導系統(tǒng)細胞的膜電位較大（負值較大-90mV

5、），除極速率快，傳導速度也快，呈快反應電活動，其除極由Na+內(nèi)流所促成；竇房結和房室結細胞膜電位小（負值較小-60mV），除極慢，傳導也慢，呈慢反應電活動，除極由Ca2+內(nèi)流促成。,正常心肌的電生理,快反應和慢反應電活動,,心肌細胞的動作電位表現(xiàn)為兩種形式：心房肌、心室肌和浦肯野纖維的去極化，由Na+內(nèi)流所致，去極迅速，傳導速度快，靜息電位高（-80～-95mV），屬快反應細胞，其動作電位稱為快反應電位。竇房結、房室結和有病變的快

6、反應細胞的去極，由Ca2+內(nèi)流所致，去極速度慢，傳導速度也慢，靜息電位低（-40～-70mV），屬慢反應細胞，其動作電位稱為慢反應電位。,一 心律失常的形成,心律失常發(fā)生的原因可歸納為： 1、沖動形成的異常 2、沖動傳導的異常 3、二者兼有,1、沖動形成異常,（1）異位節(jié)律點自律性增高（enhanced automaticity）正常情況下，竇房結自律性最高，控制全心的活動。而心房傳導系統(tǒng)、房室結、浦肯野纖維

7、雖為自律細胞，但自律性較低，它們?yōu)闈撛谄鸩c。如果竇房結功能降低，或潛在起搏點的自律性增高，均可導致沖動形成異常，出現(xiàn)心律失常。心房肌、心室肌這些非自律細胞，當其靜息電位水平負值減小到-60mV以下時，也可出現(xiàn)自律性，引起心律失常。,,（1）自律性增高：自律細胞4相自發(fā)除極加快最大舒張電位減小自律和非自律細胞膜電位減小到-60mV或更小,心肌自律細胞活動的三個主要決定因素,A, 4相最大舒張電位B, 4相除極速率C, 0相

8、閾電位,1. 沖動形成異常,（2）后除極與觸發(fā)活動 后除極(after depolarization)：在一個動作電位中繼0相除極后所發(fā)生的除極，其頻率較快，振幅較小，呈振蕩性波動，膜電位不穩(wěn)定，容易引起異常沖動發(fā)放，這稱為觸發(fā)活動。根據(jù)后除極發(fā)生的時間不同，可將其分為早后除極（early afterdepolarization,EAD)和遲后除極(delayed afterdepolarization,DAD).,后除極早后除極

9、(EAD,early..)：發(fā)生在完全復極之前的2或3相中，主要是由于Ca2+內(nèi)流增多所引起的。遲后除極(DAD,delayed..)：發(fā)生在完全復極之后的4相中，是細胞內(nèi)Ca2+過多，誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流所致。,,2. 沖動傳導異常,（1）單向性傳導障礙：包括傳導減慢、傳導阻滯，如房室結傳導或房室束支傳導阻滯。由于房室傳導主要由副交感神經(jīng)控制，因此，一些房室傳導阻滯可采用阿托品糾正。（2）折返激動(reentry),折返激動一次沖

10、動經(jīng)環(huán)形通路返回原處而再次激動并繼續(xù)向前傳導的現(xiàn)象稱為折返。,單個折返—早搏；連續(xù)折返—心動過速、撲動；多個微型折返—顫動。凡能消除單向傳導阻滯（改善傳導）或使其變?yōu)殡p向傳導阻滯（加強傳導抑制）以及延長ERP的藥物均可消除折返，具有抗心律失常作用,20,二、心律失常分類,緩慢型心律失常(bradyarrhythmia)竇性心動過緩 （病竇綜合征）傳導阻滯,快速型心律失常 房性期前收縮 心房纖顫

11、 心房撲動 室性期前收縮 心室顫動、心室撲動 室性心動過速 陣發(fā)性室上性心動過速,21,三、抗心律失常藥的基本電生理作用,降低自律性 減少后除極和觸發(fā)活動 改變傳導性，終止或取消折返激動加快傳導——取消單向傳導阻滯減慢傳導——變單向傳導阻滯為雙向傳導阻滯,22,改變不應期，終止或防止折返的發(fā)生絕對延長ERP：延長 APD、 ERP，以延長ERP更顯著相對延長ERP：縮短APD、ERP，以縮短APD

12、更顯著使相鄰細胞不均一的ERP趨向均一化,23,四、抗心律失常藥分類,24,I類 鈉通道阻滯藥,IA類：適度阻滯鈉通道，對Vmax中等抑制， 減慢傳導，延長復極 IB類：輕度阻滯鈉通道，對Vmax輕度抑制， 略減慢傳導或不變，加速復極 IC類：重度阻滯鈉通道，對Vmax重度抑制， 明顯減慢傳導，對復極影響小,25,奎尼丁(quinidine),金雞

13、納樹皮所含的生物堿，奎寧的右旋體 直接作用 間接作用 1 降低自律性 1 抗M-膽堿作用2 減慢傳導 2 抗α-受體的作用3 延長ERP4 防止后除極和觸發(fā)活動,〖藥理作用〗,五、代表藥物,IA類,26,奎尼丁(quinidine),〖臨床應用〗——廣譜治療各種快速性心律失

14、常，常用于房顫和房撲轉復和預防室上性和室性心動過速——重要的轉復心律的藥物之一,IA類,27,奎尼丁(quinidine),〖不良反應〗 胃腸道反應： 惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及食欲不振 金雞納反應（chichonic reaction)：耳鳴、聽力喪失、視覺障礙、暈厥、譫妄等 心臟毒性反應：傳導阻滯、心室復極明顯延遲，奎尼丁暈厥（尖端扭轉型室性心動過速） 血栓栓塞,IA類,28,利多卡因（lidocaine）,1. 降低自律性

15、, 提高心室致顫閾。2. 改變病區(qū)傳導。3. 相對延長有效不應期，消除折返激動。4. 防止后除極和觸發(fā)活動。,〖藥理作用〗,IB類,29,〖臨床應用〗 各種室性心律失常,# 急性心肌梗死合并室性心律失常為首選藥 改善心肌缺血# 洋地黃中毒引起的心律失常、外科手術、麻醉等引起的室性早搏、 室性心動過速及室顫,利多卡因（lidocaine）,IB類,30,苯妥英鈉（Phenytoin Sodium）,1、降低浦肯野纖維自

16、律性；2、相對延長ERP 3、與洋地黃競爭Na+，K+-ATP酶，抑制洋地黃中毒所致的晚后除極及觸發(fā)活動臨床用途：室性心律失常，尤強心苷中毒所致者。 心肌梗死、心臟手術、麻醉、電復律等引起的室性心律失常。,IB類,31,IC 類藥（重度阻滯鈉通道) —— 普羅帕酮、氟卡尼,共同的藥理作用： 1. 明顯阻滯鈉通道 2. 對傳導的抑制作用強

17、 3. 抑制 4 相鈉內(nèi)流---降低自律性 4. 對復極過程影響小,IC類,32,用途： 室上性及室性早搏、心動過速及房顫不良反應：致心律失常，如傳導阻滯，竇房結功能障礙，加重心衰等。,IC類,33,阻斷β受體對心臟的作用。阻斷兒茶酚胺對 If、IKS、INa、ICa的激活作用高濃度時的膜穩(wěn)定作用。,Ⅱ類藥： β-腎上腺素受體阻斷藥,34,普萘洛爾（Propr

18、anolol）,〖藥理作用〗1 抑制竇房結自律性，運動及情緒激動時尤為明顯2 降低兒茶酚胺所致的晚后除極及觸發(fā)活動3 高濃度時有膜穩(wěn)定作用，明顯減慢房室結傳導4 延長 ERP,Ⅱ類,35,臨床用途室上性心律失常: 竇性心動過速、房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動過速。 對房顫、房撲者僅減慢其心室率而不能轉復。 尤合并高血壓、心絞痛者。室性心律失常: 由運動和情緒激動所誘發(fā)的室性心律失常。,普萘洛爾（Prop

19、ranolol）,Ⅱ類,36,Ⅲ類藥：選擇性延長復極的藥物,胺碘酮 （Amiodarone） 〖藥理作用〗—— 廣譜 1. 阻滯鉀通道，延長APD及ERP。 2. 阻滯鈉通道、鈣通道。 3. 非競爭性地阻斷α、β-受體。 4. 阻滯T3、T4與其受體結合。,37,降低自律性。 顯著延長APD及ERP。 減慢傳導速度。 阻滯T3、T4與其受體結合。 非競爭性地阻斷α、β-

20、受體。擴張冠脈、降低外周血管阻力，降低耗氧量、保護缺血心肌。（起初是用于抗心肌缺血）,胺碘酮（Amiodarone）,〖藥理作用〗,Ⅲ類,38,廣譜抗心律失常藥：各種室上性及室性心律失常將房撲、房顫及陣發(fā)性室上性心動過速轉復為竇性心律,胺碘酮 （Amiodarone）,Ⅲ類,39,不良反應——與劑量大小及用藥時間長短有關 心臟方面：竇性心動過緩、房室阻滯、Q-T間期延長；低血壓、心功能不全。 消化道反應；過敏反應 眼角膜微粒沉

21、淀，震顫、面部色素沉著 肺間質纖維化——定期檢查胸部X片。 甲狀腺功能亢進或減退,胺碘酮 （Amiodarone）,Ⅲ類,40,IV類：鈣通道阻滯藥,維拉帕米（Verapamil）,41,藥理作用,主要抑制鈣內(nèi)流降低自律性 阻滯慢反應細胞Ca2+內(nèi)流，減低竇房結和房室結自律性。但可被反射性交感神經(jīng)興奮部分低消； 能減少后除極觸發(fā)活動而降低異位自律性。減慢傳導速度 阻滯房室結Ca2+內(nèi)流，膜反應減弱而減慢傳導。延長

22、不應期 阻滯Ca2+內(nèi)流 ，延長不應期而消除折返。,維拉帕米(Verapamil),IV類,42,用途,室上性心動過速 對房室結折返所致的陣發(fā)性室上性心動過速療效佳，為首選藥?？诜深A防發(fā)作。房性心律失常 對房性心動過速、心房顫動或心房撲動，可減慢房室傳導而控制室率。,IV類,43,不良反應,靜脈注射可出現(xiàn)短暫而輕度的降壓作用；如注射速度過快可引起心動過緩、房室傳導阻滯、低血壓及誘發(fā)心力衰

23、竭，多見于與β受體阻斷劑合用或近期內(nèi)用過此藥的患者。防治 1、立即停藥； 2、可根據(jù)病情靜脈注射阿托品、鈣劑和異丙腎上腺素。 3、對低血壓及心力衰竭者可用多巴胺或多巴酚丁胺治療。禁用：病態(tài)竇房結綜合征及Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯、心力衰竭及心源性休克。 對老人，尤其心、腎功能不良者應慎用。,IV類,小 結,廣譜（房性，室性心律失常） IA 類： 奎尼丁（房性）；普魯卡因胺（室