抗心律失常藥張學軍

1、抗心律失常藥 鄒 平 洪 濟 醫(yī) 院 張學軍,抗心律失常藥: 心律失常按頻率分兩類：有快速型; 緩慢型。 緩慢型心律失常，常見的有竇性心動過緩、房室傳導阻滯； 治療藥物有阿托品類。,,,阿托品阻斷竇房結M-R，從而解除了迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用→心率加快。,快速型心律失常的產(chǎn)生機理； 治療快速心律失常的藥物。,,,,心律失

2、常按發(fā)生原因分兩類： 沖動起源（形成）異常； 沖動傳導異常。 因此，對心律失常的治療，要減少異位起搏沖動，調節(jié)折返環(huán)路的傳導性或有效不應期以消除折返。,,抗心律失常藥的作用特點： 1、藥物與作用部位： (1)作用于細胞膜離子通道: 阻滯Na+通道 - 奎尼丁;輕度阻滯Na+通道，主要促k+外流 --- 利多卡因等;阻滯Ca++通道 –維拉帕米(異搏定); (2)拮抗心臟的交感效應:

3、 β受體阻滯藥 –普萘洛爾(心得安)。,2、要有高度的選擇性: 要求既治療心律失常,又不影響正常的心臟起搏、傳導系統(tǒng); 3、但是,選擇性是相對的,劑量過大時,可導致藥源性心律失常; 4、酸中毒、低血鉀、心肌缺血時，治療量也可誘發(fā)心律失常。 因此，要正確、合理使用抗心律失常藥，必須掌握心臟電生理特征、心律失常發(fā)生機制和藥物作用機制。,心肌電生理 心律失常與心肌電生理紊亂密切相關，而

4、心肌膜電位所反應的電生理變化又是離子轉運的表現(xiàn)。 一、心肌膜電位包括：靜息電位； 動作電位。 靜息電位：膜外正內(nèi)負約-90mv，其形成主要是膜內(nèi)外離子濃度差，和各種離子通透性不同而產(chǎn)生的；此期與k+離子外流，Na+ Ca++緩慢內(nèi)流有密切關系。,,動作電位：當心肌受到刺激或（自發(fā)的）發(fā)生興奮，出現(xiàn)除極化，構成動作電位。膜電位

5、由-90mv上升到 約 +20-30mv； 動作電位0相：是由于快通道的開放， Na+快速內(nèi)流而形成的； 1相：是由于Cl -進入細胞內(nèi)為主， k+外流，所引起，此相稱為快速復極初期；,2相：為緩慢復極期，是由于Ca++緩慢內(nèi)流為主(由L型慢通道流入細胞內(nèi)而產(chǎn)生) Ca++ 、 Na+內(nèi)流，k+外流→相對平衡，維持100 ms的短暫平衡→此期又稱為平臺期。 影響收縮的主要因素是 2相Ca++ 內(nèi)流。3相：為快速復極末期，由

6、于k+快速外流而產(chǎn)生的；,4相： 在非自律性細胞（如心室肌、心房?。?，為靜息期，膜電位維持在靜息水平；在Na+ 、 k+泵的作用下，恢復膜內(nèi)外原來的離子分布；自律性細胞（如竇房結、普氏纖維），在此期可產(chǎn)生自發(fā)除極；這是由于k+外流減弱，和Na+ 、 Ca++緩慢內(nèi)流，互相影響的結果，除極達到了閾電位水平時，就能重新激發(fā)動作電位。 影響竇房結自律性的主要因素是4相Ca++緩慢內(nèi)流。,二、不應期與動作電位: (一)動作電

7、位時程（ APD）： 是除極開始到復極結束的時間；是動作電位0相至3相的時程合稱為APD。 (二)不應期:1、絕對不應期（ARP）： 從0相除極開始到復極至達-55mv這一期內(nèi)，無論給以多大的刺激，心肌細胞均不產(chǎn)生反應，也就是說，此期內(nèi)興奮性等于零，稱為絕對不應期（ARP）。,APD,ERP(-60mv),相對不應期,超常期,2. 有效不應期（ERP）： 從0相除極開始到

8、復極至-60mv這一段時間內(nèi)，任何刺激均不能產(chǎn)生動作電位，這段時間稱為ERP。3.相對不應期（RRP）： 相當于從復極 -60mv到約-80mv的時期;在此期內(nèi),用大于正常閾值的強刺激才能產(chǎn)生動作電位;在此期內(nèi),大部分Na+通道已復活，心肌的興奮性已逐漸恢復,但仍低于正常;,4、 超常期(SP): 相當于從復極-80mv到-90mv的時期; 在這一時期內(nèi),用低于正常閾值的刺激,就可引發(fā)動作電

9、位發(fā)生,表明心肌的興奮性超過正常;在此期內(nèi),膜電位靠近閾電位,故所需的刺激閾值小于正常閾值。 在相對不應期和超常期引出的動作電位，其0相上升的幅度和上升速率均低于正常。這主要是由于部分Na+通道仍處于失活狀態(tài)之故。這樣的動作電位傳導速度較慢，是形成心律失常及折返形成的原因之一。,APD,ERP,三、快反應和慢反應電活動: 快反應電活動 慢反應電活

10、動 分布 心房肌、心室肌 竇房結、房室結 浦氏纖維 靜息電位 大、穩(wěn)定 小、不穩(wěn)定除極速度 快 慢

11、 0相上升快，振幅大 0相上升慢，振幅小傳導速度 快 慢 不易傳導阻滯 易傳導阻滯 0相除極離子 Na+內(nèi)流 Ca2+內(nèi)流,心律失常發(fā)生

12、機制 一、沖動形成異常 (一)自律性: 1、自律性增高影響因素：( 1)最大舒張電位水平(2)自動除極的速度(3)閾電位水平,,2、降低自律性: 4相自律性細胞（如竇房結、普氏纖維），在此期可產(chǎn)生自發(fā)除極；這是由于k+外流減弱，和Na+ 、 Ca++緩慢內(nèi)流，互相影響的結果，除極達到了閾電位水平時，就能重新激發(fā)動作電位。 影響竇房結自律性的主要因素是4相Ca++緩慢內(nèi)流。 可見，如能抑制Na+內(nèi)流或Ca++內(nèi)流則可

13、降低自律性;減慢4相自動除極化速率而降低自律性。(1).對快反應細胞:主要抑制Na+內(nèi)流或促進4相K+外流; (2).對慢反應細胞:抑制4相Ca++內(nèi)流.,(二)后除極與觸發(fā)活動 1、概念: 后除極:是在一個動作電位后產(chǎn)生一個提前的除極電活動（早搏起源）。 觸發(fā)活動:后除極的擴布即會觸發(fā)異常節(jié)律,發(fā)生心律失常（早搏傳導）。 后除極分兩型： （1）

14、早后除極：Ca2+內(nèi)流增多 ； 2、3相 （2）遲后除極：Ca2+過多，誘發(fā)Na+內(nèi)流 ； 4相,（1）早后除極（EAD）： 是一種發(fā)生在完全復極之前的后除極，常發(fā)生在2、3相復極中，動作電位時程（ APD）過度延長時易發(fā)生；例：低血鉀；發(fā)生越早，危險性越大；　　 例：扭轉性室速→ 室撲→ 室顫→ 直線；減少早后除極： 抑制Ca2+內(nèi)流或縮短APD的藥物, 例：維拉帕米或利多卡因；

15、可減少早后除極的發(fā)生。,,（2）遲后除極（DAD）： 是細胞內(nèi)Ca2+超載時，發(fā)生在動作電位完全或接近完全復極時的一種短暫的震蕩性除極； 細胞內(nèi)Ca2+超載時，激活Na+ 、 Ca2+ 交換電流，其具有生理性（有雙向性，當細胞內(nèi)Ca2+升高時，泵出1個Ca2+ ，泵入3個Na+ ，表現(xiàn)為內(nèi)向電流），引起膜除極；當達到Na+通道激活電位時，引起動作電位；,例：強心苷中毒、心肌缺血、細胞外低Ca2+等。 減少后除極與觸發(fā)活動:

16、 Na+通道或Ca2+通道阻滯藥, 例如:奎尼丁或維拉帕米, 可減少遲后除極的發(fā)生。,二、 沖動傳導異常: 普氏纖維的兩個分支和心室肌構成環(huán)性結構。 1、正常情況下:沖動沿普氏纖維的兩個分支傳入心肌后,沖動消失在對方的不應期中; 2、如果普氏纖維的一支發(fā)生病變,該側的沖動不能下傳,沖動只能沿另一支傳入心肌,然后逆行通過病變區(qū);這就是單向傳導阻滯; 3、這時,上一個沖動的不應期已過,沖動又沿著普氏纖維傳入心肌,

17、如此往復,就形成了折返。,折返是指一次沖動下傳后，又可順著另一環(huán)形通路折回再次興奮原已興奮的心肌。是引發(fā)快速型心律失常的重要機制之一。,(三)消除折返沖動:1、減慢傳導： 使單向傳導阻滯變?yōu)殡p向傳導阻滯 (使單阻 → 雙阻);例：奎尼丁； 2、加快傳導： 消除單向傳導阻滯;例：利多卡因； 3、 延長有效不應期(ERP)→終止折返：(1)絕對延長ERP：抑制3相鉀外流,絕對延長 APD及

18、ERP;例：奎尼丁、 (2)相對延長ERP：促進3相鉀外流,縮短APD和ERP，但縮短APD的比例大于ERP, 實際上相對增加ERP所占的比例。例：利多卡因。,抗心律失常藥物一、藥物的分類: (一)I類：鈉通道阻滯藥； Ia類：適度阻滯Na+通道，不同程度的抑制K+ Ca2+的通透性，復極延長型；屬此類的有奎尼丁等藥。 Ib類：輕度阻滯Na+通道，促K+外流,復極

19、縮短型；屬此類的有利多卡因等藥。 Ic類：明顯阻滯Na+通道，復極不變型；屬此類的有普羅帕酮（心律平）等藥。,(二)II類：?腎上腺素受體阻斷藥： 因阻斷?受體而有效，代表性藥物為普萘洛爾。(三)III類：選擇地延長復極過程的藥： 抑制多種K+電流，延長APD及ERP，屬此類的有胺碘酮。(四)IV類：鈣拮抗藥： 阻滯L型鈣通道而抑制Ca2+內(nèi)流， 代表性藥物藥維拉帕米。,二、常用的抗心

20、律失常藥 (一)I類：鈉通道阻滯藥1、Ia類：阻Na+內(nèi)流,主要代表藥 Ia類-one. 奎尼丁 quinidine,[藥理作用]基本作用：阻Na+內(nèi)流 > 阻K+外流； (1)主要阻滯激活狀態(tài)的Na+通道，并使通道復活減慢； (2)還能阻滯K+通道和Ca2+通道。 因此,顯著抑制異位起搏活動和除極化組織的傳導性、興奮性，并延長除極化組織的不應期。,鈉通道均為電壓門控離子通道： 電壓依

21、賴性：它在去極化達到一定水平開始被激活，通道開放產(chǎn)生快速Na+內(nèi)流,當達到最大效應后，逐漸失活直到通道完全失活，閘門關閉。 激活Na+通道→開始除極，0位相； Na+通道失活狀態(tài)→除極化組織，1-3位相；,作用：1、降低自律性： 對浦肯野纖維作用最強,抑制4相Na+內(nèi)流，降低浦氏纖維，心房肌和心室肌自律性；2、減慢傳導：抑制0相Na+內(nèi)流， 使單阻→ 雙阻，取消折返； 用奎尼丁后，因阻滯Na

22、+內(nèi)流 ，使得0相除極速度和幅度降低；3、絕對延長ERP：又因阻滯3相K+外流， 3相復極減慢，延長復極化過程； 絕對延長APD及ERP;例：奎尼丁;4、降低心肌收縮力： 阻Ca2+內(nèi)流。,,沖動傳導異常: 普氏纖維的兩個分支和心室肌構成環(huán)性結構。 (1)正常情況下:沖動沿普氏纖維的兩個分支傳入心肌后,沖動消失在對方的不應期中; (2)如果普氏纖維的一支發(fā)生病變,該側的沖動不能下傳,沖動只能沿另一支傳入心肌,

23、然后逆行通過病變區(qū);這就是單向傳導阻滯; (3)這時,上一個沖動的不應期已過,沖動又沿著普氏纖維傳入心肌,如此往復,就形成了折返。,,由于奎尼丁可以減慢傳導,延長ERP,因此,使單向傳導阻滯變?yōu)殡p向傳導阻滯,從而消除折返。反應在ECG上： QRS波群增寬,T波低平； ERP、 APD均延長。,奎尼丁,用奎尼丁后,絕對延長APD及ERP,,-60mV,,,Ia類：適度阻滯Na+通道，復極延長型,[臨床應用]： 1、廣譜抗心

24、律失常藥； 2、適用于快速型心律失常的治療: 例:房顫、房撲、室上速、室速等； （1）轉復：已用電復律； （2）奎尼丁一般可用于電復律后,防止復發(fā)用藥。,[不良反應]： 1、口服幾乎完全吸收,∴有胃腸道反應,惡心、嘔吐、腹瀉等； 2、金雞鈉反應: (1)頭痛,頭暈,腹瀉等； (2)耳鳴,聽力減退等； 3、心臟毒性較為嚴重-奎尼丁暈厥或猝死; 病人意識喪失,抽搐,呼吸抑制,室顫等嚴重不良反應； ∴臨床已不用，作

25、為抗心律失常藥經(jīng)典藥物。,[藥物互相作用]： 1、奎尼丁與地高辛合用: 奎尼丁使腎對地高辛的清除率降低,從而抑制地高辛的排泄,增強地高辛的血藥濃度; 2、與抗凝藥合用: 可競爭與血漿蛋白的結合率,可增加雙香豆素、華法林的游離藥物濃度,使抗凝作用大大增強,甚至誘發(fā)出血； 3、與苯巴比妥合用: 苯巴比妥類肝藥酶誘導劑能加速奎尼丁在肝中的代謝。,Ia類-two. 普魯卡因胺 Pro

26、cainamide特點:1、作用與奎尼丁相似而減弱； 2、臨床主要用于室性心律失常,也可用于室上性心律失常.靜注給藥適用搶救危急病人；3、對急性AMI所致的室性心律失常不作為首選， 應首選利多卡因； 4、不良反應較奎尼丁少； 主要不良反應：紅斑狼瘡樣綜合征。,2、 Ib類：阻Na+內(nèi)流,促K+外流； （輕度阻滯鈉通道，復極縮短型） Ib類-one. 利多卡因 liduoc

27、aine,[藥理作用]基本作用：輕度阻Na+內(nèi)流， 主要促K+外流； 阻滯激活和失活狀態(tài)的Na+通道； 對除極化組織（如缺血區(qū)）的 Na+通道（失活狀態(tài)）→阻滯作用強； 當通道恢復至靜息狀態(tài)時，阻滯作用迅速解除。,心房肌APD 短，其Na+通道處于失活狀態(tài)的時間短，∴對房性心律失常效差；心室肌APD 長，其Na+通道處于失活狀態(tài)的時間長；主要作用于心室肌和希---浦氏纖維。 特別是

28、缺血區(qū)性，例：AMI。,作用：1、降低自律性： 選擇性作用于浦氏纖維,促進4相K+外流和抑制Na+內(nèi)流；2、相對延長ERP： 促進3相K+外流,縮短浦氏纖維的APD和ERP，相對延長ERP ；（1）用利多卡因后的心肌動作電位變化:利多卡因促進K+外流，使3相復極速度加快；（2）APD和 ERP 都縮短, APD縮短的程度大于ERP, 因此， ERP相對延長。,,,,用利多卡因后，APD縮

29、短的程度大于ERP, ERP相對延長,利多卡因,Ib類：輕度阻滯Na+通道，促K+外流,復極縮短型；,3、影響傳導： (1)治療量: 高血鉀:減慢傳導,使單向傳導阻滯變?yōu)殡p向傳導阻滯(使單阻→ 雙阻)，取消折返； 低血鉀:加快傳導,用利多卡因能夠加快病變區(qū)的傳導,使沖動通過病變區(qū),這有利于消除折返運動;（2）高濃度:則抑制傳導,使單阻 → 雙阻，取消折返。 用利多卡因后的ECG：注意觀察T波改變。,,,[臨床應用]：

30、利多卡因的心臟毒性低，起效快，維持時間短，∴常作為室性心律失常的首選藥，特別是急性病例；首關消除明顯，只有注射劑型。 1、急性AMI引起的室性心律失常為首選藥; 2、室性心律失常:室早療效好,可為首選藥; 3、強心苷中毒引起的室性心律失常有效。[不良反應]： 靜注速度過快或大劑量可引起CNS抑制癥狀。,利多卡因用藥要點：∵起效快，維持時間短，不能控制慢性反復發(fā)作的室性心律失常；西咪替丁、普奈洛爾可增加利多卡因的血藥濃度，

31、合用時可酌情減量。,,,,,室性心律失常的治療： 25% GS 40 ml 利多卡因100mg Sig：iv . St . 10 % GS 500 ml 利多卡因500mg Sig：ivgtt . （1-4mg/min）,,,,Ib類-two. 苯妥英 phenytoin sodium特點: 1、作用: (1)與利多卡因相似阻Na+內(nèi)流（抑制失活狀態(tài)的Na+通道），促K+外

32、流； (2)∵心室肌APD長，其Na+處于失活狀態(tài)的時間長，∴主要作用于心室肌和希---浦氏纖維。,2、應用：主要用于室性心律失常,對強心甙中毒引起的快速型室性和室上性心律失常為首選藥。 (1)降低自律性：抑制 后除極及觸發(fā)活動； (2)不減慢或加快傳導； (3)可與強心苷競爭 Na+，K+-ATP酶→抑制強心苷中毒所致的遲后除極。,3、Ic類：明顯阻滯鈉通道，復極不變型； -普羅帕酮（心律平，flecainid

33、e ）特點：1、本類藥物的鈉通道阻滯作用強，對心肌的自律性及傳導性均有較強的抑制作用，明顯延長ERP，它們對室上性和室性心律失常均有效。 2、但臨床研究表明，本類藥物致心律失常作用明顯，可明顯增加心肌梗死后病人的死亡率，故除普羅帕酮在我國仍可用于嚴重的室性及室上性心律失常外，其它藥少用（氟卡尼為美國為限制使用藥，恩卡尼已停止生產(chǎn)）。,(二)II類：?腎上腺素受體阻斷藥： - 普萘洛爾（心得安）

34、 propranolol特點： 1、 作用: (1)因阻斷心臟?1受體→心縮力↓心輸出量↓心率↓→降低竇房結自律性； (2)延長房室結有效不應期(ERP),減慢房室結傳導,從而消除折返； (3)能減少兒茶酚胺所致的遲后除極的發(fā)生。,,口服片劑,2、應用: (1)用于室上性快速型心律失常如竇性心動過速(首選藥)；特別是交感神經(jīng)興奮性過高,甲亢等引起的竇速效果更好； (2)與強心甙一樣,治療室上性心動過速

35、；室上性陣發(fā)性心動過速： 強心甙反射性增強迷走神經(jīng)活性的作用，終止其發(fā)作。 常用藥物：25% GS 40 ml 西地蘭 0.4 mg Sig: iv 注意：室性心動過速禁用強心甙，以免引起心室纖顫。,,3、禁忌癥： (1)心動過緩、重度房室傳導阻滯者; (2)心功能不全、支氣管哮喘(?2受體)病人； (3)有使用依賴性,突然停藥，可產(chǎn)生反跳現(xiàn)象； (4)長

36、期應用對脂質、糖代謝有不良影響， ∴高血脂、高血糖的病人不能用。,常用新藥: 心臟?1受體阻斷藥 —阿替洛爾(氨酰心安)、美托洛爾特點: 1、長效,心臟選擇性強： 對心臟?1的藥理作用同普萘洛爾； 2、缺乏內(nèi)在交感活性，對?2受體阻斷作用較弱，故增加呼吸道阻力作用輕，可慎用于哮喘病人； 3、對脂質、糖代謝影響小,可用于高血脂、糖尿病患者。,(三)III類：延長復極過程藥： -胺碘酮（乙胺碘呋酮）

37、 amiodarone[藥理作用]1、 降低自律性： (1)對心臟多種通道均有抑制作用： — 阻滯K+通道、Ca2+通道、Na+通道； (2)降低竇房結、房室結、浦氏纖維的自律性；,,2、減慢傳導：延長復極過程的藥，明顯延長心肌細胞APD及ERP,Q-T間期延長； 胺碘酮延長APD的作用不依賴于心率的快慢,無翻轉使用依賴性；翻轉使用依賴性:是指心率快時,藥物延長APD的作用不明顯,而當心率慢時,

38、卻使 APD明顯延長;易誘發(fā)早后初極； 易誘發(fā)尖端扭轉型室速； 3、阻斷α、β受體→松弛血管平滑肌； 增加冠脈血流量，降低心肌耗氧量。,[臨床應用]： 1、廣譜; 2、用于室上性和室性心律失常均有效, (1)房顫、房撲、室上速 80%以上 (2)預激綜合征并室率快者 90%以上 (3)室性心律失常 80%以上 [不良反應]： 1 Q

39、-T間期延長-停藥； 2 抑制T3 、T4與受體結合→甲狀腺功能紊亂。,胺碘酮（乙胺碘呋酮）用藥要點： 避免與Ca2+通道阻滯藥、β-受體阻滯藥合用，以避免心動過緩、房室傳導阻滯、心臟抑制等加重；Q-T間期延長，定期復查ECG； Q-T間期≥0.44秒，停藥；禁用于：病竇，Q-T間期延長，房室傳導阻滯，甲亢，碘過敏等。,(四)IV類：鈣拮抗藥： 它們阻滯鈣通道而抑制Ca2+內(nèi)流，代表性藥物維拉帕米。 硝苯地平

40、（心痛定）：使心率加快（血管擴張，血壓下降，引起降壓反射），所以。不用于心律失常。 - 維拉帕米 verapamil （異搏定、戊脈安）,[藥理作用]基本作用： 阻滯Ca2+通道，對激活態(tài)和失活態(tài)的L型Ca2+通道均有抑制作用，主要作用于激活態(tài)的L型Ca2+通道,抑制Ca2+內(nèi)流；主要作用于竇房結、房室結。 作用： 1、降低自律性：抑制慢反應細胞（竇房結、房室交界區(qū)）

41、4相Ca++內(nèi)流，阻礙了慢反應組織的電活動，消除后除極及觸發(fā)活動；,2、減慢房室傳導：降低心室率；消除房室結內(nèi)折返； 3、延長房室結的ERP：消除房室結內(nèi)折返形成 。 [臨床應用]： 1、主要用于室上性心律失常； 2、陣發(fā)性室上性心動過速 -首選。,[不良反應及用藥要點]： 1、因能選擇性抑制竇房結、房室結自律性和抑制房室傳導，故應避免與β受體阻斷藥合用。 ∵ β受體阻斷藥→抑制心肌

42、收縮系統(tǒng)； 如:心縮力↓心輸出量↓心率↓ 維拉帕米（異搏定)→抑制心肌起搏傳導系統(tǒng)； ∴ 二者合用→全面抑制心臟。,2、與地高辛合用,易升高地高辛的血藥濃度;∵維拉帕米(異搏定、戊脈安)與奎尼丁一樣,降低腎對地高辛的清除率,抑制了地高辛的排泄； 3、心力衰竭，II、III 度房室傳導阻滯，心源性休克者禁用,以免加重心臟抑制。,(五) 其他類 -- 腺苷 激活K+通道，縮短APD，降低自律性； 抑制Ca2+通道，能

43、迅速終止折返； 減慢房室傳導：降低心室率；消除房室結內(nèi)折返； 延長房室結的ERP：消除房室結內(nèi)折返形成 。 臨床主要用于： 迅速終止折返性室上性心律失常; 室上性心動過速和預激綜合征，,小結-1、 主要抗心律失常藥對心肌電生理特性的比較 自律性 傳導速度 有效不應期(ERP)奎尼丁 ↓

44、 降低 ↓ 減慢 ↑ 延長 普魯卡因胺 利多卡因 ↓ ↓↑ 加快 　　↓相對延長及苯妥英 大劑量普萘落爾 ↓ 　↓ 　↑↑ 明顯延長(心得安)胺碘酮　　　　　↓　　　　↓　　　　　↑

45、(乙胺碘呋酮)維拉帕米　　　　↓　　　　↓　　　　　↑(異搏定),,,,,,,,小結-2、 主要抗心律失常藥臨床療效比較 奎尼丁 利多 苯妥英 普萘 胺碘酮 維拉 卡因 落爾 帕米竇速 -

46、 - - +++ - ++ 房早 +++ - + +++ ++ ++房顫預防 +++ - - + - +(控制心室律 -

47、 - - ++ - +++室上速 ++ - + +++ ++ ++++ 室早 ++ ++++ ++ + ++ ++室速