蛋白質(zhì)折疊與錯誤折疊及分子病概要

1、,,,蛋白質(zhì)折疊及其錯誤折疊與分子病的關(guān)系,匯報人：資料整理：藥學(xué)院：,,,目錄頁,CONTENTS PAGE,,,,蛋白質(zhì)折疊,蛋白質(zhì)折疊是什么？,蛋白質(zhì)折疊( protein folding)是指多膚鏈在核蛋白體上合成的同時或合成之后，根據(jù)熱力學(xué)與動力學(xué)的原理，或在分子伴侶的輔助下，卷曲形成特定的三維結(jié)構(gòu)或構(gòu)象的過程。,分子伴侶( molecular chaperone)有些蛋白質(zhì)被合成以后，自己不能獨(dú)立形成自由能最低的立

2、體結(jié)構(gòu)，需要一類蛋白質(zhì)的幫助，這類參與蛋白質(zhì)折疊的蛋白質(zhì)稱為分子伴侶。,識別錯誤，發(fā)現(xiàn)哪些蛋白質(zhì)受到了損失,細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊機(jī)制,真核細(xì)胞中翻譯后質(zhì)量控制的“Triage Model',原核細(xì)胞中翻譯后質(zhì)量控制的“Triage Model',蛋白質(zhì)錯誤折疊機(jī)制及因素,蛋白質(zhì)錯誤折疊機(jī)制,蛋白質(zhì)折疊機(jī)制發(fā)生障礙，例如錯誤折疊的蛋白質(zhì)所暴露的表面不能被分子伴侶或蛋白酶所識別，或形成聚合的速度大于被分子伴侶、蛋白酶識別的速度

3、，則那些未被分子伴侶保護(hù)，又未被蛋白酶降解的錯誤折疊分子，就可能相互聚合，從而引起蛋白質(zhì)構(gòu)象病,蛋白質(zhì)錯誤折疊的過程,蛋白質(zhì)錯誤折疊的因素,蛋白質(zhì)積聚往往由蛋白質(zhì)的錯誤折疊所引起, 而蛋白質(zhì)構(gòu)象元件的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換是導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯誤折疊的主要原因。許多研究表明，在各種神經(jīng)退性變疾病中各種錯誤折疊蛋白形成的聚集體有相同的分子形式，一般而言，天然構(gòu)象主要由α螺旋和無規(guī)結(jié)構(gòu)組成，而錯誤折疊的構(gòu)象富含β片層結(jié)構(gòu)。,神經(jīng)退性變腦組織內(nèi)的聚集物,蛋白

4、質(zhì)錯誤折疊的致病機(jī)理,蛋白質(zhì)錯誤折疊的致病機(jī)理,神經(jīng)退性變疾病的典型特點(diǎn)是選擇性的神經(jīng)元丟失、突觸改變和神經(jīng)元炎癥。但不同疾病腦內(nèi)受累區(qū)域不同，而導(dǎo)致臨床表現(xiàn)不同。神經(jīng)元丟失是程序性細(xì)胞死亡， 即細(xì)胞凋亡(progressed cell death or apoptosis)所致。目前至少有以下三種假說解釋這一現(xiàn)象（1） 獲得性毒性假說（2） 炎癥假說 （3） 功能喪失假說,錯誤折疊蛋白質(zhì)的神經(jīng)退性變機(jī)制,獲得性毒性假說,,假

5、說觀點(diǎn),事實(shí)依據(jù),蛋白質(zhì)的錯誤折疊和聚集使其獲得了神經(jīng)毒性。直接證據(jù)是錯誤折疊的蛋白質(zhì)在體外聚集可引起神經(jīng)元的凋亡。,蛋白質(zhì)的錯誤折疊和聚集使其獲得了神經(jīng)毒性。直接證據(jù)是錯誤折疊的蛋白質(zhì)在體外聚集可引起神經(jīng)元的凋亡。,獲得性毒性假說,,此學(xué)說關(guān)于蛋白質(zhì)的神經(jīng)毒性有4種解釋（1）細(xì)胞外的聚集有可能通過與細(xì)胞特殊受體的相互作用，激活信號傳導(dǎo)通道而導(dǎo)致凋亡。（2）細(xì)胞內(nèi)的聚集引起纖維聚集因子的再生而損害細(xì)胞。（3）Aβ和PrP的神經(jīng)毒性

6、緣于離子通道形成所引起的膜破裂和去極化，改變了離子動態(tài)平衡和細(xì)胞信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。（4）是蛋白質(zhì)的聚集引起超氧負(fù)荷（oxidative stress）,通過產(chǎn)生自由基，引起蛋白質(zhì)和脂質(zhì)過氧化及細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，線粒體功能障礙，而致細(xì)胞死亡。,錯誤折疊蛋白質(zhì)的神經(jīng)毒性機(jī)制,炎癥假說,,假說觀點(diǎn),事實(shí)依據(jù),異常的蛋白質(zhì)聚集物作為一種刺激因子，在腦組織中引起慢性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和突觸改變。,在大多數(shù)神經(jīng)退性變腦組織中有廣

7、泛的星形細(xì)胞增生，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和炎癥反應(yīng)蛋白的聚集，如補(bǔ)體蛋白、補(bǔ)體抑制劑、蛋白酶、蛋白酶 抑制劑等。離體研究表明錯誤折疊和聚集的蛋白質(zhì)能刺激小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞釋放炎性物質(zhì)。而且，臨床治療也表明用非類固醇抗炎藥治療，可使動物模型和人的AD發(fā)病率降低。,功能喪失假說,,假說觀點(diǎn),事實(shí)依據(jù),神經(jīng)元的退行性變化是蛋白質(zhì)正常功能喪失所致,在ALS發(fā)現(xiàn)錯誤折疊的蛋白質(zhì)能催化有毒的超氧化物陰離子轉(zhuǎn)變成過氧化氫。另報道Aβ和PrP在體外有超

8、氧化物歧化酶的活性，說明蛋白質(zhì)和一些有活性的氧化還原作用金屬離子之間有異常反應(yīng)，導(dǎo)致一些活性氧基團(tuán)的生成而引起神經(jīng)退性變。,相關(guān)疾病介紹及可采取的治療、預(yù)防途徑,相關(guān)疾病舉例,1,2,3,4,,GESTION,阿爾茨海默病是導(dǎo)致老年人癡呆的最主要原因。無論是散發(fā)性還是家族性遺傳性的病例臨床表現(xiàn)基本一致。顯微病理基礎(chǔ)主要為兩個方面，一是神經(jīng)斑，位于細(xì)胞間質(zhì)，其中央為β淀粉樣蛋白異常折疊而形成的沉積物，其間可有神經(jīng)末梢、周圍包繞有小膠質(zhì)細(xì)

9、胞和星狀細(xì)胞。另一是神經(jīng)纖維纏結(jié)，見于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，是成雙的螺旋狀纖維，現(xiàn)已證實(shí)，神經(jīng)纖維纏結(jié)主要由高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白Tau異常折疊聚集而成。神經(jīng)纖維纏結(jié)主要見于神經(jīng)元細(xì)胞核的周圍，亦可見于神經(jīng)斑部位的神經(jīng)元突起內(nèi)。,阿爾茲海默癥患者,相關(guān)疾病舉例,1,2,3,4,,SUGGESTION,帕金森病(Parkinson disease)的特征是神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)路易小體的形成和腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的過早死亡。路易小體的主要成分為α共核蛋

10、白亦稱α一連核素，是由140個氨基酸組成的酸性蛋白，天然狀態(tài)下是一種未折疊的胞內(nèi)和突觸前多膚，在與突觸囊泡連接時其分子的部分區(qū)域變成螺旋狀態(tài)。帕金森病患者腦中的α共核蛋白呈β折疊結(jié)構(gòu)，易于積聚并形成纖維狀結(jié)構(gòu)。一部分家族性帕金森病的發(fā)生是由α共核蛋白基因突變引起的。α共核蛋白基因的變異，增加了該蛋白寡聚體的數(shù)量從而促使路易小體的形成。β淀粉樣蛋白、氧化應(yīng)激以及線粒體抑制劑均可促進(jìn)α共核蛋白多聚體的產(chǎn)生。,帕金森患者霍金,相關(guān)疾病舉例,1

11、,2,3,4,,SUGGESTION,亨廷頓病是一種遲發(fā)的神經(jīng)變性疾病，其特征是運(yùn)動功能失調(diào)。致病機(jī)制與突變的多聚谷氨酞胺片段聚集形成核內(nèi)包涵體有關(guān)。Htt中多聚谷氨酞胺的長度在正常人群中短于35個，而在亨廷頓病患者中突變Htt的谷氨酞胺長度超過36個。體外試驗(yàn)延長Htt氨基末端的谷氨酞胺序列長度可使Htt構(gòu)象轉(zhuǎn)化成以β折疊為主，這種反平行的β折疊通過主鏈和側(cè)鏈的氨基之間相互連接，在轉(zhuǎn)谷氨酞胺酶的作用下，多聚谷氨酞胺發(fā)生交聯(lián)，溶解度降

12、低，最后在胞質(zhì)中形成聚合體或在核內(nèi)形成包涵體。多聚谷氨酞胺聚集形成 Htt聚集體，具細(xì)胞毒性，可封閉轉(zhuǎn)錄因子，抑制泛素一蛋白酶體系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。,亨廷頓病患者,治療及預(yù)防途徑,1,2,3,4,,盡管對神經(jīng)退性變疾病的病理有了較多了解，但至今還未有成功的治療方法。如果蛋白質(zhì)的錯誤折疊和聚集是其病理的中心環(huán)節(jié)，則治療方案就應(yīng)針對其設(shè)計(jì)，有四種可能的考慮。A.穩(wěn)定天然蛋白的折疊構(gòu)象B.用化合物抑制或反轉(zhuǎn)已錯誤折疊和聚集的蛋白。在穩(wěn)

13、定正常蛋白的同時可考慮破壞錯誤折疊蛋白中病理性β片層結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性C.能競爭性阻止蛋白質(zhì)相互作用的化合物也常用于抑制聚集D.是增加錯誤折疊和聚集蛋白質(zhì)的清除,防治蛋白質(zhì)錯誤折疊的可能方法,,,結(jié)語,,,,神經(jīng)退性變疾病發(fā)病的關(guān)鍵問題是腦組織中異常蛋白的錯誤折疊和聚集。每種疾病與不同蛋白的折疊有關(guān)，但導(dǎo)致錯誤折疊的分子途徑和神經(jīng)細(xì)胞死亡的機(jī)制似乎是相似的。這為建立治療方法提供了一種途徑。而且據(jù)此建立的治療措施也將證明蛋白質(zhì)構(gòu)象轉(zhuǎn)換在其病