基于聯(lián)合殘基模型的蛋白質折疊模擬.pdf

1、蛋白質結構預測和蛋白質折疊機制的研究是相當有挑戰(zhàn)性并且吸引人的研究方向。盡管在過去的幾十年里面，蛋白質折疊研究已經取得了相當大的進步，但是，直至現在，蛋白折疊的研究里仍有相當多未能完全解決的問題。本論文主要是采用一種用以研究蛋白質折疊的簡化模型——聯(lián)合殘基模型(UNRES)來研究蛋白質的折疊路徑，并在研究折疊路徑的同時來改進我們所使用的聯(lián)合殘基模型。我們的工作有助于對蛋白質折疊機制的進一步認識和聯(lián)合殘基模型的改進。具體的講，我們做了以下

2、幾個方面的工作：
　　 1)采用聯(lián)合殘基模型對Trptophan Zipper 2(Trpzip2)蛋白的折疊路徑進行了研究。我們發(fā)現對Trpzip2這樣一個由12個氨基酸組成的小肽段，它從直鏈結構（非天然態(tài)）折疊到天然結構有兩種折疊機制：拉鏈模式和拉鏈—疏水塌縮同時發(fā)生的模式，而每種路徑是以一定概率出現的。拉鏈模式發(fā)生的概率約為72%，這也說明了為什么實驗上觀察到的都是拉鏈模式，因為實驗上總是觀測到出現概率最大的事件。另外，

3、我們發(fā)現Trpzip2的折疊過程可能是二態(tài)的過程，也可能是三態(tài)的過程。我們的研究有助于理清目前發(fā)卡折疊機制中存在的矛盾。
　　 2)采用聯(lián)合殘基模型研究了較大蛋白的折疊過程。我們選取了長度為120個氨基酸的6螺旋蛋白1Q2Z,模擬了48條長為110納秒的1Q2Z折疊的獨立分子動力學軌道，并且所有這些模擬軌道均從直鏈開始。這個蛋白成功折疊到它的天然結構并且整個折疊過程可以用以下幾步來描述。首先是迅速地在局部形成二級結構同時伴以疏

4、水塌縮，然后各個局域螺旋片段之間開始聚合在一起，最后再把各個聚合體拼裝成正確的三級結構。我們同時發(fā)現這個蛋白的前半段（前三個螺旋）和后半段（后三個螺旋）能獨立折疊到它們的天然結構。我們還發(fā)現如果把這個6螺旋蛋白切成三段，每個片段都有一定獨立折疊的能力。這說明這個蛋白很可能是由更小的蛋白或多肽片段進化而來的。
　　 3)將1Q2Z蛋白切成不同長度的片段，并采用聯(lián)合殘基模型對這些片段進行了獨立的動力學模擬。從我們的模擬中可以看出，

5、三個螺旋組成的片段的穩(wěn)定性好于兩個螺旋組成的片段。從我們序列比對的結果中也可以看出，1Q2Z具有兩對稱性。所以，我們有理由推斷1Q2Z可能是有兩個三螺旋結構單元組成的。并且，在這些1Q2Z片段折疊的過程中，這些片段展現出了與1Q2Z蛋白相似的折疊過程。
　　 4)研究了聯(lián)合殘基模型可能的權重參數空間的范圍。因為一些新的能量項參數和溫度依賴性的加入使得聯(lián)合殘基模型擁有更高的精度和可靠性，但是同時使得我們必須要重新確定聯(lián)合殘基力場

6、各項的權重參數。因此，必須有一個用以力場優(yōu)化的初始點。為了這個目標，我們隨機在力場權重構成的參數空間里取了一百個初始點，并采用了分層次的篩選機制來得到理想的初始點。一個包含13個測試蛋白的測試集用來測試隨機產生的初始點的折疊能力。利用我們篩選出的力場權重集，大部分測試集里的蛋白可以產生類天然結構。而且，從我們的結果可以看出，隨機搜索力場參數空間是可行的，并且我們設計的分層次的篩選法則也是有效的，它可以用于力場參數的粗選。同時，我們建議進