蛋白質(zhì)折疊類型分類及其Profile HMM識別.pdf

1、隨著生物大分子數(shù)據(jù)庫中蛋白質(zhì)序列數(shù)目的增多,發(fā)展有效的方法,從氨基酸序列提取結(jié)構(gòu)信息成為后基因組時代的重要研究課題。越來越多的證據(jù)表明,天然蛋白質(zhì)的折疊類型在總數(shù)上的是有限的,一般認(rèn)為只有數(shù)百到數(shù)千種,遠(yuǎn)小于蛋白質(zhì)所具有的自由度數(shù)。Anfinsen原理指出蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)在很大程度上由其序列決定,當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫趨于完備以后,結(jié)構(gòu)的解析問題就可以轉(zhuǎn)化為折疊識別問題,即使用計算方法,找到與待預(yù)測蛋白質(zhì)序列在三維結(jié)構(gòu)上最匹配的已知折疊類型。對

2、自然界存在的數(shù)百到數(shù)千種折疊類型進(jìn)行系統(tǒng)研究,有助于揭示蛋白質(zhì)的折疊規(guī)律,可為大型的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫提供結(jié)構(gòu)注釋,或者為蛋白質(zhì)的精確結(jié)構(gòu)預(yù)測提供參考。 目前的蛋白質(zhì)折疊類型識別基本上都是靠專家來完成的,不同的庫分類頗不相同。SCOP通過觀察將蛋白質(zhì)按照同源性進(jìn)行分類,但在SCOP的一些折疊子中,二級結(jié)構(gòu)及其走向存在很大差異,為折疊識別的模型構(gòu)建造成困難；CATH以序列、結(jié)構(gòu)比對的相似性打分為依據(jù)進(jìn)行"Topology"的分類,并沒

3、有直接反映出蛋白質(zhì)之間二級結(jié)構(gòu)及其空間排布上的相似性。實際上,蛋白質(zhì)的折疊類型反映了蛋白核心結(jié)構(gòu)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)模式,包括蛋白質(zhì)分子空間結(jié)構(gòu)的三個主要方面：二級結(jié)構(gòu)單元、二級結(jié)構(gòu)單元的相對排布位置以及蛋白質(zhì)多肽鏈的整個路由關(guān)系(即肽鏈走向),我們在蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)研究的基礎(chǔ)上,以結(jié)構(gòu)域的拓?fù)洳蛔冃詾橐罁?jù),結(jié)合二級結(jié)構(gòu)片段的空間排列、取向特征和連接關(guān)系,進(jìn)行蛋白質(zhì)折疊類型分類,建立了LIFCA數(shù)據(jù)庫,為蛋白質(zhì)折疊識別奠定了基礎(chǔ)。 折疊識

4、別的一個重要方面是建立折疊識別算法。目前,折疊識別的方法大體上可以分為三類：氨基酸序列的兩兩比較,如使用Blast和Fasta判斷序列之間的相似性；多序列建模,如Profile HMM方法；分類器,如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),支持向量機(jī)等。與兩兩比較方法相比,HMM建立了統(tǒng)一的模型,可以抓住一組同源序列的公共核心,因而對于那些在已知數(shù)據(jù)庫沒有高相似度模板的未知序列有更好的識別效果;與SVM等分類機(jī)器相比,雖然后者可能獲得較高的準(zhǔn)確率,但是Profile

5、 HMM有較為統(tǒng)一的構(gòu)架,保留了位點信息,有詳細(xì)的序列概形,與SVM相比更有助于對特定折疊類型進(jìn)行進(jìn)一步的分析和研究。 在本文中,我們在前期折疊分類的基礎(chǔ)上,對α類、β類及α/β類中樣本數(shù)量較多的74種折疊類型進(jìn)行研究,利用結(jié)構(gòu)比對得到多序列比對,繼而產(chǎn)生Profile HMM進(jìn)行識別,研究工作主要包括以下幾個方面： 1.蛋白質(zhì)折疊類型分類數(shù)據(jù)庫LIFCA的建立 選取序列同一性低于25％的2406個蛋白質(zhì),

6、包含了全α、全β,α/β三個結(jié)構(gòu)類的所有代表性序列,在蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)研究的基礎(chǔ)上,以結(jié)構(gòu)域的拓?fù)洳蛔冃詾橐罁?jù),結(jié)合二級結(jié)構(gòu)片段的空間排列、取向特征和連接關(guān)系,進(jìn)行蛋白質(zhì)折疊類型分類,對于結(jié)構(gòu)域的序列、二級結(jié)構(gòu)等信息,提供了詳細(xì)的注釋。為蛋白質(zhì)折疊類型識別奠定基礎(chǔ)。 2.折疊類型的結(jié)構(gòu)比對研究 使用結(jié)構(gòu)比對算法對LIFCA進(jìn)行了同種折疊類型在結(jié)構(gòu)上的差異性研究,以結(jié)構(gòu)比對為基礎(chǔ)得到了折疊類型的多序列比對結(jié)果,用于建立折

7、疊類型的模型。 3.HMM模型數(shù)據(jù)庫的建立 對成員數(shù)目大于等于4并且結(jié)構(gòu)比對效果較為顯著的74個折疊類型分別建立HMM模型,組成隱馬爾科夫模型庫。使用非冗余的Astra11.65序列庫進(jìn)行識別檢驗,識別精度74.5％,并保持了很低的假陽性率,識別效果比目前報導(dǎo)的一些方法識別效果均要好。 本文從數(shù)據(jù)集篩選及算法兩個方面對蛋白質(zhì)的折疊類型識別方法進(jìn)行了改進(jìn),建立的隱馬爾科夫模型庫覆蓋范圍較廣,識別準(zhǔn)確率高,為折