gcp原則及我國藥物臨床研究的有關(guān)法律法規(guī)

1、GCP原則及我國藥物臨床研究的有關(guān)法律法規(guī),張嬰元復旦大學附屬華山醫(yī)院上海 200040,GCP的含義,GCP是針對人體研究所制定的，有關(guān)研究的設計、實施、記錄和報告等方面的科學質(zhì)量及倫理學方面的國際標準（ICH GCP 1996）GCP是一個在涉及人類受試者的臨床研究中，把已經(jīng)建立的倫理和科學質(zhì)量標準整合到研究的設計、實施、記錄和報告中的過程（WHO Handbook for GCP 2005）,藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范,IC

2、H－GCP,International Conference of Harmonization（ICH）國際協(xié)調(diào)會議美國、歐盟、日本三方協(xié)調(diào)指南也同時適用于澳大利亞、加拿大、北歐國家和WHO,藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范,GCP是對臨床試驗全過程的標準規(guī)定,執(zhí)行范圍：臨床試驗各期、人體生物利用度內(nèi)容包括臨床試驗方案設計臨床試驗組織實施記錄、分析總結(jié)、報告監(jiān)查、稽查,赫爾辛基宣言（1964年芬蘭、赫爾辛基，第18屆世界醫(yī)

3、學大會）,—指導醫(yī)生進行人體生物醫(yī)學研究的建議世界醫(yī)學協(xié)會 日內(nèi)瓦聲明： “病人的健康必須是我們首先考慮的事情”國際醫(yī)學道德標準規(guī)定： “只有在符合病人利益時，醫(yī)生才可提供可能對病人的生理及心理狀態(tài)產(chǎn)生不利影響的醫(yī)學措施”,以人為對象的研究必須符合《赫爾辛基宣言》公正、尊重人格力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害,GCP總則,保證藥物臨床試驗過程規(guī)范試驗結(jié)果科學可靠保護受試者權(quán)益并保障其安全,臨床試

4、驗前的準備和必要條件,進行臨床試驗要有充分的科學依據(jù)目的、要解決的問題對受試者和公眾健康受益和風險的考慮預期的受益應超過可能出現(xiàn)的損害臨床試驗方法必須符合科學和倫理要求所有研究者應該具備承擔該試驗的專業(yè)特長資格：任職和行醫(yī)經(jīng)過培訓PI＋熟悉臨床試驗方法和經(jīng)驗有權(quán)支配人員及設備,臨床試驗前申辦者需提供,研究者手冊臨床前研究資料已完成或正在進行的臨床試驗有效性和安全性資料臨床試驗用藥品（制備符合GMP）臨床試驗

5、用藥質(zhì)量檢驗報告 （生物制品、血液制品：中檢所）,受試者的權(quán)益保障,對受試者個人權(quán)益給予充分的保障，并確保試驗的科學性和可靠性受試者權(quán)益、安全和健康必須高于對科學和社會利益的考慮主要措施倫理委員會知情同意書,獨立的倫理委員會,IEC Independent Ethics CommitteeIRB Institutional Review Board確保臨床試驗中受試者權(quán)益 獨立的倫理委員會 其組成和

6、工作不應受任何參與試驗者的影響組成：至少5人從事醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)人員、非專業(yè)人員法律專家、外單位人員、男女均有,倫理委員會從保障受試者權(quán)益角度審議臨床試驗方案方案目的受試者可能遭受的風險和受益試驗設計的科學性受試者入選方法 向受試者提供的信息資料的完整性，是否易懂受試者受損害時的治療/或保險措施可否接受對試驗方案的修正意見定期審查試驗中受試者的風險程度研究者的資格、經(jīng)驗、是否有充分的時間參加

7、臨床試驗，人員配備及設備條件等是否符合試驗要求,倫理委員會對研究方案的跟蹤審查,持續(xù)審查方案批準周年日前1個月交報告（進展情況、AE及SAE、方案及知情同意書修改等）研究方案修正審查總結(jié)報告審查研究方案終止審查SAE報告的監(jiān)測與評價,倫理委員會應在接到申請后及時召開會議，審閱討論，簽發(fā)書面意見，并附出席會議的委員名單。倫理委員會的意見可以是：同意作必要的修正后同意不同意終止或暫停已批準的試驗倫理委員會

8、對臨床試驗過程中方案的任何修正予審批,知情同意—受試者須知（一）,必須向受試者說明的有關(guān)臨床試驗的詳細情況自愿：有權(quán)在任何階段隨時退出，不受歧視，醫(yī)療待遇不受影響個人資料保密：必要時藥監(jiān)管理部門、倫理委員會或申辦者可查閱資料試驗目的、過程、期限、檢查操作受益與風險，可能分配至不同組別,給受試者充分時間考慮用受試者可理解的語言或文字無能力表達同意的受試者，向法定代理人說明發(fā)生與試驗相關(guān)損害時，受試者可獲治療和相應的補償,知情

9、同意—受試者須知（二）,知情同意書簽署（一）,受試者或法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期，執(zhí)行知情同意過程的研究者簽署姓名和日期無行為能力者，如倫理委員會原則上同意，研究者認為符合其本身利益，可入選，經(jīng)法定監(jiān)護人同意，簽名及注明日期兒童作為受試者，必須征得法定監(jiān)護人同意并簽字，兒童可做同意決定時，還必須征得其本人同意,知情同意書的簽署（二）,緊急情況下，無法獲取本人以及合法代表人知情同意，試驗藥有望挽救其生命，可以考慮作為受試者

10、，但需要在試驗方案和有關(guān)文件中清楚說明，事先取得倫理委員會同意涉及試驗藥重要新資料必須修改知情同意書，送交倫理委員會批準后，再次取得受試者同意。,藥物臨床試驗方案內(nèi)容（一）,題目臨床試驗目的和試驗背景申辦者名稱和地址，研究者姓名、資格和地址，進行試驗的場所試驗設計類型，隨機化方法及設盲水平受試者的入選標準和排除標準、剔除標準，選擇受試者的步驟根據(jù)統(tǒng)計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數(shù),藥物臨床試驗方案內(nèi)容（二）,給藥方

11、案擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數(shù)和藥代動力學分析等臨床試驗用藥，包括對照藥、安慰劑的登記和使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件的制度臨床觀察、隨訪步驟和保證受試者依從性的措施，制定流程圖中止和停止臨床試驗的標準，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定療效評定標準，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析,藥物臨床試驗方案內(nèi)容（三）,受試者的編碼、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法，處理措施以及隨訪

12、的方式、時間和轉(zhuǎn)歸試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法、緊急情況下何人破盲和破盲方法和規(guī)定統(tǒng)計分析計劃、統(tǒng)計數(shù)據(jù)集的定義和選擇數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證,藥物臨床試驗方案內(nèi)容（四）,試驗相關(guān)的倫理學預期進度和完成日期試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施各方承擔的職責及其他有關(guān)規(guī)定參考文獻 在臨床試驗中，若確有需要，可以按規(guī)定程序?qū)υ囼灧桨柑岢鲂拚?，并報倫理委員會審批，

13、批準后方可按修改方案進行臨床試驗。,負責臨床試驗研究者應具備下列條件在醫(yī)療機構(gòu)中任職行醫(yī)具有方案中所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗對臨床試驗方法有豐富的經(jīng)驗或可獲學術(shù)指導熟悉臨床試驗有關(guān)資料與文獻有權(quán)支配參與人員及設備使用,研究者（一）,職責嚴格按臨床試驗方案執(zhí)行獲得知情同意、受試者入選確保受試者安全，提供受試者診療措施、緊急處理措施保證有充分時間完成試驗人員和設備的保證藥品管理CRF正確登錄、改正、可辨認、簽名、日期,研

14、究者（二）,不良事件及時處理 嚴重不良事件及時報告及處理如中止試驗向受試者、SFDA、倫理委員會、申辦者報告接受監(jiān)查、稽查總結(jié)報告資料歸檔及保存,研究者（三）,申辦者職責（一）,發(fā)起、申請藥物臨床試驗，可委托CRO選擇機構(gòu)、研究者提供研究者手冊獲SFDA批準、倫理委員會批準方可組織臨床試驗申辦者、研究者共同設計方案、實施方案雙方簽署方案及合同提供試驗藥任命監(jiān)查員、進行監(jiān)查,申辦者職責（二）,建立質(zhì)控、質(zhì)量

15、保證體系組織稽查SAE報告、保證受試者安全和權(quán)益遞交總結(jié)報告為受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗相關(guān)損害或死亡的受試者承擔治療費用和相應的經(jīng)濟補償研究者不遵從方案或法規(guī)時指出并要求糾正，情況嚴重或堅持不改，應終止研究者參加臨床試驗,監(jiān)查員,監(jiān)查目的：保障受試者權(quán)益記錄、報告數(shù)據(jù)準確、完整試驗遵循方案及有關(guān)法規(guī)職責：研究者、申辦者之間的聯(lián)系觀察試驗進程、保證試驗按方案執(zhí)行復核CRF中數(shù)據(jù)倫理要求、受試者的安全藥品的使用

16、和管理人員培訓與合作訪視記錄書面報告申辦者,記錄與報告,病歷作為臨床試驗原始文件，完整保存CRF數(shù)據(jù)來自原始文件，與原始文件一致任何觀察檢查結(jié)果均應真實、及時、準確、完整、規(guī)范地記錄于病歷中正確填寫至CRF中，不得隨意更改確由填寫錯誤，作任何更正時應保持原記錄清晰可辯，由更正者簽名和時間保護受試者隱私，CRF中不應出現(xiàn)受試者姓名，按代碼確認身份及記錄（知情同意書另放）,數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析,試驗數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入報告

17、，涉及數(shù)據(jù)管理的各步驟均需記錄在案，以便對數(shù)據(jù)質(zhì)量及試驗實施進行檢查按試驗設計確定的隨機分配方案進行盲底由申辦者和研究者分別保存方案中規(guī)定揭盲的條件和執(zhí)行揭盲的程序，配有應急信件緊急破盲：必須破盲方可對受試者進行針對性有效處理時啟動破盲程序，必須在CRF中述明理由,質(zhì)量保證,申辦者、研究者履行各自職責嚴格遵循臨床試驗方案采用標準操作規(guī)程臨床試驗中所有觀察結(jié)果和發(fā)現(xiàn)均加以核實 數(shù)據(jù)處理每一階段進行質(zhì)控，保證數(shù)據(jù)完整

18、、準確、真實、可靠監(jiān)查（申辦者派出）稽查（申辦者委托或藥品監(jiān)督管理部門）視察（藥品監(jiān)督管理部門）（各專業(yè)可設質(zhì)量保證員1名）,多中心臨床試驗,多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位，同時進行的臨床試驗各中心同期開始與結(jié)束試驗多中心試驗由一位主要研究者總負責，為各中心間協(xié)調(diào)研究者試驗方案統(tǒng)一：主要研究者與申辦者共同討論商定，（中心）倫理委員會批準后執(zhí)行中期研究者會各中心試驗樣本大小符合統(tǒng)計學要求,我國頒布的有關(guān)藥物臨床

19、試驗的法律法規(guī),中華人民共和國藥品管理法1984.9.20 第六屆全國人民代表大會通過2001.2.28 第九屆全國人民代表大會通過中華人民共和國藥品管理法實施條例 2002.9.15 起施行,“藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范”，即GCP1998年衛(wèi)生部頒發(fā)試行，1999年SDA頒布施行2003年SFDA頒布施行藥品注冊管理辦法（試行），2002年SDA發(fā)布施行藥品注冊管理辦法，2005.2.28 SFDA公布，

20、5.1施行 2007.10 修訂版藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定辦法（試行）SFDA及衛(wèi)生部文件，2004.2發(fā)布“醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定”SFDA令，2004.4.1起施行,藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定辦法，由國務院藥品監(jiān)督管理部門，國務院衛(wèi)生行政部門共同制定藥物臨床試驗機構(gòu)必須執(zhí)行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》研制新藥，需進行臨床試驗的，依照第29條規(guī)定，經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門批準,藥品管理法及其實施條例中規(guī)定,

21、藥物臨床試驗申請批準后，申報人應當在經(jīng)依法認定的具有藥物臨床試驗資格的機構(gòu)中選擇承擔藥物臨床試驗的機構(gòu)，并報國務院藥品監(jiān)督管理機構(gòu)和國務院衛(wèi)生行政部門備案藥物臨床試驗機構(gòu)進行藥物臨床試驗，應當事先告知受試者或者其監(jiān)護人真實情況，并取得其書面同意。,新藥系指,國內(nèi)外均未上市者（1、2類）仿制藥（3~5類）已有國家藥品標準的原料或制劑（6類）,新藥注冊分類（一）,未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及

22、其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復方制劑。2. 改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。,新藥注冊分類（二）,3. 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的原料藥及其制劑；（2）已在國外上市銷售的復方制劑；（3）改變給藥途徑并已

23、在國外上市銷售的制劑。改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6. 已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。,臨床研究要求（一）,1. 屬注冊分類1和2的新藥，應當進行臨床試驗。（1）臨床試驗的病例數(shù)應當符合統(tǒng)計學要求和最小病例數(shù)要求；（2）臨床試驗的最小病例數(shù)（試驗組）要求：I期為20至30例，II期為100例，III期

24、為300例，IV期為2000例；（3）避孕藥的I期臨床試驗應當按照本辦法的規(guī)定進行；II期臨床試驗應當完成至少100對6個月經(jīng)周期的隨機對照試驗；III期臨床試驗完成至少1000例12個月經(jīng)周期的開放試驗；IV期臨床試驗應當充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。,臨床研究要求（二）,2. 屬注冊分類3和4的新藥，應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗。多個適應證的，每個主要適應證的病例數(shù)不少于60

25、對。3. 屬注冊分類5的新藥，臨床研究按照下列原則進行：（1）口服固體制劑應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例；（2）難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其非口服固體制劑，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少100對；,臨床研究要求（三）,（3）速釋、緩釋、控釋制劑應當進行單次和多次給藥的人體藥代動力學的對比研究和臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對。（4）小水針、粉針劑、大輸液之間互相改變的藥品注冊申請，給藥

26、途徑和方法、劑量、所用輔料、生產(chǎn)工藝等與原劑型藥物一致的，可以免臨床研究。,臨床研究要求（四）,4. 對于注冊分類6中的口服固體制劑，應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例；難以進行生物等效性試驗的，應當進行溶出度、釋放度比較試驗。注冊劑等其他非口服固體制劑，所用輔料和生產(chǎn)工藝與已上市銷售藥品一致的，可以免臨床研究。5. 臨床試驗對照藥品應當是在國內(nèi)獲得上市許可的藥品。,新藥臨床研究,新藥的臨床研究（一）,包括臨床試驗和生

27、物等效性試驗臨床試驗新藥注冊申請應進行I、II、III期臨床試驗，IV期在上市后進行I期：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗 耐受性、安全性評價，提供給藥方案依據(jù)。 多在健康志愿者中進行。II期：治療作用初步評價，探索性研究目標適應證患者中的治療作用和安全性，對新藥有效性、安全性作出初步評價及為III期臨床提供治療方案（國外分IIa、IIb），研究設計可多種形式，也可隨機盲法,新藥的