藥劑學(xué)基礎(chǔ)

1、1,2024/3/19,藥劑學(xué)基礎(chǔ)知識,2,2024/3/19,,3,2024/3/19,,4,2024/3/19,,5,2024/3/19,,概述藥物劑型概論藥物制劑的新技術(shù)與新劑型,6,2024/3/19,概述,藥劑學(xué)的概念 藥物劑型的重要性與分類劑型的發(fā)展與任務(wù)藥劑學(xué)的分支學(xué)科藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,7,2024/3/19,藥物劑型概論,液體制劑(滅菌制劑與無菌制劑固體制劑半固體制劑氣霧劑 噴霧劑與粉霧劑浸出技術(shù)與

2、中藥制劑,8,2024/3/19,藥物制劑的新技術(shù)與新劑型,新技術(shù)介紹固體分散技術(shù)包合技術(shù)微囊化技術(shù)新劑型緩釋.控釋制劑靶向制劑-脂質(zhì)體 經(jīng)皮吸收制劑生物技術(shù)藥物制劑,9,2024/3/19,藥劑學(xué)的概念,名詞概念： 1、藥劑學(xué)（Pharmaceuticals）：是研究藥物制劑配制理論、生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量控制與合理應(yīng)用等內(nèi)容的綜合性技術(shù)科學(xué)。2、劑型（dosage form）：藥物供臨床使用之前制成適合于醫(yī)療或預(yù)防應(yīng)用

3、的形式，稱為藥物劑型，簡稱劑型。如：片劑、注射劑、酊劑、氣霧劑。 同一種劑型可以有不同的藥物，同一藥物也可制成多種劑型。3、制劑(preperations)：劑型中的任何一個(gè)具體品種叫藥物制劑，簡稱制劑。如片劑中的乙酰水楊酸片。,,10,2024/3/19,劑型的重要型,劑型：指為適應(yīng)治療或預(yù)防的需要而制備的不同給藥形式 。劑型是形式,但不僅僅是形式?？蓮囊韵聨讉€(gè)方面明顯看出劑型可改變藥物作用的性質(zhì) 硫酸鎂

4、口服瀉下； 靜滴鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痙 利凡諾1%注射用于中期引產(chǎn)；0.1-0.2%溶液局部殺菌。劑型可直接影響藥效 普萘洛爾 靜脈療效不及口服(代謝物4-羥基普萘洛爾) 異丙腎 靜脈 霧化 口服劑量比(1:20:1000) 劑型、輔料直接影響藥物的質(zhì)量而影響藥效 潑尼松片 崩解<6分鐘 T503-6分鐘（有效）;50-150分鐘（無效） 苯妥英鈉膠囊

5、硫酸鈣改為乳糖 劑型能調(diào)節(jié)藥物作用速度,改變劑型可降低或消除藥物的毒副作用;某些劑型具有靶向作用 脂質(zhì)體,11,2024/3/19,藥物劑型分類(一),劑型分類：1. 按物質(zhì)形態(tài)分類：液體藥劑：芳香水劑、溶液劑、注射劑、合劑、洗劑、擦劑。固體劑型：散、丸、片、膜。半固體劑型：軟膏劑、糊劑。氣體劑型：氣霧劑、噴霧劑2. 按給藥途徑：胃腸道給藥：藥物制劑經(jīng)口服給藥，經(jīng)胃腸道吸收發(fā)揮作用。非胃腸道給藥：注射；呼吸道；皮膚；

6、粘膜；腔道；3.按制法分類：,12,2024/3/19,4. 按分散系統(tǒng)：真溶液型：藥物以分子或離子分散 均勻分散體系膠體溶液型：高分子分散在一定分散介質(zhì) 均勻分散體系乳劑型：油類藥物或油溶液分散在一定分散介質(zhì) 非均勻分散體系混懸型：固體藥物以微粒狀態(tài)分散在一定分散介質(zhì) 非均勻分散體系氣體分散型：液體或固體藥物以微滴或微粒狀態(tài)分散在氣體分散介質(zhì) 如氣霧劑微粒分散型：藥物以不同大小的微粒呈液體或固體狀態(tài)分散。如微球

7、劑，微囊劑固體分散型：固體藥物以聚集體狀態(tài)存在于固體介質(zhì)中。,藥物劑型分類（二）,13,2024/3/19,劑型的發(fā)展,第一代 為普通制劑（如注射劑，片劑，膠囊）第二代 緩釋（長效）制劑 40年代中期開始第三代 控釋制劑（包括各種控釋制劑，經(jīng)皮吸收制劑，其它給藥系統(tǒng)制劑 70年代 開始第四代 靶向制劑 根據(jù)自身疾病需要，定時(shí)給藥，脈沖式自調(diào)給藥。 70年代 開始方向： 群體化給藥 →個(gè)體化給藥,14,2024/3

8、/19,藥劑學(xué)的任務(wù)：,（一）基本任務(wù)：是研究將藥物制成適宜的劑型，保證以質(zhì)量優(yōu)良的藥劑滿足醫(yī)療衛(wèi)生的需要。（二）主要內(nèi)容以及發(fā)展趨勢：研究了藥劑學(xué)的基本理論與生產(chǎn)技術(shù)。開發(fā)新劑型，新制劑。積極研究和開發(fā)新輔料研究和開發(fā)制劑的新機(jī)械和新設(shè)備研究開發(fā)中藥新劑型生物技術(shù)藥物制劑的研究和開發(fā),15,2024/3/19,藥劑學(xué)的分支學(xué)科,物理藥劑學(xué) (physical pharmacy，亦稱物理藥學(xué)) 生物藥

9、劑學(xué)(biopharmaceutics) 工業(yè)藥劑學(xué) (industrial pharmacy) 藥用高分子材料學(xué) (polymer science in pharmaceutics) 藥物動力學(xué) (Pharmacokinetics) 臨床藥學(xué) (Clinical pharmacy),16,2024/3/19,輔料在藥物制劑中的應(yīng)用,藥物制劑

10、是由活性成分的原料和輔料所組成。 在藥劑學(xué)中使用輔料的目的： 有利于制劑形態(tài)的形成； 使制備過程順利進(jìn)行； 提高藥物的穩(wěn)定性； 調(diào)節(jié)有效成分的作用或改善生理要求。,17,2024/3/19,,羧甲基纖維素鈉 以其增黏的特性，廣泛應(yīng)用于口服和局部用藥物制劑。與強(qiáng)酸溶液、可溶性鐵鹽以及一些其他金屬如鋁、汞和鋅等有配伍禁忌，如果在乳膏劑配方中其它物料含有可溶性鐵鹽超標(biāo)，會引起乳膏顏色的改變；在制劑中如與95%的乙醇混合時(shí)

11、，會產(chǎn)生沉淀；另羧甲基纖維素鈉吸濕性較強(qiáng)，制備對水敏感的藥物片劑時(shí)需要慎重使用。 低取代羥丙纖維素 低取代羥丙纖維素主要應(yīng)用于片劑和膠囊劑的崩解劑和片劑的黏合劑。與堿性物質(zhì)可發(fā)生反應(yīng)，因此片劑處方中如含有堿性物質(zhì)在經(jīng)過長時(shí)間的貯藏后，崩解或溶出時(shí)間有可能延長。,18,2024/3/19,,羥丙甲纖維素 羥丙甲纖維素在口服和局部用制劑中得到越來越廣泛的應(yīng)用.與一些氧化劑有配伍禁忌；與金屬鹽或離子化有機(jī)物可形成不溶性沉淀；其水溶

12、液易受微生物的侵襲，在眼科滴眼劑中作為增黏劑時(shí)應(yīng)加入防腐抗菌劑 硬脂酸鎂 硬脂酸鎂作為片劑和膠囊劑的潤滑劑而廣泛應(yīng)用。其疏水性并能阻滯藥物從固體劑型中溶出，因此在處方中應(yīng)盡量使其濃度最低。尤其是在直接壓片處方中 (不得超過0.5%) ； 由于硬脂酸鎂與強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和鐵鹽有配伍禁忌，故在含有阿司匹林、一些維生素、大多數(shù)生物堿鹽的藥物制劑中不得使用。,19,2024/3/19,,另外酸性較強(qiáng)的藥物如對氨基水楊酸鈉、水楊酸鈉等能使淀粉膠化

13、而影響制劑的崩解性能，因此酸性較強(qiáng)的藥物應(yīng)盡量避免使用淀粉；糊精在藥物檢測中影響藥物提取以至干擾其含量測定，故含量較低的藥物制劑應(yīng)慎重使用。 總之,設(shè)計(jì)藥物處方時(shí)藥用輔料的選擇不能只憑經(jīng)驗(yàn)，藥物與藥用輔料之間相互作用應(yīng)列為處方設(shè)計(jì)中必須考慮的一個(gè)重要內(nèi)容。因此 國家藥典委員會在修訂藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)增加“配伍禁忌”或“注意事項(xiàng)”這一條目，同時(shí)我們也歡迎國內(nèi)各藥品生產(chǎn)單位就制劑中藥用輔料的使用問題同我們交流，以共同促進(jìn)國內(nèi)藥

14、物制劑水平的提高。,2024/3/19,20,藥物劑型概論,,21,2024/3/19,藥物制劑的制備工藝(注射液),注射液的概念、分類、特點(diǎn)、給藥途徑以及一般質(zhì)量要求等基本知識； 注射液制備過程 制備前 處方組成---原料及注射用水質(zhì)量要求、附加劑、處方分析等 制備中 配制---配制容器選擇及處理、過濾、滅菌及制備工藝流程等 制備后 注射液的質(zhì)量檢查 注射液處方進(jìn)行處方分析

15、并設(shè)計(jì)制備流程,22,2024/3/19,,,23,2024/3/19,注射液的定義,注射液(Injection) 俗稱針劑，系指藥物制成的供注入機(jī)體內(nèi)的一種制劑。包括滅菌或無菌溶液、乳狀液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末。,24,2024/3/19,注射液的分類,(1) 溶液型注射液 (2) 混懸型注射液 (3) 乳劑型注射液 (4) 注射用無菌粉末,25,2024/3/19,注射液的給藥途徑,(1) 皮內(nèi)注

16、射[intradermal (ID) route](2) 皮下注射[subcutaneous (SC) route](3) 肌內(nèi)注射[intramuscular (IM) route] (4) 靜脈注射[intravenous (IV) route] (5) 脊椎腔注射[vertebro caval route] (6) 動脈內(nèi)注射（intra-arterial route） (7) 其他,26,2024/3/1

17、9,注射液的特點(diǎn),(1) 藥效迅速，作用可靠 (2) 適用于不能口服給藥的患者(3) 適用于不宜口服的藥物(4) 發(fā)揮局部定位作用 (5) 注射給藥不方便且注射時(shí)疼痛(6) 制造過程復(fù)雜，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格較高。,27,2024/3/19,注射液的一般質(zhì)量要求,(1) 無菌(2) 無熱原(3) 澄明度(4) 安全性(5) pH值(6) 穩(wěn)定性(7) 降壓物質(zhì),28,2024/3/19,制備前準(zhǔn)備工作,1．注射用原

18、料 必須符合藥典或國家質(zhì)量藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為防止不同批號間的質(zhì)量差異，正式生產(chǎn)之前需做小樣試制，各項(xiàng)檢驗(yàn)合格后可大批生產(chǎn)。,29,2024/3/19,制備前準(zhǔn)備工作2．注射用溶劑,（1）注射用水① 制藥用水包括純化水、注射用水與滅菌注射用水。 純化水 用原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透或其它方法制得的供藥用的水 注射用水 為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水，作為配制注射劑用的溶劑滅菌注射用水

19、 為滅菌后的注射用水，用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑,30,2024/3/19,,② 注射用水的質(zhì)量要求注射用水的質(zhì)量要求在《中國藥典》2005年版中有嚴(yán)格規(guī)定。? a. 除一般蒸餾水的檢查項(xiàng)目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定。? b.pH為5.0-7.0, 氨含量不超過0.00002%.? c.還必須通過熱原檢查。? d

20、.制備后12h內(nèi)使用。 熱原的主要污染途徑就是來自注射用水，在此處介紹熱原知識。,31,2024/3/19,,(2)注射用油注射用油的質(zhì)量要求，《中國藥典》2005年版二部附錄有明確規(guī)定: a. 注射用油應(yīng)無異臭，無酸敗味；b. 色澤不得深于黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液；c. 在10℃時(shí)應(yīng)保持澄明;d. 碘值為79～128；e. 皂化值為185～200；f. 酸值不大于0.56 。 (3)其他注射用溶劑①乙醇

21、② 甘油③丙二醇 ④ 二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide, DMA),32,2024/3/19,3.注射液的附加劑,? 為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、絡(luò)合劑、抗氧劑及抑菌劑等其它物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為“附加劑”。? 附加劑在注射液中的主要作用： （1）增加藥物的理化穩(wěn)定性 （2）增加主藥的溶解度 （3）抑制微生物生長 （4）減輕疼痛或?qū)?/p>

22、組織的刺激性等。 注射液的等滲等張調(diào)節(jié)內(nèi)容也在此處介紹。,33,2024/3/19,維生素C注射液,[處方] 維生素C（主藥） 104.0g 依地酸二鈉（絡(luò)合劑） 0.05g 碳酸氫鈉（pH調(diào)節(jié)劑） 49.0g 亞硫酸氫鈉（抗氧劑） 2.0g 注射用水加至 1000mL,34,2024/3

23、/19,維生素C注射液的處方分析,（1） 維生素C分子中有烯二醇結(jié)構(gòu)，顯較強(qiáng)酸性，注射時(shí)刺激性大，產(chǎn)生疼痛，故需加入碳酸氫鈉（或碳酸鈉）做pH調(diào)節(jié)劑，以避免疼痛，并增加本品的穩(wěn)定性。 （2）本品易氧化水解，空氣中氧氣、溶液pH、和金屬離子（特別是銅離子）對其穩(wěn)定性影響較大，因此處方中要加入抗氧劑（亞硫酸氫鈉）、金屬離子絡(luò)合劑（依地酸二鈉）。 （3）本品穩(wěn)定性與溫度也有關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明，用100℃流通蒸氣30min滅菌，含量降低3

24、%；用100℃流通蒸氣15min滅菌，含量僅降低2%；故用100℃流通蒸氣15min滅菌為宜。,35,2024/3/19,制備中操作及工藝流程,注射液的制備（1）注射容器的處理（2）注射液的配制與過濾（3）注射液的灌封（4）注射液的滅菌與檢漏,36,2024/3/19,水處理,,自來水,,電滲析或離子交換,,純水,,蒸餾或反滲透,,注射用水,容器處理,,稱重,,安瓿,,洗瓶,,,干燥滅菌,,,,,藥液配置罐裝,,蒸瓶,,過濾,,

25、配制,灌裝,,封口,,,,,成品,,包裝,印字,燈檢,,,,滅菌,,,注射劑生產(chǎn)工藝流程,37,2024/3/19,制備后質(zhì)量檢查,1．澄明度檢查2．熱原檢查3．滅菌檢查4．其他檢查,2024/3/19,38,固體制劑生產(chǎn),,2024/3/19,39,,粉碎,,,,,過篩,混合,壓片,制粒,,,散劑,,顆粒劑,,,膠囊劑,圖一　　固體制劑制備工藝流程,,片劑,藥物 輔料,40,2024/3/19,設(shè)備與工藝,在制劑生產(chǎn)中當(dāng)我們選

26、擇了一種設(shè)備，隨之而來的生產(chǎn)工藝也就確定了，或者說我們確定了某種生產(chǎn)工藝，必定選用與之相適應(yīng)的生產(chǎn)設(shè)備。 例如，就固體制劑而言 濕法混合制粒機(jī)適用于濕法混合制粒工藝，而一步制粒工藝應(yīng)選用沸騰制粒機(jī)來實(shí)現(xiàn)。 又例如：高效包衣機(jī)能使素片實(shí)現(xiàn)薄膜包衣工藝，而“包心”片則需要選用帶有雙重壓片功能的“包心”壓片機(jī)來實(shí)現(xiàn)。      在

27、設(shè)計(jì)藥廠生產(chǎn)車間或改造一個(gè)舊車間時(shí)，首先應(yīng)考慮到的是產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝，根據(jù)這一生產(chǎn)工藝確定生產(chǎn)工藝布局。,41,2024/3/19,混合,傳統(tǒng)的槽型混合機(jī)存在2個(gè)邊角是死角問題，往往混合不均勻，混合時(shí)間長。,在固體制劑的生產(chǎn)中，混合與制粒是決定固體制劑質(zhì)量好壞的關(guān)鍵。,42,2024/3/19,V-Blender,,V型混合機(jī)雖然避免了死角問題，但其開機(jī)后V型槽翻滾角度大，所占高度超過通常GMP廠房高度(般2.2～2.4m)，造成裝修、

28、邊角修飾管道鋪設(shè)的極大不便。,43,2024/3/19,多向運(yùn)動混合機(jī)具有混合時(shí)間短占地空間小，混合均勻度好等優(yōu)點(diǎn)。,44,2024/3/19,HDS自動提升料斗式混合機(jī),自動完成夾持、提升、混合、下降、松夾等全部動作，適用于多品種，產(chǎn)量大的生產(chǎn)場合。 一臺泥合機(jī)與多個(gè)不同規(guī)格的料斗，就能滿意大批量多品種混合要求 ,以節(jié)省面積、節(jié)約投資和轉(zhuǎn)料工序。,45,2024/3/19,固體制劑制粒工藝,在固體制劑的生產(chǎn)中，混合與制粒是決定固體制劑

29、質(zhì)量好壞的關(guān)鍵。 制粒的目的是防止藥物和輔料混合時(shí)組分分離與混合后粘集提高主藥含量的均勻度 提高物料的流動性 改善了壓片生產(chǎn)的可壓性和膠囊生產(chǎn)的可填性。,46,2024/3/19,,制粒是顆粒劑、膠囊、片劑等制劑生產(chǎn)的重要工序，其生產(chǎn)流程為 原輔料混合－制軟材－制濕顆粒－干燥－整粒－總混。,47,2024/3/19,生產(chǎn)中濕法制粒的設(shè)備： 擠壓制粒方法與設(shè)備 轉(zhuǎn)動制粒方法與設(shè)備

30、 高速攪拌制粒方法與設(shè)備 流化噴霧制粒法與設(shè)備 （一步制粒法）噴霧制粒法與設(shè)備球晶制粒技術(shù),48,2024/3/19,特點(diǎn):各自工序相對獨(dú)立、成本低，缺點(diǎn)是生產(chǎn)效率低、勞動強(qiáng)度大、槽內(nèi)死區(qū)多、易交叉污染、“散塵”污染高、成型效果差、流動性不好及壓片片重差異大。,49,2024/3/19,轉(zhuǎn)動制粒方法與設(shè)備,50,2024/3/19,,高速攪拌制粒機(jī)是 將混合與制粒工藝合在一起制粒設(shè)備. 其特點(diǎn)混合效果好、生產(chǎn)效率高、顆

31、粒球度佳、流動性好、易清洗無污染、含量穩(wěn)定和能耗低等。 占全部固體制劑制粒設(shè)備中的70％。,51,2024/3/19,,,一步法制粒集混合、制粒、干燥于一體，制粒成品顆粒較松，粒度40～80目左右。特點(diǎn)是生產(chǎn)效率高、勞動強(qiáng)度低、污染低和成品顆粒整齊，缺點(diǎn)是電耗較高，控制參數(shù)因品種而異。,52,2024/3/19,,一步制粒,53,2024/3/19,液相中晶析制粒法 使藥物在液相中析出結(jié)晶的同時(shí)借液體架橋劑和攪拌的作用聚

32、結(jié)成球形顆粒的方法。因其顆粒形狀為球形，故也稱球晶制粒法。,干式制粒,干式制粒 是通過對粉末混合物加壓制成大片后再經(jīng)粉碎整粒制成所需粒度的顆粒，適用于濕熱敏性藥物。 特點(diǎn)是所需設(shè)備少、占地面積小、省時(shí)省工，制成片劑容易崩解。缺點(diǎn)是壓片時(shí)“逸塵”嚴(yán)重、易造成交叉污染,The Densification Process,As rolls turn toward each other, material in slip region

33、 is moving down at rate < the surface speed of rollers.In the Nip region, material trapped by rolls travels at same speed as the roll surface, forcing material through maximum pressure.,56,2024/3/19,制粒設(shè)備的選型,首先應(yīng)根據(jù)GMP的

34、要求，與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、性質(zhì)穩(wěn)定等,做到易于清洗、消毒，便于生產(chǎn)操作和維修保養(yǎng)，并能防止差錯(cuò)和減少污染。，然后還要結(jié)合藥物性質(zhì)和生產(chǎn)能力的要求進(jìn)行選擇，以達(dá)到提高生產(chǎn)效率，縮短制作周期，降低生產(chǎn)成本，并使裝備設(shè)計(jì)符合GMP要求。,57,2024/3/19,固體分散技術(shù),固體分散技術(shù)是將藥物高度分散在另一固體載體中的新技術(shù)。固體分散體能夠?qū)⑺幬锔叨确稚?，形成分子、膠體、微晶或無定形狀態(tài)，若載體材料為水溶性的 ，可大

35、大改善藥物的 溶出與吸收，從而提高其生物利用度，成為一種制備高效、速效制劑的新技術(shù)。將藥物采用難溶性或腸溶性載體材料制成固體分散劑，可使藥物具有緩釋或腸溶特性，可降低藥物的毒副作用。,,58,2024/3/19,,目前,已上市的產(chǎn)品有:諾華(Novartis)公司的抗真菌藥灰黃霉素griseofulvin,Gris-PEG)；禮萊(Lilly)公司的抗焦慮藥大麻隆(nabilone, Cesamet)；羅氏(Roche)公司的抗病毒藥

36、沙奎那韋(saquinavir,Invirase )；日本藤澤藥業(yè)(Fujisawa)的免疫抑制藥他克莫司(tacrolimus, Prograf)；西安楊森制藥公司的抗真菌藥伊曲康唑(itraconazole , Sporanox） 。阻礙SD廣泛商業(yè)化的因素,主要包括貯存期穩(wěn)定性、釋藥機(jī)制、擴(kuò)大生產(chǎn)問題。,59,2024/3/19,微型包囊技術(shù)或微囊化,利用天然或合成的高分子材料（囊材）將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹而成藥庫型膠囊（微囊）的技

37、術(shù)稱為微型包囊技術(shù)或微囊化。 特點(diǎn) 掩蓋藥物的不良?xì)馕都拔兜溃?提高藥物穩(wěn)定性 防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性； 液體藥物固態(tài)化； 防止藥物的配伍變化； 控制藥物的釋放速度（控釋）與釋放部位（靶向）。,60,2024/3/19,藥物微囊化進(jìn)程：,近年上市的微囊化商品有紅霉素片、β胡蘿卜素片等。采用微囊化技術(shù)的藥物已有30多種，如解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、多肽、避孕藥、維生素、抗癌

38、藥以及診斷用藥等。抗癌藥微囊經(jīng)人工化學(xué)栓塞提高了治療效果。將抗原微囊化可使抗體滴度提高。近10年報(bào)道得較多的是多肽蛋白類、酶類（包括疫苗）、酶和激素類藥物的微囊化。這對微囊化研究及應(yīng)用都起了很大的促進(jìn)作用。,61,2024/3/19,包 合 技 術(shù),包合技術(shù)及特點(diǎn) 包合材料與方法 如何驗(yàn)證包合物,62,2024/3/19,一、概述,一種分子被包藏于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)。 包合物=主分子（包

39、合材料）+客分子（藥物）優(yōu)勢：溶解度增大穩(wěn)定性提高液體藥物粉末化，防止揮發(fā)掩蓋不良?xì)馕痘蛭兜勒{(diào)節(jié)釋放速率提高生物利用度降低藥物的刺激性與毒副作用,63,2024/3/19,二、包合材料,（一）環(huán)糊精（cyclodextrin）： 水溶性白色結(jié)晶粉末是由六個(gè)以上葡萄糖以α-1,4糖苷鍵連結(jié)的環(huán)狀低聚糖 α-CYD、β-CYD、γ-CYD（二）環(huán)糊精衍生物水溶性環(huán)糊精衍生物：

40、 G-β-CYD、2G- β-CYD 2-HP- β-CYD M- β-CYD、2M- β-CYD疏水性環(huán)糊精衍生物： Ｅ- β-CYD,64,2024/3/19,65,2024/3/19,β-CYD的錐柱狀結(jié)構(gòu),β-CYD的俯視圖,66,2024/3/19,三、包合物的制備,,,,,,,,,飽和水溶液法研磨法冷凍干燥法噴霧干燥法,67,2024/3/19

41、,,包合材料,飽和水溶液,加藥攪拌,洗滌,干燥,冷凍干燥,噴霧干燥,,,,,包合材料,加水成糊狀,加藥研磨,干燥,洗滌,干燥,,,,,,飽和水溶液法,,,研磨法,,過濾,68,2024/3/19,飽和水溶液法,實(shí)例：丹皮酚β環(huán)糊精包合物 按10比1的比例,稱取Pae適量,以無水乙醇分散,緩慢加入到45℃飽和βCD溶液中,恒溫?cái)嚢柁D(zhuǎn)速900r/min,連續(xù)包合1.5h,放置室溫,再置冰箱內(nèi)冷藏24h析晶,過濾沉淀物

42、,少量純化水洗滌后,再用適量乙酸乙酯洗滌3次,50℃熱風(fēng)吹干,得白色疏松狀包合物粉末。,69,2024/3/19,,70,2024/3/19,研磨法,,實(shí)例:維甲酸β-CD包合物 維甲酸與β-CD按摩爾數(shù)比1:5投料，將環(huán)糊精于50℃水浴中用適量蒸餾水研成糊狀，維甲酸用適量乙醚溶解后加入到上述糊狀液中，充分研磨，待揮去乙醚時(shí)糊狀液已變成半固體狀物，將此物放于遮光的干燥器中進(jìn)行減壓干燥數(shù)日即得。,71,2024/3

43、/19,冷凍干燥法,,實(shí)例：大蒜油HPCD 包合物凍干粉　 配制10 %HPCD 水溶液,加入大蒜油適量,恒溫磁力攪拌一定時(shí)間后,0. 45μm 微孔濾膜濾過,調(diào)節(jié)pH5. 0 ,即得大蒜油HPCD 包合物水溶液,加入適量甘露醇后,分裝于5ml 西林瓶中, - 80 ℃預(yù)凍10h 后,置冷凍干燥機(jī)中,凍干24h ,鋁蓋壓封,即得大蒜油HPCD 包合物凍干粉。,冷凍干燥,72,2024/3/19,

44、噴霧干燥,實(shí)例:鹽酸異丙嗪-β-CD的制備 按1︰1摩爾比稱取藥物和β-CD適量，β-CD用水加熱至60度溶解成飽和溶液，加入藥物攪拌30min，放冷過濾，置噴霧干燥器噴霧干燥。噴霧干燥條件如下：進(jìn)口溫度130℃ ，出口溫度86℃ ，流量2.5ml/min，壓縮空氣500ml/h。,,73,2024/3/19,各種工藝的比較,74,2024/3/19,四、影響包合的因素,分子大小及形狀藥物的極性或締合作用包

45、和時(shí)間、溫度、制備競爭性影響,75,2024/3/19,X射線衍射法熱分析法核磁共振法紅外光譜法薄層色譜法溶出速率法顯微鏡成像法紫外分光光度法熒光光度法圓二色譜法,五、包合物的驗(yàn)證,76,2024/3/19,圖1. VD2、β-CD 、混合物、包合物的X-ray衍射圖,Ⅰ–VD2, Ⅱ–β-CD , Ⅲ–混合物, Ⅳ–包合物,77,2024/3/19,圖2. VD2、β-CD 、VD

46、2和β-CD混合物及包合物的差熱分析圖,Ⅰ–VD2, Ⅱ–β-CD , Ⅲ–混合物, Ⅳ–包合物,2024/3/19,78,藥物制劑的新技術(shù)與新劑型,,79,2024/3/19,《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）,《藥品注冊管理辦法》于2007年6月18日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會審議通過，現(xiàn)予公布，自2007年10月1日起施行。,80,2024/3/19,第二節(jié)　新藥生產(chǎn),第六十五條　國家食品藥品

47、監(jiān)督管理局藥品審評中心依據(jù)技術(shù)審評意見、樣品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報(bào)告和樣品檢驗(yàn)結(jié)果，形成綜合意見，連同有關(guān)資料報(bào)送國家食品藥品監(jiān)督管理局。國家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)綜合意見，作出審批決定。符合規(guī)定的，發(fā)給新藥證書，申請人已持有《藥品生產(chǎn)許可證》并具備生產(chǎn)條件的，同時(shí)發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號；不符合規(guī)定的，發(fā)給《審批意見通知件》，并說明理由?！　「淖儎┬偷桓淖兘o藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請獲得批準(zhǔn)后不發(fā)給新藥證書；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊

48、劑型除外。,2024/3/19,81,緩 控釋制劑,,82,2024/3/19,緩控釋制劑的分類（中國藥典2005版 ）,緩釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑控釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少

49、且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑遲釋制劑：系指在給藥后不立即釋放的制劑，包括腸溶制劑，結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑。腸溶制劑和結(jié)腸定位制劑同中國藥典2000版，增加了脈沖制劑。脈沖制劑系指口服后不立即釋放藥物而在某種條件下（如在體液中經(jīng)過一定時(shí)間或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑,2024/3/19,83,緩速釋制劑血藥濃度對比示意圖,84,2024/3/19,口服緩控釋制備方法及結(jié)構(gòu)類型(一),1. 骨架片

50、根據(jù)骨架材料性質(zhì)的不同又可分為親水凝膠骨架片、不溶性骨架片和溶蝕性骨架片3 種。親水凝膠型骨架片是將藥物均勻分散于水凝膠型骨架材料中，這種材料遇水后形成自表面至中心的溶脹，藥物自溶脹層中擴(kuò)散釋藥以達(dá)控制藥物釋放的目的.大黃緩釋片即為此類型骨架片。溶蝕性骨架片是將藥物顆粒均勻分散于生物可降解或非生物可降解固體骨架中，通過藥物擴(kuò)散或骨架溶蝕或二者共存來控制藥物釋放,該類緩釋制劑有硝酸異山梨醇酯、巰甲丙脯酸 偽麻黃堿等。不溶性骨架片的緩

51、釋制劑有復(fù)方右旋麻黃堿、復(fù)方克心痛、硝酸異山梨醇酯、硫酸奎尼丁等。,85,2024/3/19,口服緩控釋制備方法及結(jié)構(gòu)類型(二),2 多層片 制成多層片的緩控釋制劑有復(fù)方鹽酸偽麻黃堿、復(fù)方氨茶堿、雷公藤 等。3 胃內(nèi)漂浮片 此類緩釋制劑尤其適用于胃部慢性病的藥物或以胃黏膜十二指腸為主要吸收部位的藥物制備漂浮片美托洛爾、硫酸慶大霉素、 呋喃唑酮、雷尼替丁、VB6、美歐卡霉素、復(fù)方潘生丁等。4 滲透泵片 制

52、成滲透泵片的緩釋制劑有 維拉帕米、氨茶堿、鹽酸普魯卡因酰胺等。5 包衣片 制成包衣片的緩釋制劑有硝苯啶、氨茶堿、黃連素、銀杏葉、痢速靈等。6 緩釋膠囊劑 緩釋膠囊制劑有布洛芬、頭孢氨芐、新康泰克、葛根素、左金丸、伊拉地平、佩爾地平等。,86,2024/3/19,我國緩釋藥物劑型分布比例,,87,2024/3/19,我國控緩釋藥品類別分布集中度,88,2024/3/19,劑量多樣性(一),一般來說，口服緩控釋制劑的日

53、劑量與普通制劑相當(dāng)， 如原普通制劑每4 h 服10 mg，制備成每12 h服一次的緩釋制劑，其劑量為30 mg；每24 h 服一次為60 mg。但也有例外，如：硫酸慶大霉素普通片日劑量為240~640 mg，而緩釋片日劑量降低為160 mg；煙酸普通片日劑量150~300 mg，而制成緩釋制劑后日劑量增加為原來的5~10 倍，即1 500 mg/日。大多數(shù)緩控釋制劑的給藥次數(shù)較普通制劑都有所減少，但一些特殊藥物，如奧美拉唑，其緩釋

54、制劑與普通制劑的用法用量完全一致，其劑量差異多半是由于藥物本身的代謝特征和臨床用途的差異造成的。,89,2024/3/19,劑量多樣性(二),一些藥物的特定商品，由于臨床適應(yīng)癥不同給藥劑量也有所不同 如：阿司匹林緩釋膠囊東青（江西東風(fēng)藥業(yè)股份有限公司）用于預(yù)防心房纖顫者血栓栓塞時(shí)的劑量為325 mg/次，1 次/日，若用于防止腦梗死急性期的血栓栓塞則為50～150 mg/次，1 次/日（普通制劑解熱鎮(zhèn)痛0.3～0.6 g/次，3 次

55、/日；抗風(fēng)濕0.6～1.0 g/次，4 次/日）。一些特殊藥物的劑量一般并不固定，如硫酸嗎啡緩釋片（路泰，規(guī)格10 mg, 30 mg），其劑量應(yīng)根據(jù)患者疼痛的嚴(yán)重程度和個(gè)體差異，從10 mg/次，30 mg/次，逐步遞增至最大劑量120 mg/次，2 次/日，而其普通片劑（規(guī)格：5 mg，10 mg）5～10 mg/次，4~6 次/日；,90,2024/3/19,制成緩控釋制劑的目的,降低毒性和不良反應(yīng) 如鹽酸二甲雙胍緩釋片、阿司匹

56、林緩釋膠囊、煙酸緩釋片、布洛芬緩釋膠囊、硫酸嗎啡緩釋片、 頭孢氨芐緩釋膠囊、雷公藤緩釋片、茶堿緩釋片、吲哚美辛緩釋膠囊、酒石酸美托洛爾緩釋片、鹽酸曲馬多緩釋片、硝基咪唑緩釋片、5-單硝酸異山梨酯等；提高藥物療效，降低給藥次數(shù)的緩控釋制劑有硝苯地平緩釋片、時(shí)間依賴型抗生素等，降毒、增效雙重目的的緩控釋制劑有萘普生鈉緩釋片、硫酸沙丁胺醇緩釋片、格列奇特、地爾硫卓等。另外多肽類藥物在體內(nèi)生理?xiàng)l件下易破壞，而且由于相對分子質(zhì)量大難吸收，半

57、衰期又短，無法用普通劑型給藥,多肽緩控釋制劑的研制成功為臨床應(yīng)用提供了方便；,91,2024/3/19,藥理作用及臨床適應(yīng)癥,以前適合制備成緩釋制劑的藥物多限于長期給藥的藥物，而對于像抗生素等短期給藥者則不主張制成緩釋制劑，但近期研究已打破了此限制,92,2024/3/19,體外釋放度,體外釋放度測定是篩選緩控釋制劑處方和控制其質(zhì)量的重要手段。 2005版藥典相關(guān)指導(dǎo)原則對取樣時(shí)間點(diǎn)的要求緩釋制劑至少選三個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)，但未作百分釋放

58、度的具體要求第一點(diǎn)的選擇鑒于考察藥物是否有突釋現(xiàn)象，此外對某些藥物而言，也考察血藥濃度能否達(dá)到最低治療窗水平。中間取樣時(shí)間點(diǎn)用于確定釋藥特性;最后取樣時(shí)間點(diǎn)用于考察釋藥是否基本完全對于控釋制劑，應(yīng)選擇至少5個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)，而其釋放曲線應(yīng)基本符合零級釋放的要求,93,2024/3/19,,大部分緩釋制劑給藥系統(tǒng)在胃腸道都要經(jīng)歷胃、小腸、結(jié)腸等主要吸收部位，并在這些腸段釋放藥物，使藥物在各個(gè)吸收部位保持一定的濃度。但不同種類的藥物

59、在各腸段吸收情況可能不同（不是所有藥物都在結(jié)腸有吸收），而且劑型等因素也會影響藥物在胃腸道的運(yùn)行過程 ，因此，對于不同藥物緩控釋制劑而言，其體外釋放度呈現(xiàn)一定的多樣性。,94,2024/3/19,,復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊釋放度標(biāo)準(zhǔn)每粒含鹽酸偽麻黃堿90毫克; 馬來酸氯苯那敏(撲爾敏)4毫克。,累積釋放度>90% 實(shí)際接近全溶出,布洛芬緩釋膠囊釋放度標(biāo)準(zhǔn),95,2024/3/19,緩控釋小丸組成緩控釋膠囊的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn),

60、通過幾種不同釋藥速率的小丸組合，可獲得理想的釋藥速率，取得預(yù)期的血藥濃度，并能維持較長的作用時(shí)間，避免對胃粘膜的刺激等不良反應(yīng);釋藥規(guī)律具有重現(xiàn)性.個(gè)別小丸在制備上有缺陷，不致于對整個(gè)制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重的影響， 將不同藥物分別制成小丸后混勻組成復(fù)方制劑，可增加藥物的穩(wěn)定性，而且也便于質(zhì)量控制;吸收具有良好的重現(xiàn)性;藥物在體內(nèi)很少受到消化道輸送食物節(jié)律的影響(尤其是幽門的啟閉)，因此胃排空速率對其影響較小.它能提高藥物與胃腸道

61、的接觸面積，使藥物吸收完全，從而提高生物利用度;制成小丸可改善藥物的某些性質(zhì)，如成丸后流動性好，不易破碎等，并可作為制備片劑、膠囊劑、顆粒劑等的基礎(chǔ)。 緩、控釋微丸是目前認(rèn)為較理想的緩、控釋劑型之一，是目前緩、控釋制劑發(fā)展的方向。,96,2024/3/19,緩、控釋膠囊的工藝和設(shè)備,包衣鍋制丸包衣 此種制丸包衣法適用于主藥劑量較大的成丸工藝、粘度較大的水溶性包衣制丸或易揮發(fā)的溶劑。 新型正在開發(fā)

62、的包衣鍋是自動上粉、自動噴液，以解決勞動防護(hù)問題。 流化床包衣法 流化床包衣法即空氣懸浮法制丸和包衣，通常以空白小丸為基核采用底噴方式，這種方法可用于可溶解或可分散于上衣材料的藥物制丸， 該方法方便、圓整，損耗小，利于工業(yè)生產(chǎn)。并適用于水溶性或水分散體緩釋材料的包衣，如Aquacoat 和Surelease，配方中有適量增塑劑。必要時(shí)可加入適量致孔劑。,97,2024/3/19,對緩控釋膠囊質(zhì)量的影響 (一),空

63、心膠囊的影響： 空心膠囊是膠囊的重要組成部分，直接關(guān)系到膠囊劑的產(chǎn)品質(zhì)量。明膠是空心膠囊的主成分。凍力較高的明膠，生產(chǎn)的空心膠囊物理穩(wěn)定性也較高，空膠囊的粘度增大，其對應(yīng)的膠囊溶出度呈下降趨勢空心膠囊的配方和工藝以及貯存期間的穩(wěn)定性對緩、控釋膠囊的釋放度影響較大，在某種情況下，緩、控釋膠囊的釋放度未能通過加速試驗(yàn)條件的考察，而脫囊后的緩、控釋小丸在同等條件下，其釋放度仍可符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的幅度要求。因此，在我們進(jìn)行質(zhì)量研究時(shí)

64、，應(yīng)該考慮空心膠囊的影響因素…膠囊在貯存期間出現(xiàn)崩解度不合格或溶出度降低的原因之一是空心膠囊的質(zhì)量造成的。因此保證產(chǎn)品質(zhì)量的措施包括： 固定明膠膠源和生產(chǎn)廠家 固定空心膠囊配方和工藝條件（固定供應(yīng)商） 進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和穩(wěn)定性考查,98,2024/3/19,對緩控釋膠囊質(zhì)量的影響 (二),空心膠囊的影響基丸質(zhì)量的影響 粒徑大小和圓整性均直接影響緩、控釋小丸的釋放度。處方和工藝條件的影響溫濕度

65、的影響,99,2024/3/19,脂質(zhì)體,一、脂質(zhì)體的發(fā)現(xiàn)概況磷脂分散在水中自然形成多層囊泡，每層均為脂質(zhì)的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約為4nm（1956年英國學(xué)者Bangham和Standish用電鏡觀察發(fā)現(xiàn)）脂質(zhì)體iv →主要在肝、脾、肺和骨髓等 組織器官中積蓄（ RES吞噬→被動靶向性）,100,2024/3/19,,1971年英國Rymen等人首次將脂質(zhì)體作為藥物載體；作為最先用于臨床的藥

66、物靶向載體，脂質(zhì)體在納米載體研究方面具有舉足輕重的地位?！?含藥脂質(zhì)體1）可改變被包封藥物的體內(nèi)分布2）提高藥物的治療指數(shù)3）減少藥物的治療劑量4）降低藥物的毒性,101,2024/3/19,,脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖,102,2024/3/19,二、基本概況及研究現(xiàn)狀（1）脂質(zhì)體（liposome），亦稱：類脂小球 指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體（2） 分類（按結(jié)構(gòu)與尺寸） 小單室脂質(zhì)體(SUV)

67、：粒徑約0.02～0.08 µm； 大單室脂質(zhì)體 (LUV）：粒徑在0.1～l µm； 多室脂質(zhì)體 (MIV)：粒徑在1～5 µm。,103,2024/3/19,（3）特點(diǎn)靶向性和緩釋性載體的高度安全性脂溶性和水溶性物質(zhì)均兼容降低藥物毒性（阿霉素脂質(zhì)體肝臟靶向，可降低心臟毒性）提高穩(wěn)定性（胰島素、疫苗等脂質(zhì)體可提高主藥的穩(wěn)定性）,104,2024/3/19,◇上市情況（1）國外已

68、上市品種,105,2024/3/19,（2）國內(nèi)上市的脂質(zhì)體品種 注射用紫杉醇脂質(zhì)體(力樸素)、注射用兩性霉素B脂質(zhì)體(鋒克松)、5-FU多相脂質(zhì)體等,106,2024/3/19,(3)國外正在研發(fā)的部分項(xiàng)目,107,2024/3/19,(4)國內(nèi)正在研發(fā)的部分項(xiàng)目,108,2024/3/19,中藥藥劑學(xué),中藥藥劑學(xué)是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo),運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù),研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué)。中