工業(yè)藥劑學(xué)

1、工業(yè)藥劑學(xué),Industrial Pharmaceutics,陳 鋆 主講,金華職業(yè)技術(shù)學(xué)院,第二部分：液體制劑單元操作,作業(yè)：一、名詞解釋 1、生物潔凈室2、初、中、高效過(guò)濾器3、層流和紊流二、思考題 1、潔凈室的特點(diǎn)；2、我國(guó)GMP對(duì)潔凈室是如何劃分的？3、空氣過(guò)濾器的分類及組合。4、藥廠潔凈室控制參數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)有哪些？ 5、人員進(jìn)入10萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)的凈化程序。6、潔凈室日常檢測(cè)的項(xiàng)目有哪些？7. 試述凈化空氣過(guò)

2、濾機(jī)理及影響因素。,第二章 空氣凈化技術(shù),一、概述空氣凈化(air purification)技術(shù)是以創(chuàng)造潔凈的空氣為主要目的的空氣調(diào)節(jié)措施。空氣的凈化措施與環(huán)境的空氣狀態(tài)以及生產(chǎn)對(duì)空氣的要求密切相關(guān)。① 大氣中存在的粉塵、煙、霧、蒸氣、不良?xì)怏w、微生物等以及其含有量都會(huì)影響空氣的凈化程度。②生產(chǎn)劑型不同，如片劑、注射劑、輸液、軟膏、栓劑等以及生產(chǎn)崗位不同，如注射劑中配液、灌封、包裝等對(duì)空氣的凈化要求有很大差別。,二、室內(nèi)

3、空氣凈化處理,（一）潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn)1．含塵濃度的表示方法空氣中含塵濃度常用計(jì)數(shù)濃度與重量濃度表示。計(jì)數(shù)濃度：每升或每立方米空氣中所含粉塵個(gè)數(shù)（個(gè)/L或個(gè)/m3）。重量濃度：每立方米空氣中所含粉塵的毫克量（mg/m3）。,2．潔凈室的潔凈度標(biāo)準(zhǔn),潔凈室（區(qū)域）空氣潔凈度級(jí)別,,,,,,,（二）含塵濃度的測(cè)定方法,目前常用的測(cè)量空氣中塵粒的大小及計(jì)數(shù)濃度的方法有光散射法、濾膜顯微鏡法、比色法。1．光散射式粒子計(jì)數(shù)測(cè)定法:含塵氣體

4、通過(guò)強(qiáng)光照射區(qū)，塵粒發(fā)生光散射形成光脈沖信號(hào)，通過(guò)轉(zhuǎn)換脈沖信號(hào)次數(shù)與粒子數(shù)相對(duì)應(yīng)，由數(shù)碼管顯示粒徑和粒子數(shù)。,（二）含塵濃度的測(cè)定方法,2．濾膜顯微鏡計(jì)數(shù)測(cè)定法利用微孔濾膜真空過(guò)濾含塵空氣，把塵粒捕集在濾膜表面，用丙酮蒸氣熏蒸，使濾膜形成透明體，然后用顯微鏡計(jì)數(shù)。3．光電比色計(jì)數(shù)測(cè)定法用真空泵將含塵空氣通過(guò)濾紙，然后將污染的濾紙?jiān)诠庠凑丈湎掠霉怆姳壬?jì)（光電密度計(jì)）測(cè)出過(guò)濾前后濾紙的透光度。,潔凈廠房潔凈度（塵埃顆粒數(shù)及微生物菌落

5、數(shù)）的測(cè)定,一般可分為三種狀態(tài)：A、空態(tài) 指潔凈廠房建好后所有設(shè)備尚未放入時(shí)的潔凈室中的潔凈度，空態(tài)一般不含生產(chǎn)設(shè)備的動(dòng)態(tài)工況。B、靜態(tài) 指生產(chǎn)設(shè)備機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)或空轉(zhuǎn)，不帶生產(chǎn)狀況下的熱濕量和產(chǎn)塵量，但無(wú)人生產(chǎn)，此時(shí)潔凈廠房在各處都應(yīng)達(dá)到相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。C、動(dòng)態(tài) 指生產(chǎn)工況中的狀態(tài)。生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)品暴露的周圍區(qū)域應(yīng)達(dá)到規(guī)定的潔凈度。,沉降菌的測(cè)定,用暴露法收集沉降在培養(yǎng)皿中的活生物粒子，經(jīng)培養(yǎng)、繁殖后計(jì)數(shù)得到。暴露時(shí)間：30分

6、鐘；培養(yǎng)條件：30-35℃，48小時(shí)采樣點(diǎn)和培養(yǎng)皿數(shù)量按GMP規(guī)定,浮游菌的測(cè)定,采用真空或內(nèi)部風(fēng)扇使空氣中的活微生物粒子撞擊并沉積在培養(yǎng)基上，然后進(jìn)行培養(yǎng)計(jì)數(shù)。采樣點(diǎn)同懸浮粒子相同點(diǎn)采樣,浮游細(xì)菌采樣器采樣流量（L/Min）：50采樣時(shí)間（Min）：1~10、20、30、40、50、60、70、80、90共十八檔縫隙參數(shù)（長(zhǎng)×寬）：50×0.38mm皿×直徑（Min）：φ150×1

7、5,數(shù)字風(fēng)速儀測(cè)量范圍：0~30m/s工作環(huán)境：溫度-10℃~40℃濕度：≤85%RH大氣壓：730~780mmHg測(cè)量精度：3%（滿量程）反應(yīng)時(shí)間：3s分辨率：0.01m/s電源：直流5~6v,塵埃粒子計(jì)數(shù)器測(cè)量范圍:100級(jí)~30萬(wàn)級(jí)粒徑通道:0.3,0.5,1,3,5,10(μm)采樣周期:1~10(min)打印功能:內(nèi)置打印機(jī)電源:AC220V、50Hz功耗:30W外形尺寸(mm):360×

8、;340×140重量:6Kg光源:激光光源、白織燈光源,風(fēng)量?jī)x:液晶顯示，配有打印接口，可存儲(chǔ)100組包括時(shí)間、風(fēng)量、溫度、濕度數(shù)據(jù)。配有R232串行接口與計(jì)算機(jī)通訊。測(cè)量范圍：150~3000 m3/小時(shí)測(cè)量精度：≤±5%F.S,三、空氣過(guò)濾,空氣過(guò)濾屬于介質(zhì)過(guò)濾，可分為：表面過(guò)濾：深層過(guò)濾：凈化空調(diào)系統(tǒng)要確保潔凈室的潔凈度必須設(shè)置三級(jí)過(guò)濾，一般在中央空調(diào)機(jī)組中設(shè)計(jì)初、中效兩級(jí)過(guò)濾，潔凈室末端高效

9、送風(fēng)口進(jìn)行高效過(guò)濾后的潔凈風(fēng)送入潔凈室。正確選用初中高效過(guò)濾器是潔凈度達(dá)標(biāo)的重要因素,⑴初效濾器：主要是濾除大于10微米的塵粒，用于新風(fēng)過(guò)濾和對(duì)空調(diào)機(jī)組作保護(hù)，濾料為WY-CP-200滌淪無(wú)紡布，它由箱體、濾料和固定濾料的框架三部分組成。當(dāng)濾材積塵到一定程度，通過(guò)初效過(guò)濾段的壓差報(bào)警裝置提醒操作人員即時(shí)更換過(guò)濾器。初效過(guò)濾器用過(guò)的濾材可以水洗再生重復(fù)使用。⑵中效濾器：主要是濾除1-10微米的塵埃顆粒，一般置于高效濾器前，風(fēng)機(jī)之后，用

10、于保護(hù)高效濾器。一般為袋式中效濾器，濾材為WZ-CP-2滌綸無(wú)紡布。⑶亞高效濾器：可濾除小于5微米的塵埃顆粒，濾材一般為玻璃纖維制品。,（4）高效過(guò)濾器（HEPA）：主要用于濾除小于1微米的塵埃顆粒，一般裝于凈化空調(diào)通風(fēng)系統(tǒng)末端(高效送風(fēng)口)上，可選用GB-01型高效濾器，濾材為超細(xì)玻璃纖維紙，濾塵效率為99?97%以上，高效濾器的特點(diǎn)是效力高、阻力大。高效濾器一般能用2-3年。據(jù)國(guó)外最新研究資料顯示，高效濾器對(duì)細(xì)菌（1微米以上的生

11、物體）的穿透率為0?0001%，對(duì)病毒（0?3微米以上的生物體）的穿透率為0?0036%，因此HEPA對(duì)細(xì)菌的濾除率基本上是100%，即通過(guò)合格高效過(guò)濾器的空氣可視為無(wú)菌。,（一）空氣過(guò)濾機(jī)理及影響因素,1． 空氣過(guò)濾機(jī)理①慣性作用：當(dāng)塵粒隨空氣流過(guò)纖維層的彎曲通道時(shí)，由于顆粒的慣性較大，脫離彎曲流線與纖維碰撞而附著。這種作用隨氣速和粒徑的增大而增大；②擴(kuò)散作用：當(dāng)塵粒隨空氣圍繞纖維表面作布朗運(yùn)動(dòng)時(shí)，因擴(kuò)散作用使與纖維接觸而被附著。

12、這一作用在塵粒越小、過(guò)濾速度越低時(shí)越明顯；③攔截作用：當(dāng)粒徑大于纖維間的間隙時(shí)，或塵粒與纖維發(fā)生接觸時(shí)，塵粒被纖維截留的作用；,④靜電作用：當(dāng)含塵氣流通過(guò)纖維時(shí)，由于摩擦產(chǎn)生的靜電作用使塵粒沉積在纖維表面；⑤其它：重力作用、分子間范德華力等作用使粉粒截留在纖維表面。在實(shí)際過(guò)濾器中多種機(jī)理同時(shí)作用，只有一種或二種機(jī)理是主要的。,2．空氣過(guò)濾裝置,空氣過(guò)濾器往往把濾材裝進(jìn)金屬或木材框架內(nèi)制成一個(gè)單元過(guò)濾器，使用時(shí)將單個(gè)或多個(gè)單元過(guò)濾器

13、鑲在通風(fēng)管或通風(fēng)柜里的空氣過(guò)濾箱體內(nèi)。,（1）板式空氣過(guò)濾器： 把濾材裝到框架內(nèi)，兩側(cè)用金屬網(wǎng)壓緊形成平面狀，框架采用木材、金屬或塑料等制成，是最簡(jiǎn)單而常用的過(guò)濾器。,（2）契式空氣過(guò)濾器 ：將平板狀濾材交錯(cuò)擺放成楔狀。常用于中效過(guò)濾。,（3）袋式濾過(guò)器：把濾材作成細(xì)長(zhǎng)的袋子，然后裝入框架上。常用于中效過(guò)濾,（4）折疊式空氣過(guò)濾器 ：將較薄的墊塊狀濾材折疊裝入框架內(nèi)，并且采用波紋形分隔板夾在褶狀濾材之間，保持濾材褶與褶之間的間隙，支持

14、手風(fēng)琴狀的濾材，防止濾材變形。該過(guò)濾器過(guò)濾面積大，可減小通過(guò)濾材的有效風(fēng)速，微米級(jí)粉塵的捕集效率高，是經(jīng)濟(jì)而可靠的高效過(guò)濾設(shè)備。,3．空氣過(guò)濾器的特性,（1）面速與濾速 ①面速系指通過(guò)過(guò)濾器斷面上的氣流速度，以m3/（m2·s）表示，反映過(guò)濾器通過(guò)氣體的能力，面速越大，過(guò)濾器的安裝面積越大；②濾速系指通過(guò)濾材面積的氣流速度（m/s或cm/s），反映濾材的通過(guò)氣體能力。,（2）過(guò)濾效率η 在額定風(fēng)量下，過(guò)濾前后空氣含塵濃

15、度的變化與過(guò)濾前含塵濃度之比稱為過(guò)濾效率。過(guò)濾效率反映濾除去的含塵量，是過(guò)濾器的重要參數(shù)之一。 式中，C1，C2分別表示過(guò)濾前后空氣的含塵量。當(dāng)含塵量以計(jì)數(shù)濃度表示時(shí)，η為計(jì)數(shù)效率；以重量濃度表示時(shí)，η為計(jì)重效率。,,不同級(jí)別的過(guò)濾器串聯(lián)使用時(shí)過(guò)濾效率為或

16、 式中C1，Cn分別表示第一個(gè)過(guò)濾器進(jìn)口的含塵濃度與第n個(gè)過(guò)濾器出口的含塵濃度；η1，η2，ηn分別表示第一個(gè)、第二個(gè)及第n個(gè)過(guò)濾器的過(guò)濾效率。,,,,（3）穿透率K與凈化系數(shù)KC 穿透率是過(guò)濾后和過(guò)濾前的含塵濃度比，表明過(guò)濾器沒(méi)有截留的含塵量。 凈化系數(shù)表明過(guò)濾后含塵

17、濃度降低的程度，以穿透率的倒數(shù)表示。,,,（4）過(guò)濾器的阻力 以過(guò)濾器進(jìn)出口處的壓差表示。這壓差是由氣流通過(guò)濾材和通過(guò)過(guò)濾器框架、波紋板等構(gòu)件時(shí)克服的阻力。過(guò)濾器的阻力隨容塵量的增加而增大，當(dāng)阻力增大到最初阻力的兩倍時(shí)，更換或清洗過(guò)濾器，此時(shí)阻力叫終阻力。（5）容塵量 指過(guò)濾器允許積塵的最大量。超過(guò)容塵量時(shí)，阻力增大或捕集的塵粒再次飛揚(yáng)到潔凈空氣中，降低過(guò)濾效率。容塵量一般定為阻力增大到最初阻力的二倍或過(guò)濾效率降至初值的85%以下

18、的積塵量。玻璃纖維紙高效過(guò)濾器的容塵量約在500g/個(gè)。,4、空氣過(guò)濾器的組合,中效過(guò)濾器的組合：,高效空氣過(guò)濾器組合,適用于1萬(wàn)級(jí)和100級(jí)潔凈室。,四、潔凈室（區(qū)）的設(shè)計(jì),制劑生產(chǎn)廠房的內(nèi)部布置必須根據(jù)藥品的種類、劑型以及生產(chǎn)工序、生產(chǎn)要求等合理劃分區(qū)域，即一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無(wú)菌區(qū)。100級(jí)或10,000級(jí)背景下的局部100級(jí)：無(wú)菌藥品需滅菌的≥50ml大容量注射劑的罐裝，不需除菌過(guò)濾的藥液的配制、灌封、分裝和壓塞，凍干

19、粉針的罐裝、壓塞等；10,000級(jí)：注射劑的稀配、過(guò)濾，小容量注射劑的罐封，罐裝前需除菌過(guò)濾的藥液的配制，供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和罐裝等；,,100,000級(jí)：注射劑的濃配和采用系統(tǒng)的稀配，非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序，深部組織創(chuàng)傷外用藥品、眼用藥品的暴露工序，陰道、鼻粘膜用藥等暴露工序；300,000級(jí)：最終需滅菌的口服液體藥品的暴露工序，口服固體藥品的暴露工序，表皮外用藥品暴露工序，直腸用藥的暴露工序，原料的精制、干

20、燥、包裝環(huán)境等。,1、潔凈室氣流組織,單向流：,2、非單向流：,亂流潔凈室氣流組織：,輻流：,（一）潔凈室的布置,各個(gè)部位的布置必須在符合生產(chǎn)工藝要求的前提下，明確人、物流以及空氣流的流向，以保證潔凈室的潔凈度。人員進(jìn)入準(zhǔn)潔凈區(qū)的流程為：外更衣室→洗凈室→更衣室→風(fēng)淋室→準(zhǔn)潔凈室；操作人員進(jìn)入潔凈室的流程為：外更衣室→脫衣室→淋浴室（水洗）→風(fēng)淋室→更衣室→風(fēng)淋室→無(wú)菌走廊→無(wú)菌室。,潔凈室布置的基本原則,①潔凈室內(nèi)設(shè)備布置盡量緊湊

21、，以減少潔凈室的面積；②潔凈室內(nèi)不安排窗戶或窗戶與潔凈室之間隔以封閉式外走廊；③潔凈室的門要求密閉，人、物進(jìn)出口處裝有氣閘（air lock）；④同級(jí)別潔凈室盡可能安排在一起；⑤不同級(jí)別的潔凈室由低級(jí)向高級(jí)安排，彼此相連的房間之間應(yīng)設(shè)隔門，按潔凈等級(jí)設(shè)計(jì)相應(yīng)壓差，一般10Pa左右，門的開啟方向朝著潔凈度級(jí)別高的房間；,潔凈室布置的基本原則,⑥潔凈室應(yīng)保持正壓，潔凈室之間按潔凈度等級(jí)的高低依次相連，并有相應(yīng)的壓差以防止低級(jí)潔凈室的

22、空氣逆流到高級(jí)潔凈室?？諝鉂崈艏?jí)別不同的相鄰房間之間的凈壓差應(yīng)大于5Pa，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的凈壓差應(yīng)大于10Pa，門的開啟方向朝著潔凈度級(jí)別高的房間；⑦照光度按GMP規(guī)定應(yīng)超過(guò)300Lx以上；⑧無(wú)菌區(qū)紫外光燈，一般安裝在無(wú)菌工作區(qū)之上側(cè)或入口處；⑨除工藝對(duì)溫、濕度有特殊要求外，潔凈室溫度宜保持在18～26℃，相對(duì)濕度45%～65%。,潔凈室的設(shè)計(jì)（視頻）,布置盡量緊湊 單

23、高層、全密閉、無(wú)窗、全部空調(diào)外部設(shè)有廁所、洗澡室、更衣室、緩沖室、風(fēng)淋室等潔凈室的潔凈度從低到高 緩沖間潔凈度高的在中心位置明確人流、物流和空氣流向 人流、物流分開與相鄰空間 相對(duì)正壓,制劑生產(chǎn)車間的區(qū)域劃分和潔凈度的要求,一般生產(chǎn)區(qū) 割瓶、圓口、容器粗洗、滅菌、燈檢、印字、包裝等無(wú)潔凈度要求。,潔凈室控制參

24、數(shù),1、潔凈級(jí)別：30萬(wàn)、10萬(wàn)、1萬(wàn)、100級(jí)2、換氣次數(shù)：12 15 25次/小時(shí)3、工作區(qū)截面風(fēng)速：100級(jí)，垂直0.25m/s，水平0.35m/s4、靜壓差：不同級(jí)別間：≥5Pa；對(duì)非潔凈區(qū)：≥10Pa,,5、溫度與濕度： 1萬(wàn)、100級(jí): 20 ～24℃; RH: 45%～60%;30萬(wàn)、10萬(wàn): 18 ～26℃; RH: 45%～65%;6、照度：300LX7、新風(fēng)量：不

25、小于每人40m3/h8、噪聲:不超過(guò)75dB,潔凈區(qū)的管理人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格控制。 潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間必須設(shè)置緩沖設(shè)施，人、物流走向合理。100級(jí) 不得設(shè)置地漏，操作人員不應(yīng)裸手操作，當(dāng)不可避免時(shí)，手部應(yīng)及時(shí)消毒。10,000級(jí) 使用的傳輸設(shè)備不得穿越較低級(jí)別區(qū)域。 100,000級(jí)以上 工作服應(yīng)在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時(shí)應(yīng)按要求滅菌。,潔凈區(qū)的管理設(shè)備保溫層表面應(yīng)平整、光潔，

26、不得有顆粒性物質(zhì)脫落。使用無(wú)脫落物、易清洗、易清毒的衛(wèi)生工具 在靜態(tài)條件下檢測(cè)的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動(dòng)態(tài)條件下的潔凈狀況。凈化空氣如可循環(huán)使用，應(yīng)采取有效措施避免污染和交叉污染?？諝鈨艋到y(tǒng)應(yīng)按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并作記錄。,一、潔凈室的使用1、 人員進(jìn)入潔凈室必須符合藥品生產(chǎn)人員要求，保持個(gè)人清潔衛(wèi)生。不得化妝、佩戴飾物，應(yīng)穿戴本區(qū)域的工作服、鞋、帽、口罩，按照規(guī)定的凈化程序進(jìn)入潔凈室

27、。2、 僅限潔凈區(qū)的生產(chǎn)操作人員及相關(guān)的人員進(jìn)入。其它人員進(jìn)入潔凈室須經(jīng)批準(zhǔn)，人數(shù)每次不得超過(guò)5人，且進(jìn)入潔凈室后該潔凈室人數(shù)符合規(guī)定的最低限度 。3、 進(jìn)入潔凈區(qū)的原料、輔料、包裝材料及器具等必須經(jīng)過(guò)物料凈化通道，按規(guī)定凈化程序進(jìn)入。4 、使用緩沖間時(shí)；雙門不得同時(shí)開啟。,二、 潔凈室的監(jiān)測(cè)1、對(duì)潔凈室定期進(jìn)行靜態(tài)監(jiān)測(cè)，塵埃粒子數(shù)每6個(gè)月至少1次，沉降菌每月1次，正常生產(chǎn)時(shí)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)控。停產(chǎn)一個(gè)月以上重新開工前應(yīng)監(jiān)測(cè)微生物數(shù)、

28、塵粒數(shù)，生產(chǎn)壓差和溫濕度每天監(jiān)測(cè)2次2 、發(fā)生氣流速度降到最低限度，即使更換初效和中效空氣過(guò)濾器后，氣流速度仍不能增大。以及高效空氣過(guò)濾器出現(xiàn)無(wú)法修補(bǔ)的滲漏時(shí)，應(yīng)更換高效空氣過(guò)濾器。3 、定期檢測(cè)潔凈室沉降菌、塵埃粒子數(shù)不合格情況時(shí)，應(yīng)查明是由于室內(nèi)清潔不徹底、送風(fēng)口不嚴(yán)密還是回風(fēng)不暢，根據(jù)不同原因按規(guī)程處理。4 、處理后，重新通知質(zhì)保部監(jiān)測(cè)，直至合格。,三、 潔凈室的消毒： 一般每隔三個(gè)月或停產(chǎn)三個(gè)月以上的恢復(fù)生產(chǎn)前，

29、或沉降菌監(jiān)測(cè)不符合要求時(shí)，應(yīng)進(jìn)行室內(nèi)消毒1 消毒方法： (1)增加紫外燈照射時(shí)間； (2)用40%甲醛（30ml/m3）熏蒸12～24小時(shí)，再用25%氨水（8～10ml/m3）中和15分鐘，開排風(fēng)吹； (3)用乳酸（2ml/m3）、丙二醇（1ml/m3）或過(guò)醋酸熏蒸；裝有臭氧發(fā)生器的潔凈室可用臭氧消毒。,,四、潔凈室的維護(hù)1 建立潔凈室的安全措施綜合系統(tǒng)，設(shè)置火災(zāi)報(bào)警、排煙、消防、事故照明等設(shè)施。并針對(duì)生產(chǎn)中使用的