檢測在不孕不育癥診療中的臨床意義

1、,性激素檢測在不孕癥診療中的臨床意義,The speech is sponsored by Roche,性激素與不孕癥相關(guān)的婦科內(nèi)分泌疾病ART周期中性激素變化特點及臨床意義如何解釋卵泡期的孕酮水平和個體化治療精確激素監(jiān)測的重要性,內(nèi)容,3,下丘腦,,促性腺激素釋放激素(GnRH),,垂體,,促性腺激素,,,FSH,LH,,,,,,,,,孕激素 雌激素,雌激素,,,,,,,中樞皮層,,生殖內(nèi)分泌軸,？,,垂體分泌：LH、FSH

2、、PRL,卵巢分泌：E2、P、T,相關(guān)婦產(chǎn)科內(nèi)分泌疾病--高泌乳素血癥,高泌乳素血癥任何原因?qū)е卵迕谌樗兀╬rolactin，PRL）水平升高超過實驗室標準上限數(shù)值者（一般>1.14nmol/L，或25μg/L），稱為高泌乳素血癥（hyperprolactinemia）。(持續(xù)性、多次復(fù)查)泌乳素是一種應(yīng)激激素，多種生理狀態(tài)下，如懷孕、哺乳、應(yīng)激、鍛煉、睡眠等，泌乳素均可升高；而許多病理狀態(tài)和藥物也可導(dǎo)致泌乳素高于正常，

3、如下丘腦垂體疾病，甲狀腺功能減低和精神疾病的藥物治療等。在閉經(jīng)患者中，約15%存在高泌乳素血癥；而在閉經(jīng)伴有溢乳的患者中，其發(fā)生率達70%。15%的無排卵婦女伴有高PRL，43%無排卵伴有溢乳者存在血清PRL升高。約10%~25%無排卵的多囊卵巢綜合征患者有高PRL血癥。,Janet A. J Clin Endocrinol Metab 2007 .92: 2861-2865,4,相關(guān)婦產(chǎn)科內(nèi)分泌疾病—垂體疾病,垂體疾病原發(fā)性低促

4、性腺激素性性腺功能減退癥（HH）席漢綜合征（繼發(fā)）激素特征：FSH、LH、E2均降低,莊廣倫. 現(xiàn)代輔助生育技術(shù)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:121,5,相關(guān)婦產(chǎn)科內(nèi)分泌疾病—多囊卵巢綜合征（PCOS）,多囊卵巢綜合征診斷標準稀發(fā)排卵或無排卵。高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥。卵巢多囊性改變:一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9mm的卵泡≥12個,和(或)卵巢體積≥10mL。上述3條中符合2條。并排除其他高雄激素

5、病因:先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤。,2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會的(ESHRE/ASRM)鹿特丹會議,6,相關(guān)婦產(chǎn)科內(nèi)分泌疾病—多囊卵巢綜合征（PCOS）,多囊卵巢綜合征相關(guān)的性激素高雄激素（在正常上限到正常2-3倍之間水平）10%~25%的PCOS患者PRL水平輕微升高 LH/FSH比值 > 2高胰島素血癥以上內(nèi)分泌異常與PCOS相關(guān)，但尚不能作為診斷標準,Legro RS.

6、 Mol Cell Endocrinol 2001; 184:87–93,7,相關(guān)婦產(chǎn)科內(nèi)分泌疾病—卵巢早衰（POF）,隱匿性POF12或15U/L，E2>60-80 pg/ml POF40U/L 抗米勒激素（AMH）濃度低于 1.0 ng/Ml 者可認為卵巢儲備不足,Laml T. Gynecol Endocrinol, 2000 Aug,14:292-302,8,9,性激素與不孕癥相關(guān)的婦科內(nèi)分泌疾病ART周期中

7、性激素變化特點及臨床意義如何解釋卵泡期的孕酮水平和個體化治療精確激素監(jiān)測的重要性,內(nèi)容,10,控制性超排卵（COH）藥物：GnRHa，F(xiàn)SH....目的：減少內(nèi)源性LH峰、高質(zhì)量卵子和胚胎監(jiān)測：B超 性激素（隱形的翅膀）環(huán)節(jié)：垂體降調(diào)節(jié)--------LH、E2、FSH 促排卵治療--------E2、LH、P HCG扳機 -------- E2、P、LH,ART（Assisted Re

8、productive Treatment)周期中性激素檢測意義,Fertil Steril. 2000 Sep;74(3):518-24,11,垂體降調(diào)節(jié)標準：LH＜5mIU/mlFSH ＜5mIU/mlE2值＜50pg/ml卵泡直徑＜5mm子宮內(nèi)膜厚度≤5mmGn啟動狀態(tài)：內(nèi)分泌達標，卵泡直徑5mm清晰飽滿有生長趨勢,ART周期中性激素檢測意義,李東婭等，長方案中長效與短效達菲林的垂體降調(diào)節(jié)效果比較，昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)

9、報2014，35(2):63-66,12,GnRHa降調(diào)抑制90% LH血漿LH濃度監(jiān)測以確定降調(diào)是否達到標準及監(jiān)測內(nèi)源性LH峰降調(diào)的COH周期LH值一般在0.1-5mIU/ml由于GnRH-a的劑量、劑型、降調(diào)方案的不同以及個體間的差異，部分患者 可能出現(xiàn)卵巢過度抑制，表現(xiàn)為降調(diào)后LH水平過低,卵泡生長緩慢LH為卵泡發(fā)育及雌雄激素生成所必需LH不足可能影響卵泡生長發(fā)育及妊娠率，但降調(diào)節(jié)后LH閾值大小尚存爭議L

10、H過高提示內(nèi)源性LH峰出現(xiàn)，可能導(dǎo)致卵泡提前破裂,ART周期中LH檢測意義,,Women‘s Health 2006;2:375-384,13,基礎(chǔ)E2水平與IVF結(jié)局的關(guān)系密切，D3血清E2 >60（80）或<20 pg/mL預(yù)示IVF取消率增加 降調(diào)節(jié)后監(jiān)測血清E2水平以確定垂體是否已降調(diào)

11、達標，E2低于50 pg/ml可確定卵巢的活性已被抑制E2的合成與主導(dǎo)卵泡的發(fā)育相關(guān)血漿E2水平是評估卵泡成熟度的有效指標，每成熟卵泡分泌的E2約為250 pg/ml COH中，多卵泡發(fā)育E2水平與雙側(cè)卵巢內(nèi)的卵泡數(shù)量及大小有關(guān)，代表卵巢對控制性超排卵的反應(yīng)程度，間接反映卵母細胞的質(zhì)量,ART周期中E2檢測意義,,Ozdegirmenci O.et al.Gynecol Endocrinol,2011,27(4),14,E2

12、20%）則常常伴有P升高，預(yù)示著成熟卵泡的過早黃素化、卵泡提前破裂、卵子質(zhì)量下降等風(fēng)險2COH過程中晚卵泡期高E2水平預(yù)測OHSS發(fā)生,負面影響子宮內(nèi)膜容受性，不影響胚胎質(zhì)量3不論采用何種方案，血漿E2水平處于平臺期超過3天常預(yù)示ART結(jié)局不良4,ART周期中E2檢測意義,,Var T.Gynecological Endocrinology, 2011; 27(8): 558–561Markker G. J Clin Endo

13、crinol Metab 2006;91:3181–8Ng EH. Hum. Reprod. 2006;21:1062-1069Pena JE.Hum. Reprod. 2002;17:83-87,15,ART周期中P檢測意義,,卵巢,腎上腺,P值（COH周期平均0.5-1ng/ml）COH促排卵過程中，在高水平FSH的作用下，大量募集的生長卵泡會產(chǎn)生和分泌較正常單卵泡更多的孕酮獲卵數(shù)、總Gn劑量和hCG日E2水平與晚卵泡期孕

14、酮的升高呈正相關(guān) 孕酮升高對卵母細胞質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性的影響：,Fertil Steril. 2012;97(6):1321-7,ART周期中P檢測意義,非黃素化孕酮升高（ENLOP）：卵泡發(fā)育晚期或HCG日P升高，幅度往往較小，是多個成熟卵泡正常的生理性分泌，每個卵泡少量孕酮累積的結(jié)果?？赡芙档妥訉m內(nèi)膜容受性黃素化孕酮升高（ELOP）未成熟卵泡過早的LH峰使顆粒細胞過早黃素化而引起的P分泌增加，同時LH可使卵子過早恢復(fù)減數(shù)分

15、裂，進而影響卵子質(zhì)量，尤其是卵巢儲備功能低下的患者,16,ART周期中P檢測意義,新鮮周期P升高的有害閾值數(shù)值：高反應(yīng)患者＞2.25ng/ml，中反應(yīng)患者＞1.75-2.25ng/ml，低反應(yīng)患者＞1.5 ng/ml 1持續(xù)時間：另有研究提出：HCG日P值升高的持續(xù)時間長短可能較單次測得的血清孕酮濃度升高更反應(yīng)著床窗的變化。隨著P＞1ng/ml持續(xù)時間的延長妊娠率下降 2,Xu B.Fertil Steril,2012,97(6

16、):1321-7Chu-Chun Huang . Hum Reprod.2012,27,2036-2045,17,ART周期中P檢測意義,E2下降伴隨P升高 Fleming認為COH周期卵泡在成熟前E2水平下降或不再上升，出現(xiàn)LH峰或伴隨P的升高大于1.5ng/ml，提示卵泡提前破裂或過早黃素化。他們認為此種情況持續(xù)2天，可使子宮內(nèi)膜提早向分泌期轉(zhuǎn)變，從而種植窗提前，降低胚胎著床率,Fleming R，Countts JRT. F

17、ertil Stril，1986,45：226,18,19,性激素與不孕癥相關(guān)的婦科內(nèi)分泌疾病ART周期中性激素變化特點及臨床意義如何解釋卵泡期的孕酮水平和個體化治療精確激素監(jiān)測的重要性,內(nèi)容,20,hCG注射日孕酮水平升高與低妊娠率相關(guān),Bosch E, et al. Hum Reprod 2010;25:2092–2100,*p<0.05 與先前的孕酮水平間隔期相比較,1.5 ng/mL,1.5 ng/mL,OR (95

18、% CI): 0.51 (0.31–0.84); p=0.007,OR (95% CI): 0.50 (0.33–0.76); p=0.0009,21,HCG日孕酮水平升高與妊娠率負相關(guān),63 項研究: 55,199 新鮮IVF周期,Venetis CA, et al. Hum Reprod Update 2013;19:433–457,*比值比是指將孕酮水平升高的女性與孕酮水平未升高的女性進行比較（界限定義為≥0.8 ng/mL）

19、,22,孕酮升高與卵泡數(shù)量，F(xiàn)SH和LH水平相關(guān),正常 FSH ，↓LH 水平,正常 FSH ，正常 LH 水平,↑FSH ， 正常 LH 水平,≥5個卵泡，↑FSH , ↓LH水平,,正常值范圍：LH達峰日,,,,,↑FSH ，↓LH 水平,,Fleming R, Jenkins J. Reprod Biomed Online 2010;21:446–449,用純化FSH GnRH激動劑,備注：高FSH：>12 IU/低LH

20、：<0.7 IU/l.,23,孕酮水平上升不會對卵子質(zhì)量產(chǎn)生不利影響,*p<0.05,Melo MA, et al. Hum Reprod 2006;21:1503–1507,GnRH 激動劑贈卵周期,,24,HCG日孕酮水平升高不影響凍融周期妊娠率,Venetis CA, et al. Hum Reprod Update 2013;19:433–457,凍融ET周期,Pooled OR,*比值比是指將孕酮水平升高的女性與孕

21、酮水平未升高的女性進行比較（界限定義為≥0.8 ng/mL）,25,監(jiān)測自然周期凍融胚胎移植助孕患者血清孕酮水平,LH峰前無孕酮水平上升患者與LH峰前1天、2天和3天孕酮水平上升的患者臨床和繼續(xù)妊娠率的比較,無孕酮升高 第1天 第2天 第3天,妊娠率％,臨床妊娠率繼續(xù)妊娠率,Lee VC, et al. Fertil Steril 2014;101:1288–1293,備注：測定LH峰值前3日血

22、清孕酮水平P>1.5 ng/mL則認為孕酮水平升高,26,較高的孕酮水平顯著改變子宮內(nèi)膜的基因表達,B組和C組間大量的顯著差異表達的基因1,Van Vaerenbergh I, et al. Reprod Biomed Online 2011;22:263–271Labarta E, et al. Hum Reprod 2011;26:1813–1825,N=47,N=12,27,高孕酮水平是低妊娠率的獨立風(fēng)險因子,Bosch

23、 E, et al. Hum Reprod 2010;25:2092–2100,血清E2水平,總促性腺激素劑量,年齡,體重指數(shù),N=4032,年齡（歲） 體重指數(shù)（kg/m 2 ) 血清E2水平（pg/ml) 促性腺激素總量(IU),繼續(xù)妊娠率％,28,性激素與不孕癥相關(guān)的婦科內(nèi)分泌疾病ART周期中性激素變化特點及臨床意義如何解釋卵泡期的孕酮水平和個體

24、化治療精確激素監(jiān)測的重要性,內(nèi)容,29,不同的孕酮檢測結(jié)果來自不同的自動免疫檢測平臺,Patton PE, et al. Fertil Steril 2014;101:1629–1636,N=189,Elecsys® P 在1.5ng/ml水平檢測準確,更準確評估妊娠成功率與LC-MS/MS一致性更高,方法A,方法B,方法C,Elecsys®,30,Elecsys® 孕酮檢測批間一致性高1,2,孕酮 M

25、P Lot e411 (ng/ml),羅氏孕酮 PO2 Lot e411,Internal data (2015); Data on file.Elecsys® Progesterone III Sales Sheet (2015）,31,Elecsys®雌二醇檢測準確度高羅氏雌二醇檢測方法溯源至同位素稀釋氣相-色譜質(zhì)譜法（ID-GC/MS，標準物質(zhì)編號CRM 4600a）1,2。,羅氏雌二醇 e411(pg

26、/ml),同位素稀釋氣相-色譜質(zhì)譜法 (pg/ml),Internal data (2014); data on file.Elecsys® Estradiol III package insert (2014). Roche Diagnostics Documentation, Basel.,32,Elecsys® 雌二醇檢測一致性高， 適用于生育狀態(tài)的長期監(jiān)測1,2,羅氏雌二醇 POQ Lot cobas e6

27、01 (pg/ml),雌二醇 MP Lot cobas e601(pg/ml),Internal data (2014); data on file.Elecsys® Estradiol III package insert (2014). Roche Diagnostics Documentation, Basel.,33,Elecsys® 雌二醇室內(nèi)總不精密度低1,2,根據(jù)臨床和實驗室標準化研究所EP5-A2

28、 方法 (CLSI) ， cobas e 411， cobas e 601 ， e 602 modules 2,3,Internal data (2014); data on file.Elecsys® Estradiol III package insert (2014). Roche Diagnostics Documentation, Basel.,,34,Elecsys® 雌二醇重復(fù)性總不精密度低1,2

29、,根據(jù)臨床和實驗室標準化研究所EP5-A2 方法 (CLSI) ， cobas e 411， cobas e 601 ， e 602 modules 2,3,Internal data (2014); data on file.Elecsys® Estradiol III package insert (2014). Roche Diagnostics Documentation, Basel.,,,雌二醇檢測試劑盒（電

30、化學(xué)發(fā)光法） 國械注進20152403515 孕酮檢測試劑盒（電化學(xué)發(fā)光法） 國食藥監(jiān)械（進）字2014第2404459號促卵泡成熟激素檢測試劑盒（電化學(xué)發(fā)光法）國食藥監(jiān)械（進）字2014第2403329號黃體生成激素檢測試劑盒（電化學(xué)發(fā)光法）國食藥監(jiān)械（進）字2014第2404877號睪酮檢測試劑盒（電化學(xué)發(fā)光法）國食藥監(jiān)械（進）字2014第2404879號催乳素檢測試劑盒（電化學(xué)發(fā)光法）國食藥監(jiān)械

31、（進）字2013第2402904號絨毛膜促性腺激素及β亞單位檢測試劑盒（電化學(xué)發(fā)光法）國食藥監(jiān)械（進）字2014第3404891號硫酸脫氫表雄甾酮檢測試劑盒（電化學(xué)發(fā)光法）國食藥監(jiān)械（進）字2014第2404888號性激素結(jié)合球蛋白檢測試劑盒（電化學(xué)發(fā)光法）國食藥監(jiān)械（進）字2013第2400371號專業(yè)資料僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考Roche Diagnostics Gmbh,專業(yè)資料，僅供醫(yī)衛(wèi)生專業(yè)人士參考,,Doing