科研設(shè)計思路及路線

1、醫(yī)學科學發(fā)現(xiàn)故事,James Janna發(fā)現(xiàn)種痘可預防天花,19世紀，天花是無法治愈且傳染性極強的病毒性疾病，造成大量病人死亡Janna是位善于觀察的人，他注意到經(jīng)常擠奶的女工基本上不患天花，因為女工們會經(jīng)常接觸牛而感染上天花但是，經(jīng)過牛感染上的天花致病力低，人隨患隨愈，此后再也不會感染上天花,受此啟發(fā)， Janna就將減毒的牛身上提取天花病毒大膽接種到一個男性孤兒身上，數(shù)月后又把該男孩置于天花病人中間結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論和發(fā)病多嚴重的

2、天花病人“親密接觸”，小男孩怎么也不患天花，該消息一經(jīng)公布就轟動了世界從此，人出生就種痘（接種滅毒天花）就成為預防3號病天花的標準方法，目前，該方法的直接后果是導致了天花在全球的滅絕,Alexanda Fleimine 發(fā)現(xiàn)青霉素,第一次世界大戰(zhàn)期間，受傷士兵經(jīng)常因為感染性疾病而死亡，為此，人們采用苯酚/甲醛外用消炎傷口許多士兵雖然不感染，但卻因中苯酚/甲醛毒而身亡，尋找新的抗感染方法顯得及其迫切作為一名醫(yī)生， 為篩選抗菌藥，F(xiàn)l

3、eimine 進行細菌的培養(yǎng)試驗,一次，弗萊明在外出時培養(yǎng)的葡萄球菌由于粗心大意感染上了我們常見的霉菌不是把其立即丟掉，相反，弗萊明觀察到在感染霉菌的周邊，所有的葡萄球菌都被殺死了，他隨后通過多次重復試驗都得到了同樣的結(jié)果他報道了這一現(xiàn)象，數(shù)年后，他的這一報道被重視并導致了青霉素的發(fā)現(xiàn),腫瘤壞死因子的發(fā)現(xiàn),Tumor necrosis factor是由巨噬細胞、中性粒細胞分泌導致腫瘤死亡、壞死一名美國呼吸科醫(yī)生在治療一名肺癌病人時

4、期間，由于交叉感染患上了常見的大葉性肺炎，病人出現(xiàn)高燒，持續(xù)了3天后，發(fā)熱癥狀才被控制隨后，立即對病人進行體檢，拍片結(jié)果,令人吃驚，他發(fā)現(xiàn)，原本體積較大的腫瘤組織竟然出現(xiàn)了萎縮，直徑整整小了1.5cm他立即將這一現(xiàn)象予以報道，并經(jīng)過多次試驗發(fā)現(xiàn)是肺炎雙球菌細胞膜上的內(nèi)毒素刺激機體產(chǎn)生TNF，進而導致腫瘤縮小所致，并因此發(fā)現(xiàn)了TNF,科研設(shè)計思路及路線,科研題目的確定,指令性計劃 社會及國際民生急需解決的問題(國家指令等)。

5、自由選題 根據(jù)科學家個人的興趣和愛好進行的選題。,國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和動態(tài)，立論依據(jù)(附主要參考文獻及出處）對基礎(chǔ)研究，著重結(jié)合國際科學發(fā)展趨勢，論述項目的科學意義；對應(yīng)用基礎(chǔ)或應(yīng)用研究，著重結(jié)合學科前沿、圍繞國民經(jīng)濟和社會發(fā)展中的重要科技問題，論述其應(yīng)用情景。,研究背景,目的了解對手！站在巨人肩膀！站在科學前沿！ ——創(chuàng)新！,研究目的(提出問題),研究目標、研究內(nèi)容和擬解決的關(guān)鍵問題。,篩選新藥；研究藥物作用

6、機制；研究疾病發(fā)病機制；防治、診斷疾病的新概念方法等等。,深思熟慮專一矢志不移,研究方法(如何解決問題),擬采取的研究方法、技術(shù)路線、實驗方案及可行性分析人體、整體動物、器官、細胞水平電生理、分子生物學、藥理學、免疫學形態(tài)學等方法。,技術(shù)路線(解決問題的具體流程),模型的建立：動物或者細胞疾病模型試驗分組原則： 隨機、對照、合適的樣本數(shù)。檢測指標的確立（量/質(zhì)反應(yīng)）。分析統(tǒng)計數(shù)據(jù)。得出結(jié)論。,實驗計劃及

7、預期進展,明確實驗計劃起止日期，階段目標。認真做好原始實驗記錄、實事求是。,預期結(jié)果,實驗可能出現(xiàn)的結(jié)果 陽性？陰性？ 1、2、3… 應(yīng)對措施？！,結(jié)果與創(chuàng)新,創(chuàng)新點 國內(nèi)領(lǐng)先 國際領(lǐng)先 首創(chuàng)？仿制并改進？,結(jié) 論,分析統(tǒng)計后得出結(jié)論 寫出完整實驗報告 發(fā)表論文！,研究項目的意義,理論意義； 實踐中的應(yīng)用前景； 預期經(jīng)濟效益。,選題思路,神經(jīng)－內(nèi)分泌調(diào)節(jié),人體是地球上最高等的生物，其機體內(nèi)在的調(diào)節(jié)系統(tǒng)——神經(jīng)－內(nèi)

8、分泌調(diào)節(jié)是目前已知最復雜、最完善的調(diào)節(jié)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)并積極調(diào)動機體內(nèi)在的調(diào)節(jié)系統(tǒng)是治療疾病的最好的手段,脫敏療法與缺血預適應(yīng),對過敏性鼻炎、過敏性哮喘、頑固性過敏性皮膚病等采用小量、多次、反復刺激機體以使機體產(chǎn)生耐受性，消除機體的高敏狀態(tài)，是臨床常用的脫敏療法。 思考：對于自身免疫性疾病能否采用該方法？腦缺血預適應(yīng)現(xiàn)象：對大鼠短暫的缺血預處理(5 min)可以保護動物免受致死性的缺血刺激，證明機體在缺血時會產(chǎn)生內(nèi)在保護缺血的機制,思

9、考：該方法能否用于治療中風病人？給動物間斷性加熱、升高體溫致休克狀態(tài)可以提高動物的免疫功能和免疫耐受性，所謂熱休克保護現(xiàn)象。 思考：加熱療法是臨床治療腫瘤的理論之一？等等,科研選題切入點,中樞神經(jīng)疾病,心理精神性疾病： 躁狂性精神分裂癥 抑郁癥器質(zhì)性疾?。?AD、PD 腦缺血、中風性疾病 感染性疾病 腫瘤性疾病,舉例,見腦缺血相關(guān)基因的克隆及篩選……,血管心臟,心血管疾病,中樞水平血壓調(diào)節(jié)

10、紊亂？ 頸動脈竇＋主A壓力感受器調(diào)節(jié)失靈？ 血容量過高？ 心臟輸出量過多？ 血管張力過高？ 腎素-血管緊張素水平過高？,高血壓：心臟性＋血管性,現(xiàn)有降壓藥,中樞性降壓藥：可樂定、甲基多巴等利尿藥：中效利尿藥羥氯噻嗪等α受體阻斷藥：哌唑嗪β受體阻斷藥：普萘洛爾、拉貝洛爾鈣拮抗劑：尼莫地平、硝苯地平、西尼地平等血管平滑肌松弛劑：硝普鈉、肼苯噠嗪等,新型降壓藥研發(fā)思路,中樞性降壓:改變高血壓病人思維、行為、生活方

11、式和習慣，中樞抑制劑使用？尋找血壓調(diào)定點：中樞水平？動脈竇調(diào)節(jié)水平？設(shè)計一個裝置或者開發(fā)一個藥物使血壓調(diào)定點下調(diào)？內(nèi)分泌水平:抗利尿激素等?從低血壓病人身上提取降壓成分等,心臟病,電生理紊亂性：心律失常 過緩性心律失常：竇性過緩、房室傳阻 過速性心律失常：竇性、房性、交界性、室上性、室性早搏、陣發(fā)性心動過速收縮性： 無力：心力衰竭 過度：心臟源性高血壓,現(xiàn)有治療心律失常藥物,Na通道阻斷藥：廣譜抗心律失常

12、藥 普魯卡因酰胺、利多卡因Ca通道阻斷藥：維拉帕米、地爾硫唑延長動作電位時程的藥物：胺碘酮β受體阻斷藥：普萘洛爾等,抗心律失常藥物研發(fā)思考,高級中樞水平：”心“?。健蹦X“病？體內(nèi)生物活性物質(zhì)：前列腺素？組胺？交感/副交感功能失衡？改善心肌缺血狀態(tài)：重金屬中毒？遺傳性疾病？分子生物學研究感染性疾病？免疫性疾病？,腫瘤發(fā)生機制及治療研究,遺傳性？環(huán)境因素多基因、多靶點性？腫瘤自生自滅？腫瘤是對各種傷害反應(yīng)的必然結(jié)

13、果？殺死腫瘤/分化誘導“勞動改造”腫瘤,自身免疫性疾病,SLE類風濕關(guān)節(jié)炎牛皮癬白癜風各種變態(tài)反應(yīng)/過敏性疾病,自身免疫性疾病與腫瘤,負相關(guān)？,藥物開發(fā)的策略,預防策略、預處理：藥物治療＋生物反饋治療逆向藥理學：模擬正常體內(nèi)基因、蛋白質(zhì)、生物大分子生物合成過程的酶、底物、中間代謝產(chǎn)物，開發(fā)藥物,完全明確正常機體的生理、生化功能設(shè)計一個合適的藥物篩選疾病模型平臺： 細胞模型（in vitro）