腸癌一二線

1、結(jié)直腸癌個(gè)體化靶向治療的新紀(jì)元,,愛(ài)必妥在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療中的地位,表皮生長(zhǎng)因子受體 （EGFR）與KRAS在CRC發(fā)病中的作用,ERBITUX,KRAS基因突變時(shí)，無(wú)論EGFR是否被配體激活，KRAS蛋白（p21 ras）均處于持續(xù)的活化狀態(tài)KRAS突變是CRC發(fā)病過(guò)程中的早期事件，存在于40％–45%的CRC患者中KRAS突變提示預(yù)后不良,Cervantes A, Casado E , Van Cutsem E, Sas

2、tre J , André T, Humblet Y, van Laethem J, Zubel A , Gascón N, de Gramont A,西妥昔單抗聯(lián)合 FOLFOX-4 用于EGFR表達(dá)陽(yáng)性的 mCRC 一線治療的 II 期臨床研究(ACROBAT),Cervantes et al. Eur J Cancer 2005;Supplement 3: Abstract

3、 642. Updated information presented at ECCO 2005,治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性,ERBITUX initial 400 mg/m2 2-h infusion then 250 mg/m2 1-h infusion weekly,Oxaliplatin85 mg/m2 (day 1),Folinic Acid200 mg/m2 (day 1 and day 2),5-FU

4、400 mg/m2 bolus, then 22-h continuous infusionof 600 mg/m2 (day 1 and day 2),,Q 2 w,,weekly,愛(ài)必妥 + FOLFOX-4用于mCRC一線研究設(shè)計(jì),Cervantes et al. Eur J Cancer 2005;Supplement 3:Abstract 642. Updated information presented at ECC

5、O 2005,年齡 > 18 歲，組織學(xué)確認(rèn)的 IV 期 CRC入組時(shí)PS評(píng)分 75 歲者 PS 評(píng)分須為 0 )至少存在一個(gè)二維可測(cè)量的病灶(CT 或 MRI)足夠的骨髓、肝、腎功能,愛(ài)必妥 + FOLFOX-4用于mCRC一線患者入組條件,Cervantes et al. Eur J Cancer 2005;Supplement 3:Abstract 642. Updated information prese

6、nted at ECCO 2005,愛(ài)必妥 + FOLFOX-4用于mCRC一線研究終點(diǎn),主要終點(diǎn):ORR次要終點(diǎn):PFS療效持續(xù)時(shí)間生存期安全性,Cervantes et al. Eur J Cancer 2005;Supplement 3:Abstract 642. Updated information presented at ECCO 2005,愛(ài)必妥 + FOLFOX-4用于mCRC一線患者特征和既往治療情

7、況,Cervantes et al. Eur J Cancer 2005;Supplement 3:Abstract 642. Updated information presented at ECCO 2005,愛(ài)必妥 + FOLFOX-4用于mCRC一線 療效,Cervantes et al. Eur J Cancer 2005;Supplement 3:Abstract 642. Updated information pres

8、ented at ECCO 2005,未觀察到 3/4 級(jí)輸液反應(yīng),愛(ài)必妥 + FOLFOX-4 用于mCRC一線安全性,Cervantes et al. Eur J Cancer 2005;Supplement 3:Abstract 642. Updated information presented at ECCO 2005,,,愛(ài)必妥 + FOLFOX 用于mCRC一線治療具有驚人的活性:有效率 72%疾病控制率 95%中

9、位 PFS 12.3 months中位生存期 30 months在現(xiàn)有的mCRC一線治療方案中，愛(ài)必妥 + FOLFOX 達(dá)到的有效率 (72%)是最高者之一,愛(ài)必妥 + FOLFOX-4 用于mCRC一線結(jié)論 (1),Cervantes et al. Eur J Cancer 2005;Supplement 3:Abstract 642. Updated information presented at ECCO 2005,愛(ài)

10、必妥 + FOLFOX-4 用于mCRC一線結(jié)論 (2),愛(ài)必妥 + FOLFOX 能使23％的肝轉(zhuǎn)移最初不能切除的患者得以切除肝轉(zhuǎn)移灶愛(ài)必妥 + FOLFOX 耐受性良好,Cervantes et al. Eur J Cancer2005;Supplement 3:Abstract 642. Updated information presented at ECCO 2005,愛(ài)必妥聯(lián)合奧沙利鉑方案用于mCRC一線治療的II期

11、臨床研究,愛(ài)必妥 聯(lián)合伊立替康用于mCRC的一線治療,愛(ài)必妥聯(lián)合伊立替康方案用于mCRC一線治療的II期臨床研究,CRYSTAL III 期臨床試驗(yàn): 研究設(shè)計(jì),分層分析: 地區(qū)ECOG 評(píng)分入組人群:隨機(jī)入組 (n=1217)安全性分析 (n=1202)ITT 人群 (n=1198),FOLFIRIIrinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m

12、2 as 46-h continuous infusion) + LV (every 2 weeks),,,愛(ài)必妥 + FOLFIRI愛(ài)必妥 (IV 400 mg/m2 on day 1,then 250 mg/m2 weekly)+Irinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion)+ LV

13、(every 2 weeks),,R,表達(dá)EGFR的mCRC,,Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000),,CRYSTAL III 期臨床試驗(yàn)：研究終點(diǎn),主要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期PFS (盲法獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)評(píng)估)次要終點(diǎn)客觀有效率ORR (獨(dú)立評(píng)估)疾病控制DCR (CR+PR+SD)總生存期OS生活質(zhì)量 (EORTC QLQ-C30)安全性,Van Cutsem

14、E, et al. ECCO 2007 (Abstract No. 3001),CRYSTAL 研究主要終點(diǎn): PFS (ITT 人群),PFS estimate,Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000),PFS time (months),1-year PFS rate:23% vs 34%,,PFS ITT: HR=0.85; p=0.048mPFS ERBITUX +

15、 FOLFIRI: 8.9 monthsmPFS FOLFIRI: 8.0 months,獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)評(píng)價(jià)的ORR結(jié)果,Van Cutsem E, et al. ECCO 2007 (Abstract No. 3001),39%,47%,有效率 (%),p=0.0038a,aCochran–Mantel–Haenszel test,CRYSTAL 研究KRAS 基因表達(dá)分析: 目的和方法,回顧性分析腫瘤組織KRAS基因突變狀態(tài)對(duì)愛(ài)

16、必妥± FOLFIRI一線治療mCRC的PFS和RR的影響KRAS可評(píng)估人群的療效再評(píng)價(jià)從保存的腫瘤組織標(biāo)本中提取基因組DNA石蠟包埋，福爾馬林固定組織使用定量PCR技術(shù)檢測(cè)密碼子12/13的KRAS突變狀態(tài),Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 2),CRYSTAL 研究KRAS突變分析的可評(píng)估人群,1063 (88.7%) 例患者: K

17、RAS 檢測(cè)可評(píng)估,666 (62.7%) KRAS 野生型,397 (37.3%) KRAS 突變型,Group A: 214 (53.9%),Group B: 183(46.1%),1198 例患者(ITT),Group A: 316 (47.4%),Group B: 350 (52.6%),FOLFIRI,ERBITUX + FOLFIRI,,,,,,,,,,Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congr

18、ess 2009; Abstract No: 6077,CRYSTAL 研究KRAS突變狀態(tài)與療效的相關(guān)性次要終點(diǎn): 有效率,P<0.0001,FOLFIRI,ERBITUX+ FOLFIRI,KRAS 野生型 (n=666),KRAS 突變型 (n=397),p=0.3475,FOLFIRI,ERBITUX+ FOLFIRI,Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abs

19、tract No: 6077,CRYSTAL 研究ITT人群與KRAS不同狀態(tài)患者療效數(shù)據(jù)對(duì)比,KRAS 突變率 37.3%（397/1063）,Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077,結(jié)論: CRYSTAL 研究,在FOLFIRI的基礎(chǔ)上聯(lián)合愛(ài)必妥可以顯著延長(zhǎng)KRAS基因野生型患者的 OS：23.5個(gè)月 對(duì)比 20.0個(gè)月 (HR=0.796

20、; p=0.0094)在FOLFIRI的基礎(chǔ)上聯(lián)合愛(ài)必妥可以顯著延長(zhǎng)KRAS基因野生型患者的 PFS：9.9個(gè)月 對(duì)比 8.4個(gè)月 (HR=0.696; p=0.0012)愛(ài)必妥＋FOLFIRI可顯著提高KRAS基因野生型患者的有效率：57.3% 對(duì)比 39.7% (p<0.0001)KRAS野生型和突變型患者的3/4度毒副反應(yīng)發(fā)生率相似,OPUS: 研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)經(jīng)確認(rèn)的總有效率ORR (由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估)次要

21、終點(diǎn)PFS OS 轉(zhuǎn)移病灶的根治性切除率 安全性,愛(ài)必妥 + FOLFOX4a400 mg/m2 initial IV infusion (day 1)then 250 mg/m2 weekly+ oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks,FOLFOX4aOxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks,,可檢測(cè)到EGFR的mC

22、RC,R,,,,分層： ECOG PS 0/1, 2,Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000),aTreatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicity,OPUS 臨床研究: KRAS 基因突變狀態(tài)分析,

23、目的回顧性觀察腫瘤KRAS基因突變狀態(tài)對(duì)FOLFOX ±愛(ài)必妥一線治療mCRC的有效率和PFS的影響,Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000),OPUS 研究: KRAS 可評(píng)估人群,315 (93.5%) subjects: KRAS 可評(píng)估患者,179 (56.8%) KRAS 野生型,136 (43.2%) KRAS 突變型,Grou

24、p A: 77 (56.6%),Group B: 59 (43.4%),337 subjects (ITT),Group A: 82 (45.8%),Group B: 97 (54.2%),FOLFOX,ERBITUX + FOLFOX,,,,,,,,,,Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079,KRAS 野生型: n=179 (56.8%),p=0.0

25、027,OPUS 研究: KRAS基因突變狀態(tài)對(duì)有效率的影響,34.0,57.3,Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079,OPUS 研究: ITT人群與KRAS不同突變狀態(tài)患者療效數(shù)據(jù)的對(duì)比,KRAS 突變率 43.2%（136/315）,Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract N

26、o: 6079,結(jié)論: OPUS 研究,對(duì)于KRAS野生型患者，F(xiàn)OLFOX聯(lián)合愛(ài)必妥可以顯著提高療效： 中位OS達(dá)4.3個(gè)月有效率提高達(dá)23％ (57% vs 34%; p=0.0027) PFS (p=0.0064)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低43％FOLFOX聯(lián)合愛(ài)必妥安全性良好,,Meta分析: KRAS野生型患者的OS,,*Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstrac

27、t No: 6077,Meta分析匯總,*Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077,愛(ài)必妥一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的總結(jié),KRAS基因突變狀態(tài)可以做為愛(ài)必妥治療的療效預(yù)測(cè)因子；愛(ài)必妥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案（FOLFIRI 或 FOLFOX）一線治療KRAS野生型的結(jié)直腸癌患者，能夠顯著提高總生存期、有效率，并能夠降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)；愛(ài)必妥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療一

28、線治療KRAS野生型的結(jié)直腸癌患者的安全性良好,結(jié) 論,KRAS是第一個(gè)可以用于對(duì)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的靶向藥物進(jìn)行選擇的生物標(biāo)記物愛(ài)必妥開(kāi)辟了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌個(gè)體化治療新紀(jì)元愛(ài)必妥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案是KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的重要新選擇,,主要研究終點(diǎn)KRAS野生型患者的總生存,COIN study in 1st-line mCRC,Patients with mCRC;之前未接受過(guò)化療;適合做化療;無(wú)需檢測(cè)

29、 EGFR,隨機(jī),,,Arm AContinuous OxMdG/XELOX + ERBITUX(400 mg/m2 day 1, then 250 mg/m2 weekly),Arm BContinuous OxMdG/XELOX,Maughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA),次要研究終點(diǎn)KRAS突變型; KRAS, NRAS, BRAF均為野生型; 或有任

30、何基因突變患者的總生存無(wú)進(jìn)展生存期客觀緩解率生活質(zhì)量衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià),,Arm CIntermittent OxMdG/XELOX,COIN: KRAS 野生型患者的療效,Maughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA),COIN: 整個(gè)治療過(guò)程中化療藥物的劑量強(qiáng)度,各治療組之間藥物劑量減少存在很嚴(yán)重的不平衡1兩組中, 奧沙利鉑治療組的藥物維持時(shí)間比卡培他濱治療組的長(zhǎng)1個(gè)

31、月(p<0.001)2,1Adams et al, BJC 2009;100:251–258; 2Maughan T, et al. (ASCO-GI 2010 Abstract No. 124),Oxal reduced,Any delay,Capec reduced,ERBITUX reduced,Change in dose intensity (%),p<0.001,p<0.001,p<0.001,Oxa

32、l reduced,Any delay,5-FU reduced,ERBITUXreduced,p=0.21,p=0.73,p=0.29,Change in dose intensity (%),COIN: 氟嘧啶治療的無(wú)進(jìn)展生存期,HR for interaction (OxMdG vs XELOX) p=0.07,KRAS野生型患者,,,,,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,Survival estimate,,,

33、0,,6,,12,,18,,24,,30,,36,,42,,48,,,XELOX,XELOX + ERBITUX,XELOX (n=485),,,,,0,,6,,12,,18,,24,,30,,36,,42,,48,OxMdG,OxMdG + ERBITUX,OxMdG (n=244),Time (months),HR=1.06,HR=0.77,,,Time (months),Maughan T, et al. ECCO-ESMO 20

34、09 (Abstract No. 6LBA),0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,COIN: 接受二線治療的情況,KRAS野生型患者,Patients (%),在二線治療中，聯(lián)合愛(ài)必妥組的使用明顯減少,p=0.006,p=0.008,p=0.002,65,53,33,54,22,42,Maughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA),KRAS 野生型患者,p<

35、0.0001,p=0.0027,p=0.015,40,50,34,57,57,59,3個(gè)研究的客觀緩解率:,Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 281); Bokemeyer C, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 428); Maughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA),,KRAS

36、野生型患者,3個(gè)研究的無(wú)進(jìn)展生存期:,Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 281); Bokemeyer C, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 428); Maughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA),3個(gè)研究的總生存情況:,需要更一步的研究來(lái)證實(shí)COIN研究中XELOX方案的治療

37、結(jié)果,Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 281); Bokemeyer C, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 428); Maughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA),KRAS野生型患者,,愛(ài)必妥在既往接受過(guò)治療的mCRC中的應(yīng)用,愛(ài)必妥用于一線伊立替康治療失敗后的mCRC二

38、線治療,,,,,,,,,,,,,,,,,愛(ài)必妥聯(lián)合伊立替康及西妥昔單抗單藥用于伊立替康治療失敗的mCRC (BOND study),,,,,,,,,,,,,,,,Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A, Bets D, Mueser M, Harstrick A, Van Cutsem E,Cunningham et al. N Engl

39、 J Med 2004; 351:337-345,BOND 研究 – 研究設(shè)計(jì),隨機(jī),愛(ài)必妥 首劑 400 mg/m2 2-h infusion,之后每周250 mg/m2 1-h infusion + 伊立替康*n = 218,愛(ài)必妥 首劑 400 mg/m2 2-h infusion ,之后每周 250 mg/m2 1-h infusion n = 111,EGFR表達(dá)陽(yáng)性且在含伊立替康化療方案治療期間或

40、治療后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的mCRC 患者,PD,愛(ài)必妥 + 伊立替康*n = 56,,,,Cunningham et al. N Engl J Med 2004; 351:337-345,*伊立替康劑量用法與之前最近一次相同,BOND 研究亞組分析—— 二線患者比例,Cunningham et al. N Engl J Med 2004; 351:337-345,,,,BOND 研究亞組分析 —— 二線患者的療效,Cunningha

41、m et al. N Engl J Med 2004; 351:337-345,,,,伊立替康治療失敗后mCRC二線治療的III期研究—— 與歷史數(shù)據(jù)的對(duì)比,,,,,,在伊立替康一線治療失敗的mCRC患者中，愛(ài)必妥＋伊立替康療效優(yōu)于FOLFOX方案西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康是伊立替康一線治療失敗患者的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。,BOND 研究亞組分析－ 結(jié)論,,目前mCRC的一線標(biāo)準(zhǔn)方案主要為FOLFOX方案，F(xiàn)OLFIFI更多的作

42、為二線治療方案使用 奧沙利鉑一線治療失敗后的mCRC二線治療方案？,,愛(ài)必妥用于一線奧沙利鉑治療失敗后的mCRC二線治療,西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康 vs伊立替康單用于既往奧沙利鉑治療失敗的 mCRC患者的III期隨機(jī)臨床研究: EPIC 研究,Alberto F. Sobrero1, Louis Fehrenbacher2, Fernando Rivera3, Ernst-Ulrich Stein

43、hauer4, Jana Prausova5, Christophe Borg6, Yousif Abubakr7, Angela Zubel8, Christiane Langer9, Howard Burris III10,1Ospedale San Martino, Genova, Italy; 2Kaiser Permanente Medical Center, Vallejo, CA; 3Hospital Universita

44、rio Marques de Valdecilla, Santander, Spain; 4Klinikum Kassel, Kassel, Germany; 5Motol University Hospital, Prague, Czech Republic; 6CHU Besancon, Besancon, France; 7Florida Oncology Associates, Jacksonville, FL; 8Merck

45、KGaA, Darmstadt, Germany; 9Bristol-Myers-Squibb, Wallingford, CT; 10The Sarah Cannon Cancer Center, Nashville, TN,EPIC 研究－試驗(yàn)設(shè)計(jì),,Cetuximab / Irinotecan,,Irinotecan,以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的一線治療失敗,Survival,,,,分層因素: 研究中心 ECOG PS (0 -

46、1, 2),主要終點(diǎn): 總生存(OS) 次要終點(diǎn): PFS, RR, DCR, Safety, QoL 樣本量: 221個(gè)中心，1298 例患者,N = 648,N = 650,EPIC 研究－治療方案,,Cetuximab,,隨機(jī)分組,,,Irinotecan,350 mg/m2 Q 3 wks*,Irinotecan,350 mg/m2 Q 3 wks*,* or 300 mg/m2 Q 3 weeks in pati

47、ents > 70, prior RT, ECOG 2,病理學(xué)證實(shí)的 mCRC二維可測(cè)量病灶EGFR 檢測(cè)陽(yáng)性 ( IHC)以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的治療失敗 失敗 = 疾病進(jìn)展或不能耐受最后一次治療的6個(gè)月內(nèi),EPIC 研究－主要入組標(biāo)準(zhǔn),EPIC 研究－患者的基線特征,,,EPIC 研究－既往化療方案,EPIC 研究－有效率和疾病控制率,p-value = <0.0001,p-value = <0.0001

48、,,,PROPORTION PROGRESSION FREE,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,3,6,9,12,15,18,,,,,4.0 mo,2.6 mo,MONTHS,HR = 0.692 95% CI = 0.617 – 0.776,,西妥昔單抗+ 伊立替康; N = 648,,伊立替康單用; N = 650,P-value = < 0.0001,EPIC 研究－ PFS,PROPORTION ALI

49、VE,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,MONTHS,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HR = 0.975

50、 (95.03% CI = 0.854 – 1.114),STRATIFIED LOGRANK P-VALUE = 0.7115,Overall Survival,,,,,,,,,,,* 大部分患者接受了伊立替康 + 西妥昔單抗治療,EPIC 研究： 研究的后續(xù)治療,,,Survival Probability,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,S

51、urvival Time [Months],0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,10.2 mo,6.2 mo,IRINOTECAN; N = 345,,Cetuximab+ IRINOTECAN; N = 575,,EPIC 研究：未接受后續(xù)治療患者的OS,*Goldberg, AACR 2007,奧沙利鉑治療失敗后mCRC二線治療的療效—— 與歷史數(shù)據(jù)的對(duì)比,,,,,,,EPIC 研究－ 安全性,與伊立替康單用

52、相比，西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康組：RR顯著提高(16.4% vs. 4.2%, P<0.0001) PFS 顯著提高(4.0月 vs. 2.6月, P<0.0001)西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康是奧沙利鉑一線治療失敗患者的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。,EPIC 研究－ 結(jié)論,,,,,,,,愛(ài)必妥是mCRC二線治療的新標(biāo)準(zhǔn)—— NCCI Guideline ( 2007 ),一線FOLFOX治療失敗后

53、 愛(ài)必妥＋FOLFIRI 愛(ài)必妥＋伊立替康一線FOLFIRI治療失敗后 愛(ài)必妥＋伊立替康 愛(ài)必妥單藥,,,,,愛(ài)必妥單藥——提高mCR

54、C三線患者的生存,愛(ài)必妥單藥用于化療失敗mCRC的 II期臨床研究 ——與BOND研究的結(jié)果一致,在EGFR 表達(dá)陽(yáng)性 mCRC患者中進(jìn)行的非隨機(jī)II期臨床研究,Saltz et al. J Clin Oncol 2004;22:1201-1208; Lenz et al. J Clin Oncol 2005;23(16S):Abstract 3536 Updated information presented at ASCO 200

55、5,,,,,西妥昔單抗單藥治療晚期CRC患者的III期臨床研究 (NCIC CTG and AGITG CO.17),H. Au, C. Karapetis, D. Jonker, C. O'Callaghan, H. Kennecke, J. Shapiro, D. Tu, R. Wierzbicki, J. Zalcberg, M. Moore,A trial of the National Cancer Instit

56、ute of Canada Clinical Trials Group(NCIC CTG) and the Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (AGITG),Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17: mCRC 的隨機(jī)III 期臨床研究,EGFR 檢測(cè)( IHC ),* Cetuximab 400 mg/m2

57、 IV week 1 then 250 mg/m2 IV weekly,疾病進(jìn)展 或毒性不可耐受,分層: 中心 ECOG PS (0 or 1 vs. 2),,,,,REGISTER,隨機(jī)分組,1:1,Cetuximab* + BSC,BSC alone,,所有推薦的治療均失敗或不能耐受,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17 研究: 主要入選標(biāo)準(zhǔn),入組標(biāo)

58、準(zhǔn)組織學(xué)證實(shí)的mCRC，EGFR 檢測(cè)陽(yáng)性 (IHC) ECOG PS 評(píng)分 0, 1,2既往 anti-TS 治療既往伊立替康或奧沙利鉑治療 轉(zhuǎn)移性疾病治療失敗或 6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或 證實(shí)不適合當(dāng)前的治療排除標(biāo)準(zhǔn)既往使用過(guò) EGFR 抑制劑,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17研究: 研究終點(diǎn),主要終點(diǎn)總生存 次要終點(diǎn)PFSORR (

59、RECIST 標(biāo)準(zhǔn))安全性 QoL成本效益分析 (稍后報(bào)道),,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17 研究: 患者特征,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17 研究: 既往化療方案,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO

60、.17研究: 疾病進(jìn)展后的特殊抗癌治療,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,,,,CETUXIMAB + BSC,,,,,,,CENSORED,,,BSC,,,,,,,CENSORED,NCIC CTG CO.17研究: 總生存(OS),HR 0.77 (95% CI =0.64 – 0.92) Stratified log rank p-value = 0.0046,,Abst

61、ract# 4002 2007 ASCO annual meeting,,,NCIC CTG CO.17研究: PFS,,,CETUXIMAB + BSC,,,,,,,CENSORED,,,BSC,,,,,,,CENSORED,Proportion Progression-Free,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,

62、0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,MONTHS,0,3,6,9,12,15,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

63、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HR 0.68 (95% CI =0.57 – 0.80) Stratified log rank p-value < 0.0001,,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17 研究: 總有效率,* 4 Cetuximab patients with PR and 6 with SD, and 2

64、 BSC patients with SD were still active at data cut-off and not included (censored) in data above for “best” response,,D Jonker et al AACR 2007,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17 K-Ras基因分析,Genom

65、ic DNA extracted from FFPET slides or sectionsAssessed by bidirectional sequencing for codon 12/13 mutationsNo difference between K-ras mutated and WT patients re: demographics, previous treatment or other variables,,N

66、=572 randomized: ITT subset,N=394: K-ras assessed subset (69%),N=164 (42%)突變型,N=230 (58%)野生型,,,Karapetis C et al, WCGIC Barcelona, 2008,ITT人群與KRAS不同狀態(tài)患者療效數(shù)據(jù)對(duì)比,KRAS 突變率 42%（164/394）,Karapetis C et al, WCGIC Barcelona,

67、 2008,NCIC CTG CO.17 研究: 3 / 4 級(jí)副反應(yīng)事件,* 低鎂血癥為實(shí)驗(yàn)室毒性，未出現(xiàn)臨床相關(guān)癥狀或不良反應(yīng),,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17 研究:健康相關(guān)生活質(zhì)量 (HRQoL),*與基線相比，任何時(shí)間點(diǎn)的分值變化均 ≤ -10 **與基線相比， 無(wú)分值變化 10,Abstract# 4002 2007 ASCO annu

68、al meeting,8周和16周時(shí)HRQoL下降*患者比例的靈敏度分析,* 與基線相比分 ≤ -10; ** Fisher’s 精確檢驗(yàn),Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17 研究: 療效和安全性結(jié)果,與單用最佳支持治療(BSC)相比，西妥昔單抗顯著延長(zhǎng)了OS, PFS, 并提高 RR 在CRC的治療中，西妥昔單抗是首個(gè)顯示單藥治療具有生存獲益的生物靶向藥