遺傳與人類健康

1、遺傳與人類健康,陳兆貴,教學(xué)要求1、了解健康與疾病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)；2、掌握遺傳病的類型及其遺傳特征 3、了解遺傳病與優(yōu)生的相關(guān)知識。,遺傳學(xué)GENETICS,第一節(jié) 健康與疾病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)一、 人類遺傳學(xué)與優(yōu)生 1 健康與疾病的遺傳學(xué)基礎(chǔ) 健康與疾病都具有遺傳學(xué)基礎(chǔ)，是基因與外界環(huán)境綜合作用的結(jié)果。,遺傳學(xué)GENETICS,1.1 疾病的遺傳因素與環(huán)境因素 生物的特征是“新陳代謝”，即生

2、物可以從周圍環(huán)境中獲取營養(yǎng)物質(zhì)，并將這些營養(yǎng)物質(zhì)改造成為自身可以利用的各種物質(zhì)及能量，以維持、壯大并延續(xù)生命。而獨特的新陳代謝方式又取決于生物的獨特的遺傳結(jié)構(gòu)。 健康：人體遺傳結(jié)構(gòu)控制的新陳代謝方式與人體周圍環(huán)境保持平衡。這是狹義的健康——生理健康。廣義的健康應(yīng)包括心理的健康。 疾?。哼z傳結(jié)構(gòu)的改變或環(huán)境因素的改變從而打破新陳代謝方式與周圍環(huán)境的平衡。,遺傳學(xué)GENETICS,1.2 先天性疾病

3、 先天性疾病是指嬰兒出生時就表現(xiàn)出臨床癥狀的疾病。有相當(dāng)多的遺傳病是先天性疾病，但并不是所有的先天性疾病都是遺傳病。如先天梅毒、先天AIDS、懷孕時受某些微生物感染或藥物影響等。相反，有些遺傳性疾病并不表現(xiàn)先天性，必須到一定年齡以后才發(fā)病，如：Huntington舞蹈?。òl(fā)病年齡在15~60歲）。 1.3 家族性疾病 遺傳性疾病往往具有家族性，但并不是所有的家族性疾病都是遺傳病，也不是所有的遺傳

4、病都具有家族性。,遺傳學(xué)GENETICS,2 遺傳的基本規(guī)律 2.1 遺傳學(xué)三大定律 分離規(guī)律、自由組合規(guī)律、連鎖遺傳規(guī)律。（參見2-3章）,遺傳學(xué)GENETICS,3. 遺傳病的類型及其遺傳特征 根據(jù)遺傳病的發(fā)病機理，遺傳病可分為染色體病、單基因病、多基因病、線粒體病及體細胞遺傳病。 3.1 染色體遺傳病 是指由于染色體數(shù)目的改變或結(jié)構(gòu)的畸變引起的疾病。這類疾病的后

5、果往往比較嚴重。染色體病除平衡易位外，一般不在家系中傳遞，即不表現(xiàn)為家族性，因為這是由于減數(shù)分裂異常引起的。 常見的染色體病有以下幾種：,遺傳學(xué)GENETICS,（1） 21三體綜合征（Down綜合征）：發(fā)病率約為1/650。臨床表現(xiàn)為：扁平面容、短頭、鼻梁低、內(nèi)眥贅皮、外眥上斜、耳小、眼距寬、大舌頭、口常張開、流口水、先天性心臟病、智力障礙、常呈通貫手。 發(fā)病因素主要與母親的懷孕年齡有關(guān)，35歲以上孕婦發(fā)病率

6、顯著增加。 （2）貓叫綜合征（5p-綜合征）：5號染色體短臂缺失引起。發(fā)病率約1/50000，男女比率約1：2。臨床特征是：貓叫樣哭聲、小頭、智力低下、低位耳朵、斜視、寬眼距等、先天性心臟病等,遺傳學(xué)GENETICS,遺傳學(xué)GENETICS,21三體綜合征核型,,遺傳學(xué)GENETICS,21三體，16歲及1歲的女孩,,遺傳學(xué)GENETICS,5p-患者及部分核型,看似機靈，實則智力低下,（3）Klinefelter綜合征：核型

7、47，XXY。外表男性，但睪丸發(fā)育不全或隱睪，乳房發(fā)育，體毛及胡須稀少。性情體態(tài)趨于女性，體質(zhì)較弱，不育。,遺傳學(xué)GENETICS,遺傳學(xué)GENETICS,Klinefelter綜合征患者,（4）Turner綜合征：核型45，XO。外表女性，身材矮小、手臂提攜外翻、原發(fā)性閉經(jīng)，卵巢萎縮，乳房不發(fā)育、性器官發(fā)育不良，不育。,遺傳學(xué)GENETICS,遺傳學(xué)GENETICS,,Turner綜合征患者,（5）Martin-Bell綜合征（脆性X

8、染色體智障綜合征）： 染色體上有一些易斷裂的位點，稱脆性位點（fragile site）。這個斷裂不是完全的斷裂（否則將成為缺失），而是形成裂縫（gap）。脆性位點在許多染色體上都可發(fā)現(xiàn)，但目前只發(fā)現(xiàn)在X染色體上的脆性斷裂對健康有害。 X染色體脆性部位在Xq27.3。發(fā)病率為1/500~ 1/700。臨床表現(xiàn)為智力障礙（IQ0~50）、大睪丸、大耳朵、長臉。 該病為X連鎖遺傳病，因此男性發(fā)病率較高。,遺

9、傳學(xué)GENETICS,遺傳學(xué)GENETICS,,遺傳學(xué)GENETICS,,Martin-Bell綜合征,3.2 單基因遺傳病 單基因病是指由單個基因突變引起的遺傳病。單基因病按孟德爾式遺傳。 常染色體顯性遺傳（AD）：目前已知有3711種，遺傳特征主要有： （1）與性別無關(guān)，男女受累機會相等。 （2）每代均有人受累，呈世代連續(xù)垂直分布。 （3）患者大多是雜合子，所以父母一方患病，子女0

10、.5的概率患病，父母雙方患病，子女0.75的概率患病。 （4）父母均正常，則子女一般不患?。ǔ切峦蛔儯?遺傳學(xué)GENETICS,常見的AD遺傳病有： （1）Huntington舞蹈?。喊l(fā)病年齡15~60歲（高峰在30~ 45歲）。表現(xiàn)為舞蹈樣不自主運動，不能控制的肌肉痙攣和書寫樣動作，智能障礙等。 （2）Marfan綜合征：也稱蜘蛛腳樣指（趾）病，患者骨骼發(fā)育畸形病累及心血管系統(tǒng)及眼部。臨床表現(xiàn)為身高體瘦、肢長

11、、兩臂長于身高、顱骨細而長、雞胸或漏斗胸；眼部損傷表現(xiàn)為晶狀體脫位、高度近視、白內(nèi)障等；心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為破裂性主動脈瘤，可致死。,遺傳學(xué)GENETICS,Marfan綜合征，蜘蛛腳樣指、雞胸、脊柱畸形。,遺傳學(xué)GENETICS,常染色體隱性遺傳?。ˋR）：已知有1631種。主要遺傳特征有： （1） 男女均可發(fā)病，幾率相同。 （2） 患者為隱性純合子，一般情況下父母表型正常。 （3）不呈世代連續(xù)分布，多為散發(fā)或隔代遺傳（在同胞中

12、水平分布——與AD不同。 （3）患者相互婚配，子代全是患者——與AD不同。 （4）常見的AR遺傳病有：白化癥、鐮刀型細胞貧血癥、苯丙酮尿癥、半乳糖血癥等生化遺傳病大多屬于這種類型。,遺傳學(xué)GENETICS,血紅蛋白病除了象鐮刀型細胞貧血癥（ β鏈第六位氨基酸由Glu突變?yōu)閂al）這種結(jié)構(gòu)變異型以外，還有另外一類是肽鏈相對不足。根據(jù)不足肽鏈的不同，分為α地中海貧血和β地中海貧血兩種。 嚴重的地中海貧血，大部分的

13、紅細胞在被釋放到循環(huán)前被變形，從而對血液產(chǎn)生重大的影響。骨皮質(zhì)變薄將導(dǎo)致病理性骨折，進而影響到顏面骨及顱骨的變形；肝脾也顯著增大并成為紅細胞再生的另一場所。如不治療，通常在10歲前由于貧血、虛弱和感染而死亡。,遺傳學(xué)GENETICS,遺傳學(xué)GENETICS,鐮刀型細胞貧血癥,正常紅細胞,,Glu突變?yōu)閂al,18個月，未治療，肝脾腫大 輸血治療，外表基本正常,遺傳學(xué)GENETICS,X-連鎖顯性遺傳病（XD）：X連鎖遺傳?。╔D及XR

14、）已知有368種。XD的遺傳特征主要有： （1）與AD相同，每代均有受累者，呈世代連續(xù)分布。 （2）與性別有關(guān)，女性患者多于男性（約2：1），但男性患者的癥狀比女性嚴重，這是因為女性為雜合子，男性為半合子。,遺傳學(xué)GENETICS,3）女性患者的子女各0.5的幾率受累，但男性患者只有女兒受累，兒子不受累——與AD不同。 常見的XD遺傳病有：抗vit D佝僂病、高氨血癥I型等。 抗Vit D佝僂?。耗I小管對磷酸鹽再吸

15、收障礙導(dǎo)致血磷降低，影響骨骼鈣化，表現(xiàn)為下肢彎曲成O型腿、牙齒發(fā)育不良等與Vit D缺乏相似的癥狀，但Vit D治療無效。,遺傳學(xué)GENETICS,X-連鎖隱性遺傳?。╔R）：XR遺傳病的主要遺傳特征有： 與性別有關(guān)，由于男性是半合子，因此男性的發(fā)病率遠高于女性。 呈交叉遺傳及隔代遺傳（或斜行遺傳）的特征。,遺傳學(xué)GENETICS,常見的XR主要有： （1）紅綠色盲：色盲分為全色盲與紅綠色盲兩種，全色盲一般認為是AR，紅綠色盲則為

16、XR。 （2）血友病：血友病甲為VIII因子缺失，血友病乙為IX因子缺失，兩者都為XR，還有其它型的血友病屬于AR。 （3）肌營養(yǎng)不良癥：包括Becker及Duchenne兩種。主要影響腰帶與臀部肌群發(fā)育，患兒行走較晚、左右搖擺、最后肌組織被結(jié)締組織所取代，發(fā)病10年臥床，多于20歲前死亡。,遺傳學(xué)GENETICS,,遺傳學(xué)GENETICS,,紅綠色盲,遺傳學(xué)GENETICS,Y-連鎖遺傳?。耗壳爸赖腨-連鎖遺傳病只有10余種。Y

17、-連鎖遺傳病的遺傳特征是限雄遺傳(holandric inheritance)，即只在男性中傳遞，有父親傳遞給兒子。 注意與限性遺傳（sex-limited inheridence）的區(qū)別。,遺傳學(xué)GENETICS,Y染色體上最重要的基因是Y短臂上的SRY（sex- determining region of the Y）基因。這個基因也是性別決定的主要基因，目前已知SRY基因編碼一個223氨基酸組成的多肽，該多肽是一個轉(zhuǎn)錄因子

18、。有發(fā)現(xiàn)部分性別畸形的人，如XX男性及XY女性，前者是由于Y染色體短臂易位到某個常染色體上，因此具有SRY基因，而后者則是由于Y染色體短臂的缺失，沒有SRY基因。還有部分病人是由于SRY基因點突變。,遺傳學(xué)GENETICS,3.3 多基因遺傳病 多基因遺傳也稱數(shù)量性狀遺傳。人類有許多常見病如：哮喘、精神分裂癥、原發(fā)性高血壓、消化性潰瘍、II型糖尿病、冠心病、癲癇及動脈粥樣硬化等；許多先天畸形如：唇裂、腭裂、無腦兒、脊

19、柱裂、先天性心臟病等都表現(xiàn)為多基因遺傳現(xiàn)象。 多基因遺傳的特征是：有一定的家族聚集性，但不符合孟德爾式遺傳，是基因與環(huán)境相互作用的結(jié)果。這類疾病通常在一般人群的發(fā)病率約1‰~ 1%，而患者的一級親屬發(fā)病率可達1%~10%。 近親婚配多基因病的發(fā)病率明顯高于隨機婚配。,遺傳學(xué)GENETICS,精神分裂癥子代復(fù)發(fā)風(fēng)險,遺傳學(xué)GENETICS,唇裂（±腭裂）發(fā)病率的家系研究,遺傳學(xué)GENETICS,,

20、,雙側(cè)唇裂+額裂,單側(cè)唇裂,遺傳學(xué)GENETICS,腫瘤的遺傳：大部分腫瘤是環(huán)境因子與遺傳因子共同作用的結(jié)果，具有多基因遺傳的特征，但有少量腫瘤表現(xiàn)為孟德爾式遺傳，是一種單基因病。 視網(wǎng)膜母細胞瘤：該病約35%~40%為遺傳型（A D）。致病基因rb位于13q14，是一個抑癌基因。 Wilms瘤（腎胚細胞瘤）：是一種幼兒期多發(fā)的腎臟惡性腫瘤?？煞譃檫z傳型、散發(fā)型及染色體缺失型，遺傳型（AD）約占38%。,遺傳學(xué)GENETICS,4.

21、 遺傳病與優(yōu)生 遺傳病的診斷 對于任何疾病來說，明確診斷是疾病防治的第一部，遺傳病也不例外。遺傳病的診斷包括：臨癥診斷、癥狀前診斷以及產(chǎn)前診斷。 （1） 臨癥診斷（symptomatic diagnosis）：是指遺傳病出現(xiàn)臨床癥狀后所作的診斷。診斷方法除常規(guī)的病史、癥狀、體征外，又依賴于遺傳病的特殊診斷方法，包括系譜分析、染色體分析（核型分析及分帶分析）、酶與蛋白質(zhì)的

22、生化分析以及DNA分析等。,遺傳學(xué)GENETICS,（2） 癥狀前診斷（presymptomatic diagnosis）：是指臨床癥狀出現(xiàn)前所作的診斷。主要用于某些發(fā)病年齡延遲的遺傳病。診斷方法主要包括家系調(diào)查和系譜分析以及各種臨床檢查和實驗室檢查，但目前能明確診斷的方法只有DNA檢查。 （3）產(chǎn)前診斷（prenatal diagnosis）：即出生前診斷。由于目前大多數(shù)遺傳病尚無有效的治療方法，因此在患兒出生前

23、作出明確診斷，必要時進行人工流產(chǎn)或引產(chǎn)以終止妊娠，避免患兒出生。這對于降低遺傳病的發(fā)病率，提高人口素質(zhì)具有重要的意義。,遺傳學(xué)GENETICS,需要進行產(chǎn)前診斷的對象： （1）夫婦之一有染色體畸變，或生育過染色體畸變患兒的孕婦。 （2）35歲以上的高齡產(chǎn)婦。 （3）夫婦之一有開放性神經(jīng)管畸形，或生育過這種患兒的孕婦。 （4）夫婦之一有先天性代謝缺陷，或生育過這種患兒的孕婦。 （5） X-連鎖遺傳病基因攜帶者孕婦。 （6）

24、有原因不明的習(xí)慣性流產(chǎn)的孕婦。 （7）羊水過多的孕婦。 （8）夫婦之一有致畸因素接觸史的孕婦。 （9） 具有遺傳病家族史，又系近親結(jié)婚的孕婦。,遺傳學(xué)GENETICS,產(chǎn)前診斷的主要方法是通過羊膜穿刺術(shù)和絨毛取樣術(shù)等為主要手段，對羊水、羊水細胞及絨毛膜細胞進行核型分析或DNA分析。 產(chǎn)前診斷的取樣方法 （1）非侵襲性方法 a、母親血清或尿液分析 b、 超聲檢查 c、 X線檢查 （

25、2） 侵襲性方法 a、 羊膜穿刺術(shù) b、 臍帶穿刺術(shù) c、 絨毛取樣術(shù) d、 胎兒鏡檢察 e、羊水造影,遺傳學(xué)GENETICS,遺傳學(xué)GENETICS,遺傳學(xué)GENETICS,二. 遺傳病的預(yù)防 遺傳病的預(yù)防包括原發(fā)性預(yù)防和繼發(fā)性預(yù)防，前者指在異常基因型個體出現(xiàn)前（出生前）的預(yù)防，后者指個體出現(xiàn)臨床癥狀前（發(fā)病前）的預(yù)防。 1、遺傳病的普查和登記

26、 遺傳病的普查是指對某一地區(qū)（或人群）進行遺傳病的普查，以便了解該地區(qū)（或人群）中存在的遺傳病的病種、發(fā)病率、遺傳方式、遺傳異質(zhì)性等情況。 普查的人群應(yīng)具有代表性，要包括不同年齡、不同職業(yè)、不同生活環(huán)境（農(nóng)村、城市）等。,遺傳學(xué)GENETICS,登記時要求內(nèi)容準確、全面，至少包括： 個人背景資料：年齡、性別、姓名、民族、籍貫、身高、體重等。 病情及檢出依據(jù)：疾病名稱、發(fā)病年齡、癥狀、檢驗手段等。 發(fā)育史：

27、出生時父母親的年齡、是否近親、懷孕時是否正常、出生時是否正常等。 婚姻和生育史：包括配偶的背景資料及生育狀況，后代健康狀況等。 親屬的健康狀況：一級親、二級親、三級親等盡可能多的親屬的健康狀況。 系譜繪制,遺傳學(xué)GENETICS,2 遺傳篩查 指對某地區(qū)（人群）的某基因位點進行普查。通過普查及早發(fā)現(xiàn)帶有致病基因的個體以及該基因在該人群中的分布情況（基因頻率），從而發(fā)現(xiàn)該遺傳病的發(fā)病規(guī)律及流行特點。

28、 遺傳篩查的基本條件： （1）已明確的遺傳病 （2）有一定的發(fā)病率 （3）早期缺乏特殊的癥狀體征 （3）危害嚴重 （4）可以治療 （5）具有可靠、廉價并適合于大規(guī)模進行的篩查方法,遺傳學(xué)GENETICS,3 遺傳咨詢與優(yōu)生 包括廣義和狹義兩層含義。廣義的遺傳咨詢包含內(nèi)容較多，即包含了遺傳學(xué)的內(nèi)容——遺傳方式、病因、再發(fā)風(fēng)險等，也包含了醫(yī)學(xué)的內(nèi)容——

29、診斷、治療、預(yù)防等。狹義的遺傳咨詢只包含遺傳學(xué)的內(nèi)容。一般的咨詢指廣義的遺傳咨詢。,遺傳學(xué)GENETICS,3. 遺傳咨詢的對象： 患者本人的咨詢：主要咨詢再發(fā)風(fēng)險 父母正常，子女患病的咨詢：是否遺傳病、遺傳方式、再發(fā)風(fēng)險等 不育或不明原因流產(chǎn)：尋找原因、是否與遺傳有關(guān) 夫婦正常，但家族中有遺傳病患者：再發(fā)風(fēng)險 近親婚配：遺傳病的發(fā)病風(fēng)險,遺傳學(xué)GENETICS,4. 遺傳咨詢的步驟： （1

30、）明確診斷：最重要、最基本的一環(huán)（2）分析遺傳方式：大多數(shù)遺傳病的遺傳方式已經(jīng)知道，但要注意遺傳異質(zhì)性。 （3） 估計再發(fā)風(fēng)險：這是遺傳咨詢的核心 （4）婚姻生育指導(dǎo)：包括避孕及節(jié)育、禁婚、可懷孕但需進行產(chǎn)前診斷以決定生育、不影響生育或?qū)ι绊懞苄　㈩I(lǐng)養(yǎng)、人工受精、試管嬰兒等。,遺傳學(xué)GENETICS,5、基因診斷基因診斷的對象 1、病原生物的侵入；2、先天遺傳性疾患者3、后天基因突變引起的疾病其它：如DNA指紋、個體

31、識別，親子關(guān)系識別，法醫(yī)物證等。,遺傳學(xué)GENETICS,5 基因診斷的方法 從理論上說所有檢測基因水平或結(jié)構(gòu)的方法都應(yīng)可用于基因診斷。 (1)、核酸雜交,,制備樣品,制備探針,雜交,檢測,,,,遺傳學(xué)GENETICS,2、聚合酶鏈反應(yīng),DNA提取,DNA純化,PCR擴增,檢測,,,,遺傳學(xué)GENETICS,PCR擴增原理,高溫變性,低溫退火,中溫延伸,,,遺傳學(xué)GENETICS,6. 遺傳病的基因治療

32、 所謂的基因治療是指利用遺傳學(xué)的原理治療人類的疾病。 基因治療（gene therapy）是指目的基因?qū)氚屑毎院笈c宿主細胞內(nèi)的基因發(fā)生重組，成為宿主細胞的一部分，從而可以穩(wěn)定地遺傳下去并達到對疾病進行治療的目的。,遺傳學(xué)GENETICS,由于技術(shù)的進步，近年來采用基因工程技術(shù)，即使目的基因和宿主細胞內(nèi)的基因不發(fā)生重組，目的基因也能得到暫時的表達，為了與傳統(tǒng)意義上的基因治療相區(qū)別，有時又將其稱為基因

33、療法（gene therapeutics）。,遺傳學(xué)GENETICS,基因置換：,基因修正：,基因修飾：,基因失活：,用正常的基因整個地替代突變基因，使突變基因永久地得到更正。,突變基因的突變堿基序列用正常的序列加以糾正，而其余未突變的正常部分予以保留。,將目的基因?qū)胨拗骷毎?，利用目的基因的表達產(chǎn)物來改變宿主細胞的功能，或使原有功能得到加強。,利用反義技術(shù)來封閉某些基因的表達，以達到抑制有害基因表達的目的。,四大策略,遺傳學(xué)GENET

34、ICS,目前，世界上已批準了90個基因治療方案，至1997年初，世界上共記錄了2103例基因治療病例（美國1700例），其中68%是治療腫瘤的（1403例），19%是治療遺傳病的，另有12%用于治療傳染性疾病及其它一些疾病。,遺傳學(xué)GENETICS,①選擇合適的疾病,②具備該病分子缺陷的知識，深入了解其發(fā)病機理,③用于治療的基因（目的基因）已被克隆,④克隆基因的有效表達,⑤具有可用于臨床前試驗的動物模型。,適合進行基因治療的必備條件,遺