制藥工程學(xué)--中試放大與工藝規(guī)程

1、1,5 中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程,5.1 概述5.2 中試放大 5.3 物料平衡5.4 生產(chǎn)工藝規(guī)程,2,5.1 概述,中試放大的目的:⑴ 驗證、復(fù)審和完善實驗室工藝所研究確定的反應(yīng)條件⑵ 研究選定工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、 安裝和裝置布置等⑶ 為臨床前的藥學(xué)和藥理毒理學(xué)研究以及臨床試驗提供一定量的藥品⑷ 獲取較確切的消耗定額,為物料平衡、能量平衡、設(shè)備設(shè)計

2、和生產(chǎn)管理生產(chǎn)提供必要的數(shù)據(jù)。,從實驗室工藝(小試)到工業(yè)化生產(chǎn),中試放大(中間試驗)是必不可少的過程,是二者之間的橋粱。,3,5.2 中試放大生產(chǎn)過程:化學(xué)制藥工業(yè)利用化工原料或天然物質(zhì),通過化學(xué)合成及生物合成等方法,制備化學(xué)結(jié)構(gòu)明確,具有治療、診斷、預(yù)防疾病或改善人體技能等作用的產(chǎn)品,這種 從原料到成品之間若干個相互聯(lián)系的勞動過程的綜合 稱為生產(chǎn)過程;

3、 它還包括:對原輔材料、中間體和成品的質(zhì)量監(jiān)控等。根據(jù)生產(chǎn)工序的繁雜程度,生產(chǎn)規(guī)模的大小,一個藥品的生產(chǎn)過程可分為若干個生產(chǎn)崗位(工序)。,4,工藝過程:直接關(guān)系到化學(xué)合成及生物合成途徑的工序、條件（包括配料比，溫度，反應(yīng)時間，攪拌方式，后處理方法和精制條件等）通稱為工藝過程。輔助過程:除工藝過程外的其他過程, 如動力、包裝、儲運等。 將工藝過程從生產(chǎn)過程中劃分出來，

4、 只能是有條件地分到一定程度。例如，原輔材料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量監(jiān)控直接影響藥品的質(zhì)量，與工藝過程很難分割，通常將其列入工藝過程的范疇。,5,,5.2.1 中試放大的研究方法,當(dāng)實驗室工藝完成后即藥品工藝路線經(jīng)論證確定后一般需要比小型試驗規(guī)模大50～100倍的中試放大，以進一步研究一定規(guī)模裝置中各部反應(yīng)條件變化規(guī)律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。 化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)不會因?qū)嶒炆a(chǎn)的不同而改變但各步化學(xué)反應(yīng)的最佳反應(yīng)工藝

5、條件，則可能隨 實驗規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變。 一般來說工業(yè)化生產(chǎn)的重要過渡階段， 中試放大水平代表工業(yè)化的水平。,6,若把小試的最佳反應(yīng)工藝條件 原封不動搬到工業(yè)生產(chǎn),常出現(xiàn)下列結(jié)果:⑴ 收率低于小規(guī)模實驗收率,甚至得不到產(chǎn)品;⑵ 產(chǎn)品質(zhì)量不合格;⑶ 發(fā)生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。常用的中試放大方法:有經(jīng)驗放大法、相似放大法和數(shù)學(xué)模擬放大法。,

6、7,⑴ 經(jīng)驗放大法：主要是憑借經(jīng)驗通過逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置) 來摸索反應(yīng)器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。 經(jīng)驗放大法:根據(jù)空時得率相等的原則,即雖然反應(yīng)規(guī)模不同,但單位時間、單位體積反應(yīng)器 所生產(chǎn)的產(chǎn)品量或處理的原料量相同. 通過物料平衡求出為完成規(guī)定的生產(chǎn)任務(wù)所需處理的原料量后,得到空時得率的經(jīng)驗數(shù)據(jù),

7、 即可求得放大反應(yīng)所需反應(yīng)器的容積。,8,采用經(jīng)驗放大法前提條件: 放大后的反應(yīng)裝置操作條件與提供經(jīng)驗數(shù)據(jù) 的反應(yīng)裝置操作條件完全相同經(jīng)驗放大法:適用:反應(yīng)器的攪拌形式、結(jié)構(gòu)等反應(yīng)條件相似的 情況而且放大倍數(shù)不宜過大。不適用:通過改變反應(yīng)條件或反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)來改進反應(yīng)器設(shè)計;進一步尋求反應(yīng)器的最優(yōu)化設(shè)計與操作方案。,9,∵化學(xué)藥物生產(chǎn)中化學(xué)反應(yīng)復(fù)雜,

8、 原料、中間體種類繁多, 化學(xué)動力學(xué)領(lǐng)域的研究不夠充分∴難于從理論上精確計算反應(yīng)器參數(shù)。雖然經(jīng)驗放大法有上述缺點,但利用經(jīng)驗放大法可簡便估算出所需反應(yīng)器體積?！嗷瘜W(xué)合成藥物的中試放大研究中, 主要采用經(jīng)驗放大法。,,10,⑵ 相似放大法,模型設(shè)備的某些參數(shù)按比例放大, 即按相似準(zhǔn)則相等的原則進行放大的方法。 主要是應(yīng)用相似原理進行放大。 此法有一定局限性，

9、只適用于物理過程放大。 而不適用于化學(xué)過程的放大。藥物合成反應(yīng)器中,化學(xué)反應(yīng)與流體流動、傳熱和傳質(zhì)過程交織在一起,不可能同時保持幾何相似傳熱相似、流體力學(xué)相似、傳質(zhì)相似和反應(yīng)相似。,11,一般情況下，既要考慮反應(yīng)速度，又要考慮傳遞速度，因此采用局部相似的放大法不能解決問題。相似放大法只有在某些特殊情況下才有可能應(yīng)用 例如反應(yīng)器中的攪拌器與傳熱裝置等的放大。⑶ 數(shù)學(xué)模擬放大法 數(shù)

10、學(xué)模擬放大法，又稱為計算機控制下的工藝學(xué)研究,是利用數(shù)學(xué)模型來 預(yù)計大設(shè)備的行為，實現(xiàn)工程放大的方法， 它是今后中試放大技術(shù)的發(fā)展方向。數(shù)學(xué)模擬放大法的基礎(chǔ)是建立數(shù)學(xué)模型。,12,,數(shù)學(xué)模型: 描述工業(yè)反應(yīng)器中各參數(shù)之間關(guān)系的數(shù)學(xué)表達(dá)式∵化學(xué)制藥反應(yīng)過程的影響因素錯綜復(fù)雜，要用數(shù)學(xué)形式 來完整、定量地描述過程的全部真實情況不現(xiàn)實，∴首先要對過程進行合理簡

11、化， 提出物理模型，用來模擬實際反應(yīng)過程。 再對物理模型進行數(shù)學(xué)描述，從而得到數(shù)學(xué)模型。有數(shù)學(xué)模型，可在計算機上研究各參數(shù)變化對過程的影響。數(shù)學(xué)模擬放大法:以過程參數(shù)間的定量關(guān)系為基礎(chǔ)， 不僅避免了相似放大法中的盲目性與矛盾， 而且能夠較有把握地進行高倍數(shù)放大，縮短放大周期。,13,總之，近年來工業(yè)化中試放大方法迅速發(fā)展, 大大加快

12、了中試放大的速度。數(shù)學(xué)模擬法進行工程放大，能否精確預(yù)測大設(shè)備行為 主要取決于數(shù)學(xué)模型的可靠性?！吆喕Ｐ团c實際過程有不同程度的差別∴要將模型計算結(jié)果與中試放大或生產(chǎn)設(shè)備數(shù)據(jù)比較， 再對模型修正，從而提高數(shù)學(xué)模型可靠性。對一些規(guī)律性認(rèn)識得比較充分、數(shù)學(xué)模型已經(jīng)成熟 的反應(yīng)器，可大幅度地提高放大倍數(shù), 可省去中試放大,而根據(jù)小試數(shù)據(jù)直接

13、進行工程放大。,14,,,近年來微型中間裝置的發(fā)展很迅速，即用微型中間裝置取代大型中間裝置，為工業(yè)化裝置提供精確的設(shè)計數(shù)據(jù)。優(yōu)點:費用低，建設(shè)快，一般不必做全工藝流程的中試放 大，而只做流程中某一關(guān)鍵環(huán)節(jié)的中試放大。中試放大裝置，可根據(jù)反應(yīng)條件和操作方法等進行選擇 或設(shè)計，并按照工藝流程進行安裝。中試放大也可在適應(yīng)性很強的多功能裝置中進行。多功能裝置:裝有各種規(guī)格中小型反應(yīng)罐和后處理設(shè)備

14、。反應(yīng)罐不僅配備攪拌器，可通蒸汽、冷卻水或冷凍鹽水等， 罐上還附有蒸餾裝置，可進行回流(部分回流)反應(yīng)，或邊反應(yīng)邊分餾，或減壓分餾等?！嗄苓m應(yīng)一般化學(xué)反應(yīng)的各種不同操作條件。有的反應(yīng)罐還配有中小型離心機等。 液體過濾一般采用小型移動式壓濾器。,15,,此外，高壓反應(yīng)、加氫反應(yīng)，硝化反應(yīng)，烴化反應(yīng)，酯化反應(yīng)，格氏反應(yīng)等以及有機溶劑的回收和分餾精制也都有通用性設(shè)備;這種多功能裝置可適應(yīng)多種產(chǎn)品的

15、中試放大， 或新藥樣品的制備，或多品種的小批量生產(chǎn)。 在多功能裝置中中試或生產(chǎn)試制， 不需要強調(diào)按生產(chǎn)流程來布置生產(chǎn)設(shè)備， 而根據(jù)工藝過程需要來選用反應(yīng)設(shè)備:但應(yīng)注意安全生產(chǎn)，尤其要 預(yù)防某些有毒物質(zhì)的濫漏。,16,,5.2.2 中試放大的研究任務(wù)(六條),#中試放大(中間試驗)是 對已確定工藝路線的實踐審查。#不僅要考查產(chǎn)品質(zhì)量

16、，經(jīng)濟效益， 而且要考察工人勞動強度。#中試放大階段對裝置布置、裝置面積、 安全生產(chǎn)、設(shè)備投資、生產(chǎn)成本等 也必須進行審慎的分析比較。#最后審定工藝操作方法、工序的劃分和安排等。,17,⑴ 生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審,一般生產(chǎn)工藝路線應(yīng)在實驗室階段就基本選定。在中試放大階段，只確定具體工藝操作和條件,以適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)。但當(dāng)選定的工藝路線和工藝過程，

17、 在中試放大時暴露出難以克服的重大間題時， 就需要復(fù)審實驗室工藝路線，修正其工藝過程如鹽酸氮芥的生產(chǎn)工藝曾用乙醇精制，所得產(chǎn)品熔距很長雜物較多，難以保證質(zhì)量。推測它的雜質(zhì)可能是未被氯化的羥基化合物，中試放大時，改變氯化反應(yīng)條件和 采用無水乙醇溶解，然后加入非極性溶劑二氯乙烷， 使其結(jié)晶析出、解決了產(chǎn)品質(zhì)量問題。,18,又如

18、據(jù)文獻報道由硝基苯電解還原經(jīng)苯胲(hai)一步制備撲熱息痛的中間體對氨基酚，是最適宜的工業(yè)生產(chǎn)方法，也已經(jīng)過實驗室工藝研究證實。但在中試放大、工藝路線復(fù)審中，發(fā)現(xiàn)此工藝尚需解決一系列問題，如鉛陽極的腐蝕問題，電解過程中產(chǎn)生的大量硝基苯蒸氣的排除問題，以及電解過程中產(chǎn)生的黑色粘稠狀物附著在銅網(wǎng)上，致使電解電壓升高，必須定期拆洗電解槽等?！嘣诠I(yè)生產(chǎn)上，目前不得不改 催化氫化工藝路線。,1

19、9,⑵ 設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇,開始中試放大時應(yīng)考慮:所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適， 尤應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。例如 含水1%以下的二甲基亞砜(DMSO)作用極微， 當(dāng)含水達(dá)5%時，則對鋼板有強的腐蝕作用。后經(jīng)中試發(fā)現(xiàn)，含水5%的DMSO對 鋁的作用極微弱， 故可用鋁板制作其容器。,,20,⑶ 攪拌器形式與攪拌速度的考查,多數(shù)藥物合成是非均相反應(yīng)，Q反較大。在實驗室 ∵V物較小

20、，攪拌效率好，傳熱、傳質(zhì)問題表現(xiàn)不明顯，但中試時∵攪拌效率的限制，暴露出傳熱、傳質(zhì)問題?！嘀性嚂r必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點注意 研究攪拌器的形式，考查攪拌速度對反應(yīng)的影響規(guī)律， 特別是固-液非均相反應(yīng)， 要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器形式和適宜的攪拌轉(zhuǎn)速。有時攪拌速度過快亦不一定合適，如由兒茶酚與二氯甲烷和固體燒堿在含有少量水分的二甲基亞砜(DMSO)存在下反應(yīng)合成黃連素中間體胡椒環(huán)中試放大時

21、，起初因采用180rpm的攪拌速度，反應(yīng)過于激烈而發(fā)生溢料。,21,經(jīng)考查，將攪拌速度降至56rpm，并控制 T反=90℃～100℃(實驗室時為105℃) , 結(jié)果胡椒環(huán)的收率超過小試水平，達(dá)到90%以上。,⑷ 反應(yīng)條件的進一步研究 前已述及，小試最佳反應(yīng)條件不一定能完全 符合中試放大要求。為此應(yīng)該就其中主要影響因素，如放熱反應(yīng)的加料速度，反應(yīng)器的傳熱面積與傳熱系數(shù)，

22、 以及冷劑等因素深入地試驗研究，掌握其在中試裝置中的變化規(guī)律,以得到更合適反應(yīng)條件。,兒茶酚,胡椒環(huán),22,例如 磺胺-5-甲氧嘧啶(Sulfarnethoxydiazine)生產(chǎn)中間體甲氧基乙醛縮二甲酪(5-3)是由氯乙醛縮二甲酯(5-4)與甲醇鈉反應(yīng)制得，,甲醇鈉濃度為20%左右，T反=140℃，P反=10×105Pa。 此反應(yīng)條件，對設(shè)備要求過高，必須改進。中試時在反應(yīng)器上

23、面裝分餾塔，隨著甲醇餾分流出，反應(yīng)器甲醇鈉濃度逐漸升高，同時反應(yīng)生成物(5-3)沸點較高,反應(yīng)物可在常壓下順利加熱至140℃進行反應(yīng)，從而把原來要求在加壓條件下進行的反應(yīng)改變成為常壓反應(yīng)。,甲氧基乙醛縮二甲酪,氯乙醛縮二甲酯,23,⑸ 工藝流程與操作方法的確定 在中試階段 ∵處理物料增加 ∴有必要考慮適合于工業(yè)生產(chǎn)要求的 反應(yīng)與后處理的操作方法， 特

24、別要注意縮短工序，簡化操作。要從加料方法、物料分離和輸送等方面考慮。為減輕勞動強度，盡量采取自動加料和管線輸送。,24,如由鄰位香蘭醛(5-11)用硫酸二甲酯甲基化制備鄰甲基香蘭醛(5-12)的反應(yīng)，曾用小試放大，即將(5-11)及水置于反應(yīng)罐中，升溫至回流，然后交替加入18%氫氧化鈉溶液及硫酸二甲酯。反應(yīng)完畢，降溫冷卻然后冷凍，使反應(yīng)產(chǎn)物充分結(jié)晶析出、過濾、水洗，將濾餅自然干操然后 置蒸餾罐內(nèi)，減壓蒸出鄰甲基

25、香蘭醛(5-12)。此操作非常繁雜,且在蒸餾時，還需防止餾出物凝固有可能因堵塞管道而引起爆炸，也曾改用提取的后處理方法， 但易發(fā)生乳化，物料損失很大。 小試收率83%，中試收率僅有78%左右。,鄰位香蘭醛,鄰甲基香蘭醛,硫酸二甲酯,25,后采用相轉(zhuǎn)移催化(PTC)反應(yīng)，簡化工藝，提高收率反應(yīng)罐內(nèi)一次全部加入鄰位香蘭醛(5-11)、水、硫酸二甲酯，加入苯，使

26、反應(yīng)物分為兩相，并加入(PTC )催化劑。 攪拌下升溫到60℃～75℃。滴加40%氫氧化鈉溶液。堿與鄰位香蘭醛(5-11 }首先生成鈉鹽， 然后與硫酸二甲酯反應(yīng)。 產(chǎn)物即轉(zhuǎn)移到苯層，而甲基硫酸鈉則留在水層。反應(yīng)完畢后分出苯層，蒸去苯后便得到產(chǎn)物(5-12) 收率穩(wěn)定在90%以上。,26,⑹ 原輔材料和中間體

27、的質(zhì)量監(jiān)控① 原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的側(cè)定。為解決生產(chǎn)工藝和安全措施中可能出現(xiàn)的問題， 需測定某些物料的物理性質(zhì)和化工參數(shù)，如比熱、粘度、閃點和爆炸極限等。如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與強氧化劑以一定比例混合時可引起爆炸，須在中試放大前和中試放大時作詳細(xì)考查② 原輔材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。實驗室條件下這質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未制定或不夠完善時， 應(yīng)根據(jù)中試放大階段的實踐進

28、行制定或修改。,27,如磺胺索嘧啶(Sulfisomidine)的中間體4-氨基-2,6二甲基嘧啶(5-22)的制備，可由乙睛在氨基鈉存在下縮合而得，其中氨基鈉的用量很少。,若原料乙睛含有0.5%水分，縮合收率很低。起初認(rèn)為是所含的水分使氨基鈉分解， 但即使多次精餾乙睛，收效甚微。,4-氨基-2,6二甲基嘧啶,28,最后探明，乙睛由乙酸胺熱解制得，其中間產(chǎn)物為乙酰胺工業(yè)級乙睛中存在少量的乙酰胺，

29、 乙酰胺可引起氨基鈉的分解。精餾方法不能除去乙睛中的乙酰胺，用氯化鈣溶液洗滌，可除去乙酰胺，順利地解決了這一問題。,在中試放大研究時，必須注意考查各步反應(yīng)可能帶來的“三廢”和環(huán)境污染問題，并采取相應(yīng)措施， 有效地防范、控制和治理(參見第六章)。,29,5-3 物料平衡 制藥工程學(xué)課程已經(jīng)講授過,自學(xué)復(fù)習(xí)即可.,30,《

30、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)是使藥品生產(chǎn)從原始生產(chǎn)走向現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)的管理規(guī)范。實施GMP是國家對藥品生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督檢查的一種手段,是藥品監(jiān)督管理的重要內(nèi)容，也是保證藥品質(zhì)量的科學(xué)先進的管理方法。制藥裝備、材料來源和環(huán)境保護等要通過ISO9000國際標(biāo)準(zhǔn)體系的認(rèn)證，ISO9000體系是國際標(biāo)準(zhǔn)化組織發(fā)布的 質(zhì)量管理與質(zhì)量保證國際標(biāo)準(zhǔn)9000系列。只有將GMP的內(nèi)容作為質(zhì)量體系的各要素與ISO 9000體

31、系有機地結(jié)合起來，才能建立完善的、國際性的、普遍適用 的制藥工程質(zhì)量管理和質(zhì)量保證體系。,5.4 生產(chǎn)工藝規(guī)程,31,20世紀(jì)70年代以來，制藥過程有效化(pharrnaceutical process validation)逐步發(fā)展起來。制藥過程有效化是按照GMP原則，系統(tǒng)論證 藥品生產(chǎn)步驟、過程、設(shè)備、原料和人員等因素， 建立過程信息匯集和評估的

32、文件。從工藝流程處于開發(fā)階段開始，貫穿于整個生產(chǎn)階段， 從而保證整個生產(chǎn)工藝流程能夠達(dá)到預(yù)定的結(jié)果， 并保持一致性和連續(xù)性。制藥過程有效化的意義: ①降低成本; ②過程最優(yōu)化; ③質(zhì)量保證; ④安全生產(chǎn)。,L-脯氨酸縮合,32,根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局《新藥評審辦法》的規(guī)定:原料藥制備工藝的研究資料及文獻資料是 申

33、報新藥時提交的第5號資料;對原料藥，應(yīng)包括試制路線、反應(yīng)條件、工藝流程圖、化學(xué)原料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、中間體、產(chǎn)品的精制及質(zhì)量控制方法等，這些均是生產(chǎn)單位制訂 生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的依據(jù)。GMP (1998年修訂)第8章文件的第62條規(guī)定:產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件包括: 生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,33,中試放大的研究任務(wù)完成后，便可依據(jù)生產(chǎn)任務(wù)進行基建設(shè)計，遴選和確定定型設(shè)備，設(shè)計

34、和制作非定型設(shè)備。然后，按照施工圖進行生產(chǎn)裝置的廠房建設(shè)、 設(shè)備安裝和輔助設(shè)備安裝等。如試車合格和短期試生產(chǎn)達(dá)到穩(wěn)定后， 即可著手制定生產(chǎn)工藝規(guī)程。生產(chǎn)工藝規(guī)程:為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項和生產(chǎn)過程控制的一個或一套文件。

35、,34,一個藥物生產(chǎn)可采用幾種不同生產(chǎn)工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最經(jīng)濟合理又最能保證產(chǎn)品質(zhì)量。 各種藥物的生產(chǎn)工藝規(guī)程的繁簡程度有很大差別。生產(chǎn)工藝規(guī)程重要性:是指導(dǎo)生產(chǎn)的重要文件，也是組織管理生產(chǎn)的基本依據(jù)。先進的生產(chǎn)工藝規(guī)程是工程技術(shù)人員、崗位工人和企業(yè)管理人員集體智慧的結(jié)晶，更是制藥企業(yè)的核心機密。當(dāng)然，生產(chǎn)工藝規(guī)程并不是一成不變的;隨著科學(xué)進步，生產(chǎn)工藝規(guī)程也將不斷地改進和完善，以便更好地指導(dǎo)生產(chǎn)。但這決不意

36、味著可隨意更改生產(chǎn)工藝規(guī)程， 更改生產(chǎn)工藝規(guī)程必須履行嚴(yán)格的審批手續(xù)。,35,5.4.1 生產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用,生產(chǎn)工藝規(guī)程:依據(jù)科學(xué)理論和必要的生產(chǎn)工藝試驗， 在技術(shù)人員和生產(chǎn)工人在總結(jié)生產(chǎn)實踐基礎(chǔ)上制定的。 制藥企業(yè)的生產(chǎn)工藝規(guī)程，需經(jīng)制藥企業(yè)多個部門審核。經(jīng)審定、批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝規(guī)程， 工廠有關(guān)人員必須嚴(yán)格執(zhí)行。

37、生產(chǎn)車間，還應(yīng)編寫與生產(chǎn)工藝規(guī)程相應(yīng)的 崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程， 后者是生產(chǎn)崗位操作工人工作的直接依據(jù)。生產(chǎn)工藝規(guī)程的作用(3條):,36,⑴ 組織工業(yè)生產(chǎn)的指導(dǎo)性文件只有根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程安排生產(chǎn)、進行調(diào)度，才能保持 各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)之間相互協(xié)調(diào)，按計劃完成生產(chǎn)任務(wù)。如維生素C(5-1)的生產(chǎn)工藝過程中，既有化學(xué)合成過程，又有生物合成

38、過程，還有精制后處理、催化劑的制備和活化、菌種培育等過程，不同過程的操作工時和生產(chǎn)周期各不相同，原輔材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及各中間體和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控方法也各不相同，還要考慮設(shè)備檢修等過程。只有嚴(yán)格按照工藝規(guī)程組織生產(chǎn)才能保證藥品質(zhì)量, 保障安全生產(chǎn),提高生產(chǎn)效率,降低生產(chǎn)成本。,37,⑵ 生產(chǎn)準(zhǔn)備工作的依據(jù) 化學(xué)合成藥物在正式投產(chǎn)前要做大量的生產(chǎn)準(zhǔn)備工作。要根據(jù)工藝過程供應(yīng)原輔材料，應(yīng)建立原輔材料、中間體和產(chǎn)品的

39、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還有反應(yīng)器和設(shè)備的調(diào)試、專用工藝設(shè)備的設(shè)計和制作等。如維生素C(5-1)生產(chǎn)工藝過程要求有無菌室、三級發(fā)酵種子罐、發(fā)酵罐、高壓釜等特殊設(shè)備。又如，制備次氯酸需用液堿和氯氣;加壓氫化需氫氣和Raney鎳等; 還有不少有毒、易爆的原輔材料。設(shè)備、原輔材料等一系列準(zhǔn)備工作 都要以生產(chǎn)工藝規(guī)程為依據(jù)進行。,38,⑶ 新建和擴建生

40、產(chǎn)裝置或工廠的基本技術(shù)條件在新建和擴建生產(chǎn)裝置或工廠時， 必須以生產(chǎn)工藝規(guī)程為根據(jù)。① 確定生產(chǎn)品種的年產(chǎn)量;② 確定反應(yīng)器、輔助設(shè)備的大小和布置;③ 確定裝置或工廠的面積，以及原輔材料的儲運、 成品的精制、包裝等具體要求;④ 確定生產(chǎn)工人的工種、等級、數(shù)量、崗位技術(shù)人員 的配備，各個輔助部門如能源、動力供給等也

41、都以生產(chǎn)工藝規(guī)程為依據(jù)逐項進行安排。,39,5.4.2 制定生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和基本內(nèi)容,制定生產(chǎn)工藝規(guī)程的目的:保證藥品質(zhì)量，保證較高的勞動生產(chǎn)率，建立必要的“三廢”治理措施和安全生產(chǎn)措施，減少人力和物力的消耗降低生產(chǎn)成本。使之成為經(jīng)濟合理的生產(chǎn)工藝方案。藥品質(zhì)量、勞動生產(chǎn)率、收率、經(jīng)濟效益和社會效益， 這五者相互聯(lián)系，又相互制約。提高藥品質(zhì)量可提高產(chǎn)品競爭力，增加社會效益，但會影

42、響勞動生產(chǎn)率和經(jīng)濟效益;采用先進生產(chǎn)設(shè)備雖可提高生產(chǎn)率減輕勞動強度，但設(shè)備投資大，若產(chǎn)品產(chǎn)量不夠大時，其經(jīng)濟效益就可能較差;有時收率雖有提高，但藥品質(zhì)量會受影響;有時可能因原輔材料漲價或“三廢”問題嚴(yán)重，影響生產(chǎn)成本或不能正常組織生產(chǎn),40,GMP (1998年修訂)第8章文件的第62條指出:生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容包括:品名，劑型，處方，生產(chǎn)工藝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及儲存注意事項，物料平衡的計算，成品容器、

43、包裝材料的要求等。具體內(nèi)容如下(13條):⑴ 產(chǎn)品概述介紹: 產(chǎn)品名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，概述: 質(zhì)保標(biāo)準(zhǔn)、臨床用途和包裝規(guī)格與要求等。,41,① 名稱，包括通用名、商品名、化學(xué)名稱和英文名稱;② 化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、相對分子質(zhì)量; ③ 理化性質(zhì)，包括性狀、穩(wěn)定性、溶解度:④ 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗方法，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、 優(yōu)級品標(biāo)準(zhǔn)和出口品執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等系列標(biāo)準(zhǔn)，檢驗方法包括準(zhǔn)確的定量分析方法、

44、雜質(zhì)檢查方法和 雜質(zhì)最高限度檢驗方法等;⑤ 藥理作用、不良反應(yīng)、臨床用途、適應(yīng)癥和用法， 對于原料藥，主要指藥理作用和臨床用途;⑥ 包裝規(guī)格要求與貯藏條件。,42,⑵ 原輔材料和包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)格化學(xué)原料編號、名稱、項目(外觀、含量和水分)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)格，包裝材料名稱、材質(zhì)、形狀、規(guī)格等。⑶ 化學(xué)反應(yīng)過程及生產(chǎn)工藝、設(shè)備流程圖化學(xué)反應(yīng)過程按化學(xué)合

45、成或生物合成， 分工序?qū)懗鲋鞣磻?yīng)、副反應(yīng)、輔助反應(yīng)(如催化劑的制備、副產(chǎn)物處理、回收套用等)的反應(yīng)方程式及其反應(yīng)原理，標(biāo)明反應(yīng)物和產(chǎn)物的中文名稱和相對分子質(zhì)量。以生產(chǎn)工藝過程中的化學(xué)反應(yīng)為中心，用圖解形式把物料、反應(yīng)、后處理等化學(xué)和物理過程加以描述，形成工藝流程圖;用設(shè)備示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各設(shè)備的銜接關(guān)系即構(gòu)成設(shè)備流程圖。,43,以丙炔醇和磺胺脒為原料制備磺嘧(Sulfadiazine,SD,5-26)的生產(chǎn)工藝，由胺

46、氧化反應(yīng)生成β-二乙胺基丙烯醛(5-27)、β-二乙胺基丙烯醛(5-27)與磺胺瞇(5-28)縮合生成磺胺嘧啶(5-26)粗品以及磺胺嘧啶(5-26)成鈣鹽(5-30 )精制三部分組成，反應(yīng)方程式如下:①胺氧化反應(yīng),②縮合反應(yīng),,β-二乙胺基丙烯醛,磺胺脒,丙炔醇,磺胺嘧啶,二乙胺,44,③精制,圖5-1 磺胺嘧啶(5-26)的生產(chǎn)工藝流程圖見教材P161簡要介紹工藝流程圖的畫法，用方框表示物料，圓框表示單元反應(yīng)和物理過程，箭頭

47、表示物料的流向，用文字說明。圖5-1是磺胺嘧啶(5-26)的生產(chǎn)工藝流程圖,45,丙炔醇與二甲胺在二氧化錳催化下，胺氧化反應(yīng)生成β-二乙胺基丙烯醛，簡稱氧化油。,β-二乙胺基丙烯醛(5-27) 與磺胺瞇(5-28)在甲醇鈉作用下縮合生成磺胺嘧啶(5-26)粗品。,未反應(yīng)的磺胺瞇(5-28)回收套用，將甲醇與二乙胺的混合液酸化蒸餾，使二者分離，分別分餾提純后套用。,46,磺胺嘧啶(5-26)粗品與氫氧化鈣反應(yīng)成

48、鈣鹽(5-30)，經(jīng)兩次脫色提純;,酸化純品析出，經(jīng)兩級旋風(fēng)干燥的成品，包裝、入庫，完成全部工藝過程。,47,丙炔醇與二甲胺在二氧化錳催化下，胺氧化反應(yīng)生成β-二乙胺基丙烯醛(5-27)，簡稱氧化油。 β-二乙胺基丙烯醛(5-27) 與磺胺瞇(5-28)在甲醇鈉作用下縮合生成磺胺嘧啶(5-26)粗品。未反應(yīng)的磺胺瞇(5-28)回收套用，將甲醇與二乙胺的混合液酸化蒸餾，使二者分離，分別分餾提純后套用?；前粪奏?5-26)粗品與氫

49、氧化鈣反應(yīng)成鈣鹽(5-30)，經(jīng)兩次脫色提純;酸化純品析出，經(jīng)兩級旋風(fēng)干燥的成品，包裝、入庫，完成全部工藝過程。,48,⑷ 生產(chǎn)工藝過程 在制定生產(chǎn)工藝規(guī)程時應(yīng)深入生產(chǎn)現(xiàn)場進行調(diào)查研究，尤其要重視中試放大時的各個數(shù)據(jù)和現(xiàn)象， 分析各種現(xiàn)象出現(xiàn)的原因并提出處理方法。生產(chǎn)工藝過程應(yīng)包括:① 原料配比(投料量、折純、質(zhì)量比和摩爾比);② 主要工藝條件及詳細(xì)操作過程，包括反應(yīng)液配制、

50、 反應(yīng)、后處理、回收、精制和干燥等;③ 重點工藝控制點，如加料速度、反應(yīng)溫度、 減壓蒸餾時的真空度等;④ 異?，F(xiàn)象的處理和有關(guān)注意事項， 例如停水、停電，產(chǎn)品質(zhì)量不合格等異?，F(xiàn)象。,49,⑸ 中間體和半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法由中間體生產(chǎn)崗位和車間共同商定 或修改中間體和半成品的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。

51、以中間體和半成品名稱為序，將外觀、性狀、 含量指標(biāo)、檢驗方法以及注意事項等內(nèi)容列表， 同時規(guī)定可能存在的雜質(zhì)含量限度。⑹ 技術(shù)安全與防火、防爆① 防毒、防化學(xué)燒傷和化學(xué)刺激，防輻射危害 制藥工業(yè)生產(chǎn)過程中經(jīng)常使用具有腐蝕性、刺激性和劇毒的物質(zhì)，容易造成慢性中毒，損害操作人員身體健康。 必須了解原輔材料、中間體和產(chǎn)品的理化性質(zhì)

52、， 分別列出它們的危害性、防護措施、急救與治療方法；,50,② 防火、防爆安全技術(shù)化學(xué)制藥工業(yè)除一般化學(xué)合成反應(yīng)外，尚包括高溫和高壓反應(yīng)，很多原料和溶劑是易燃、易爆物質(zhì)， 極易釀成火災(zāi)和爆炸。如Raney鎳催化劑暴露于空氣中便急劇氧化而燃燒，應(yīng)隨用隨制備，貯存期不得超過一個月。氫氣是易燃易爆氣體，氯氣則是有窒息性的毒氣，并能助燃。要明確裝置和崗位的防爆級別，列出各種原

53、料的危險性和防護措施，包括熔點、沸點、閃點、 爆炸極限、危險特征和滅火劑。③ 安全防火制度 建立明確而細(xì)致的防火制度。,51,⑺ 資源綜合利用和“三廢”處理包括:廢棄物的處理和回收品的處理。廢棄物的處理:將生產(chǎn)崗位、廢棄物的名稱及主要成分、排放情況(日排放量、排放系數(shù)和COD濃度) 和處理方法等列表?；厥掌返奶幚?將生產(chǎn)

54、崗位、回收品名稱、主要成分及含量、日回收量和處理方法等列表，寫入生產(chǎn)工藝流程。⑻ 操作工時與生產(chǎn)周期 各崗位的操作單元、操作時間和崗位生產(chǎn)周期， 并由此計算出產(chǎn)品生產(chǎn)總周期。,52,⑼ 勞動組織與崗位定員根據(jù)產(chǎn)品的工藝過程進行分組，每組由若干崗位組成， 按照崗位需要確定人員職務(wù)和數(shù)量， 如組長、技術(shù)員、班長、操作人員。,⑽ 設(shè)備一覽表

55、及主要設(shè)備生產(chǎn)能力設(shè)備一覽表的內(nèi)容包括:編號、設(shè)備名稱、材質(zhì)、規(guī)格與型號 (含容積、性能、電機容量)、數(shù)量和崗位名稱等。主要設(shè)備的生產(chǎn)能力以中間體為序，主要設(shè)備名稱和數(shù)量 、生產(chǎn)班次、每個批號的作用時間、投料量、 批產(chǎn)量和折成品量、全年生產(chǎn)天數(shù)、 成品生產(chǎn)能力(日生產(chǎn)能力和年生產(chǎn)能力)。,53,⑾ 原材料、能源消耗定額和生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)

56、① 原輔材料及中間體消耗定額; ②動力消耗定額; ③ 分步收率和成品總收率，收率計算方法。 勞動生產(chǎn)率及原料成本。⑿ 物料平衡 以崗位為序，加入物料的名稱、含量、用量、折純量;收得物料的名稱、得量及組分;計算各崗位原料利用率，計算公式如下: 原料利用率=(產(chǎn)品產(chǎn)量十回收品量十副產(chǎn)品量)/ 原料投入量×100%⒀ 附錄(有關(guān)常

57、數(shù)及計算公式等)所用酸、堿溶液的比重和重量百分比濃度，收率計算公式。,54,5.4.3 生產(chǎn)工藝規(guī)程的制定和修訂藥品必須按照生產(chǎn)工藝規(guī)程進行生產(chǎn)。對新產(chǎn)品的生產(chǎn)，在試車階段，一般制定臨時的生產(chǎn)工藝規(guī)程; 經(jīng)過一段時間生產(chǎn)穩(wěn)定后，再制定生產(chǎn)工藝規(guī)程。生產(chǎn)技術(shù)不斷發(fā)展，人們認(rèn)識也在不斷深化，兩者大大促進了工程技術(shù)人員對化學(xué)工藝和化學(xué)工程的研究。藥品生產(chǎn)的特點是品種更新速度快，生產(chǎn)工藝改進完善的潛力大，隨新工藝、新技術(shù)和新材料的出現(xiàn)

58、和采用，已制定生產(chǎn)工藝規(guī)程在實踐中也常會面對新問題或發(fā)現(xiàn)不足之處，∴必須對生產(chǎn)工藝規(guī)程進行及時修訂，以反映經(jīng)過實踐考驗的技術(shù)革新的新成果和國內(nèi)外的先進經(jīng)驗。,55,如我國維生素C(5-1)從1957年投產(chǎn)以來，先后進行了“液體糖氧化”、“高濃度發(fā)酵”、“單酮糖再酮化”“發(fā)酵一勺燴”、“低溫水解轉(zhuǎn)化”以及“二步發(fā)酵工藝”等一系列工藝革新，使國產(chǎn)維生素C(5-1)的收率由小試和中試的40%左右，1989年提高到70%以上。簡化工藝，且降低生

59、產(chǎn)成本。 GMP(1998年修訂)第7章驗證中的第58條，產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗證方案進行驗證，當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進行再驗證。驗證同時還是質(zhì)量計劃、崗位等的基礎(chǔ)。,56,第9章生產(chǎn)管理中的第66條規(guī)定，“生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程不得任意修改。如需修改時， 應(yīng)按制定時的程序辦理修訂、審批手

60、續(xù)。制定和修改生產(chǎn)工藝規(guī)程的要點和順序:① 生產(chǎn)工藝路線是擬訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的關(guān)鍵。在具體實施中，應(yīng)該在充分調(diào)查研究的基礎(chǔ)上 多提出幾個方案進行分析、比較和驗證。② 熟悉產(chǎn)品的性能、用途、工藝過程和反應(yīng)原理;明確各步反應(yīng)或各工序的技術(shù)要求，找出關(guān)鍵的技術(shù)問題。,57,③ 審查各項技術(shù)要求是否合理，原輔材料、設(shè)備材質(zhì)等 選用是否符合生產(chǎn)工藝要求。如發(fā)現(xiàn)

61、問題，應(yīng)會同有關(guān)設(shè)計人員共同研究， 按規(guī)定手續(xù)進行修改與補充，或組織專家論證。④ 規(guī)定各工序和崗位采用的設(shè)備流程和工藝流程， 同時考慮現(xiàn)有車間平面布置和設(shè)備情況。⑤ 確定和完善各工序或崗位技術(shù)要求及檢驗方法和產(chǎn)品。 ⑥ 審定“三廢”治理和安全技術(shù)措施。⑦ 編寫生產(chǎn)工藝規(guī)程。,58,GMP(1998年修訂)第8章驗證中的第62條規(guī)定，產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件除生產(chǎn)工藝規(guī)程以外，還有崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操

62、作規(guī)程。因此，在制定和修訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的基礎(chǔ)上， 還應(yīng)編寫崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。崗位操作法的內(nèi)容包括:生產(chǎn)操作方法和要點，重要操作的復(fù)核、復(fù)查，中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制， 安全和勞動保護，設(shè)備維修、清洗， 異常情況處理和報告，工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程為經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法，內(nèi)容包括:題目、編號、制定人及制定日期、