口服固體制劑的gmp檢查

1、口服固體制劑的GMP檢查,陜西省食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心 王力,2009-04,第一部分 關(guān)于GMP第二部分 檢查條款的理解和掌握第三部分 案例討論,2,2009-04,第一部分 關(guān)于GMP,3,2009-04,《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》,4,2009-04,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 【性狀】 【鑒別】 【檢查】 【含量測(cè)定】 【衛(wèi)生學(xué)檢查】,5,2009-04,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能反映的問(wèn)題“齊二藥”

2、、“華源”、“華聯(lián)”等。,6,2009-04,差錯(cuò) 污染,7,2009-04,空氣凈化,8,2009-04,周邊環(huán)境對(duì)生產(chǎn)的影響,9,2009-04,人員凈化 在外來(lái)空氣這個(gè)污染源得以控制前提下，其余污染源中，人是最大的污染源，下表為某公司對(duì)潔凈室微粒來(lái)源的測(cè)試資料。,10,2009-04,工作服要能包蓋全部頭發(fā)、腳部。帽子無(wú)帽沿，右邊向下延 伸部分，能蓋住頭發(fā)。 用鞋套代替工作鞋，底部用二層或三層布縫成鞋底。,11,2

3、009-04,,工作帽,工作鞋,12,2009-04,物料凈化： 生產(chǎn)中使用的原輔料，包裝材料及容器等進(jìn)入潔凈區(qū)前應(yīng)有效地清除外表面沾染的微粒和微生物。為此，物料凈化室應(yīng)包括外包裝清潔室，緩沖間。,13,2009-04,原料藥,內(nèi)包 外包,,,,,,,,,,,傳遞窗,原料藥,14,2009-04,,,,,,,,拆外包或外清潔,,緩沖間,,,,潔凈區(qū),,,,,,,,,,,,,,,15,2009-04,差 錯(cuò),16,20

4、09-04,技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn) 管理標(biāo)準(zhǔn) 文件 操作標(biāo)準(zhǔn) 記錄,,,,,,,,17,2009-04,寫好你要做的；做好你所寫的；記好你所做的。,18,2009-04,人員培訓(xùn)人員培訓(xùn)管理文件培訓(xùn)計(jì)劃培訓(xùn)的實(shí)施（記

5、錄）考試與考核,19,2009-04,驗(yàn)證空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證主要設(shè)備驗(yàn)證清潔方法驗(yàn)證生產(chǎn)工藝驗(yàn)證,20,2009-04,QA健全的組織機(jī)構(gòu)合理的、正常的運(yùn)行程序,21,2009-04,第二部分 檢查條款的理解和掌握,22,2009-04,在認(rèn)證檢查工作中，不應(yīng)受限于檢查條款，要按照GMP原則去評(píng)判企業(yè)在生產(chǎn)和質(zhì)量管理工作中的行為是否符合要求，如果不符合GMP的原則，在對(duì)照條款，指出缺陷項(xiàng)目。,23,20

6、09-04,例如：在一次跟蹤檢查中，發(fā)現(xiàn)企業(yè)在生產(chǎn)車間的中轉(zhuǎn)間存放有許多不同的可利用物料，且不是近期要安排生產(chǎn)的，有些存放的時(shí)間超過(guò)一個(gè)月。,24,2009-04,·文件對(duì)中間產(chǎn)品在車間存放的周期要求不合理，且未規(guī)定物料在生產(chǎn)車間的流轉(zhuǎn)數(shù)量；（6501） ·可利用物料在90天內(nèi)使用缺乏穩(wěn)定性考查的數(shù)據(jù)支持；（7510）,25,2009-04,*0301企業(yè)應(yīng)建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)，明確各級(jí)機(jī)構(gòu)和人員的職責(zé)。,

7、26,2009-04,·總公司下設(shè)有幾個(gè)子公司，僅總公司有《藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》，在企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖中，企業(yè)一級(jí)沒(méi)有生產(chǎn)和質(zhì)量管理部門，或子公司沒(méi)有質(zhì)量管理部門,企業(yè)負(fù)責(zé)生產(chǎn)和質(zhì)量的負(fù)責(zé)人不能有效地履行職責(zé)。,27,2009-04,0302應(yīng)配備一定數(shù)量的與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理人員和技術(shù)人員，并具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及工作能力，應(yīng)能正確履行其職責(zé)。,28,2009-04,·部分人員承擔(dān)的崗位太多，不能良好地履行

8、各項(xiàng)職能。·主管生產(chǎn)、質(zhì)量的副總兼生產(chǎn)部或質(zhì)量部經(jīng)理。 ·不能確保每一班、每一車間都有QA在工作現(xiàn)場(chǎng)。,29,2009-04,*0401主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)對(duì)本規(guī)范的實(shí)施和產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)。,30,2009-04,·主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人許多檢查員認(rèn)為應(yīng)分別設(shè)置,往往要求企業(yè)整改,這是沒(méi)有必要的。《規(guī)范》強(qiáng)調(diào)的是部門一級(jí)的

9、負(fù)責(zé)人不得兼任。檢查員主要受到7401條“受企業(yè)負(fù)責(zé)人直接領(lǐng)導(dǎo)”的誤導(dǎo)。這里的企業(yè)負(fù)責(zé)人指的是企業(yè)一級(jí)的領(lǐng)導(dǎo)。,31,2009-04,*0403中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)主管藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的負(fù)責(zé)人應(yīng)具有中藥專業(yè)知識(shí)。,32,2009-04,·化學(xué)、分析等專業(yè)的人員擔(dān)任企業(yè)主管生產(chǎn)和質(zhì)量負(fù)責(zé)人。 ·無(wú)相關(guān)資料證明其具有中藥專業(yè)知識(shí)。（有中醫(yī)藥課程，如醫(yī)學(xué)專業(yè)）,33,2009-04,*0502 藥品生產(chǎn)管

10、理部門和質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人不得互相兼任。,34,2009-04,0601企業(yè)應(yīng)具有對(duì)各級(jí)員工進(jìn)行本規(guī)范和專業(yè)技術(shù)、崗位操作知識(shí)、安全知識(shí)等方面的培訓(xùn)制度、培訓(xùn)計(jì)劃和培訓(xùn)檔案。,35,2009-04,0603從事藥品生產(chǎn)操作的人員應(yīng)經(jīng)相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)上崗，具有基礎(chǔ)理論知識(shí)和實(shí)際操作技能。,36,2009-04,·培訓(xùn)的有效性差，操作人員不能將培訓(xùn)轉(zhuǎn)化成實(shí)際操作。 · 人員培訓(xùn)管理文件未規(guī)定從事藥品生產(chǎn)操作的人員

11、應(yīng)經(jīng)相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)上崗。 · 有些企業(yè)對(duì)員工首先通過(guò)通用文件的培訓(xùn)既可上崗，然后是試用期的崗位培訓(xùn)。,37,2009-04,0605中藥材、中藥飲片驗(yàn)收人員應(yīng)經(jīng)相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)，具有識(shí)別藥材真?zhèn)?、?yōu)劣的技能。,38,2009-04,*0606從事藥品質(zhì)量檢驗(yàn)的人員應(yīng)經(jīng)相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)上崗，具有基礎(chǔ)理論知識(shí)和實(shí)際操作技能。,39,2009-04,·不能完全相信當(dāng)?shù)厮帣z部門的培訓(xùn)證書，某企業(yè)學(xué)舞蹈專業(yè)的人員，在

12、當(dāng)?shù)厮幤窓z驗(yàn)所學(xué)習(xí)一周既獲得證書上崗。,40,2009-04,·某企業(yè)QC主管為高中學(xué)歷，雖然有多年的工作經(jīng)驗(yàn)，但基本素質(zhì)不高，移液管大部分破損卻視而不見(jiàn)。,41,2009-04,0902同一廠房?jī)?nèi)的生產(chǎn)操作之間和相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作不得相互妨礙。,42,2009-04,·把房間設(shè)計(jì)成為人員、物料進(jìn)出的通道。常見(jiàn)的是穿越崗位，如物流通道不暢，與物料進(jìn)入緩沖間相連的直接是物料暫存間而不是物料通道。,43,2009-

13、04,1001廠房應(yīng)有防止昆蟲(chóng)和其它動(dòng)物進(jìn)入的有效設(shè)施。,44,2009-04,·某企業(yè)防蠅燈在車間外面，檢查員說(shuō)不行；又掛到里面，另一個(gè)檢查組來(lái)又說(shuō)不行，企業(yè)里外各掛一個(gè)。,45,2009-04,1101潔凈室（區(qū)）的內(nèi)表面應(yīng)平整光滑、無(wú)裂縫、接口嚴(yán)密、無(wú)顆粒物脫落、耐受清洗和消毒。,46,2009-04,·部分排水、排氣（汽）管道未密封，也未采取液封等裝置。 ·在實(shí)際認(rèn)證中這些問(wèn)題不多，在飛行檢查

14、中，問(wèn)題暴露的較多。甚至頂棚有銹斑。,47,2009-04,1102潔凈室（區(qū)）的墻壁與地面的交界處應(yīng)成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。,48,2009-04,·部分磚混結(jié)構(gòu)的舊廠房將墻壁與地面的交界處改造成弧形，但重新出現(xiàn)了兩個(gè)邊角死角，更易造成塵粒的累積。 ·有些企業(yè)將頂棚與墻壁也作成弧形。,49,2009-04,*1209中藥材的庫(kù)房應(yīng)分別設(shè)置原料庫(kù)與凈料庫(kù)，毒性藥材、貴細(xì)藥材應(yīng)分別設(shè)置專庫(kù)

15、或?qū)９瘛?50,2009-04,·貴細(xì)藥由企業(yè)自定。討論 ·凈藥材的定義： 凈藥材是指揀選后的藥材還是清洗后的藥材。,51,2009-04,1502潔凈室（區(qū)）空氣的微生物數(shù)和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)記錄存檔。潔凈室（區(qū)）在靜態(tài)條件下檢測(cè)的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)應(yīng)符合規(guī)定。,52,2009-04,附錄中對(duì)百級(jí)潔凈區(qū)的塵埃粒子數(shù)、和沉降菌的鋪碟數(shù)與其他區(qū)域不同，企業(yè)往往忽視。,53,2009-04,*1

16、601潔凈室（區(qū)）的窗戶、天棚及進(jìn)入室內(nèi)的管道、風(fēng)口、燈具與墻壁或天棚的連接部位應(yīng)密封。,54,2009-04,· 對(duì)條款的理解要能夠舉一反三，如潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)相通可用該條。在飛行檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)某企業(yè)生產(chǎn)大容量注射劑，洗瓶間于萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)之間的玻璃被打碎，用膠帶粘貼。,55,2009-04,1602空氣潔凈度等級(jí)不同的相鄰房間(區(qū)域)之間或規(guī)定保持相對(duì)負(fù)壓的相鄰房間(區(qū)域)之間的靜壓差應(yīng)符合規(guī)定，應(yīng)有指示壓差的裝置,并記錄壓差

17、。,56,2009-04,我國(guó)現(xiàn)行GMP規(guī)定，不同空氣潔凈度等級(jí)相鄰潔凈室之間的靜壓差應(yīng)大于5Pa，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的靜壓差應(yīng)大于10Pa。,57,2009-04,此規(guī)定是人為的，我國(guó)執(zhí)行的計(jì)量單位為公制單位，故長(zhǎng)度的最小刻度為1mm，1mm水柱等于10Pa。專家們經(jīng)測(cè)試認(rèn)為：人的眼睛最小分辯率為最小刻度的一半，1mm的一半即O.5mm, O.5mm水柱為5Pa（ 1mm 汞柱為133 .322Pa ）,58,2009-04,在英、

18、美等國(guó)家，執(zhí)行的是英制單位。其長(zhǎng)度單位的最小刻度為0.1英吋， 0.1英吋等于2.54mm。故規(guī)定潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)的靜壓差為25.4Pa，相鄰潔凈室之間的靜壓差為12.7Pa。,59,2009-04,·所選用的壓差指示裝置的量程偏大或者偏小，無(wú)法準(zhǔn)確指示靜壓差。 ·壓差指示裝置安裝位置不對(duì)，沒(méi)有氣流關(guān)系的位置也安裝了壓差指示裝置。 ·靜壓差不符合規(guī)定。 ·有些靜壓差過(guò)高，說(shuō)明回風(fēng)有問(wèn)題。,

19、60,2009-04,1605用于直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過(guò)篩等廠房門窗應(yīng)能密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)參照潔凈室（區(qū)）管理。,61,2009-04,·要達(dá)到密閉、通風(fēng)這一要求，生產(chǎn)車間的安裝應(yīng)和潔凈廠房一樣，只是沒(méi)有過(guò)濾器和溫濕度控制。 討論：大多數(shù)企業(yè)沒(méi)有達(dá)到這樣的條件，該如何掌握？,62,2009-04,1603空氣潔凈度級(jí)別相同的區(qū)域內(nèi)，產(chǎn)塵量大的操作室應(yīng)保持相對(duì)負(fù)

20、壓。2401廠房必要時(shí)應(yīng)有防塵及捕塵設(shè)施。7002生產(chǎn)中應(yīng)有防止塵埃產(chǎn)生和擴(kuò)散的措施。,63,2009-04,·部分企業(yè)在產(chǎn)塵量大的房間設(shè)有捕塵設(shè)施，但沒(méi)有送回風(fēng)系統(tǒng)，在停止捕塵時(shí)，房間成為死角。 ·某企業(yè)沸騰干燥間無(wú)捕塵，檢查組提出后企業(yè)稱沒(méi)有粉塵，裝了移動(dòng)式捕塵裝置后又說(shuō)，過(guò)去工人生產(chǎn)后吃飯都是苦的，現(xiàn)在好了。,64,2009-04,1901不同空氣潔凈度級(jí)別的潔凈室(區(qū)) 之間的人員和物料出入應(yīng)有

21、防止交叉污染的措施。,65,2009-04,*1903潔凈室(區(qū))與非潔凈室(區(qū))之間應(yīng)設(shè)置緩沖設(shè)施，潔凈室(區(qū))人流、物流走向應(yīng)合理。,66,2009-04,·緩沖設(shè)施的使用要正確 ·物料進(jìn)入通過(guò)傳遞窗往往不能有效地防止污染。,67,2009-04,1603空氣潔凈度級(jí)別相同的區(qū)域內(nèi)，產(chǎn)塵量大的操作室應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。2401廠房必要時(shí)應(yīng)有防塵及捕塵設(shè)施。7002生產(chǎn)中應(yīng)有防止塵埃產(chǎn)生和擴(kuò)散的措施。,6

22、8,2009-04,·部分企業(yè)在產(chǎn)塵量大的房間設(shè)有捕塵設(shè)施，但沒(méi)有送回風(fēng)系統(tǒng)，在停止捕塵時(shí)，房間成為死角。 ·某企業(yè)沸騰干燥間無(wú)捕塵，檢查組提出后企業(yè)稱沒(méi)有粉塵，裝了移動(dòng)式捕塵裝置后又說(shuō)，過(guò)去工人生產(chǎn)后吃飯都是苦的，現(xiàn)在好了。,69,2009-04,*2701根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝要求,潔凈室(區(qū))內(nèi)設(shè)置的稱量室或備料室,空氣潔凈度要求應(yīng)與生產(chǎn)要求一致,應(yīng)有捕塵和防止交叉污染的措施。,70,2009-04,許多企業(yè)認(rèn)

23、為稱量間不利用回風(fēng)可以代替捕塵設(shè)施，有些有捕塵設(shè)施達(dá)但達(dá)不到不到效果。,71,2009-04,*1801潔凈室(區(qū))的水池、地漏不得對(duì)藥品產(chǎn)生污染。,72,2009-04,常常發(fā)現(xiàn)有的企業(yè)洗衣間在洗衣時(shí)將地漏蓋打開(kāi)排水。企業(yè)稱下面有回水彎。討論：回水彎是否適用于潔凈廠房？,73,2009-04,2801質(zhì)量管理部門根據(jù)需要設(shè)置的實(shí)驗(yàn)室、中藥標(biāo)本室、留樣觀察以及其他各類實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開(kāi),74,2009-04,·生產(chǎn)

24、車間設(shè)置的中間產(chǎn)品檢驗(yàn)室，往往與質(zhì)量管理部門的實(shí)驗(yàn)室相混淆。有些企業(yè)是質(zhì)量管理部門管理的，有些是生產(chǎn)車間管理的。生產(chǎn)車間的可以，質(zhì)量管理部門的不行。,75,2009-04,3208設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不的對(duì)藥品或容器造成污染,76,2009-04,,,,,設(shè)備的傳動(dòng)部件密封良好，防止?jié)櫥汀⒗鋮s劑的泄漏對(duì)物料的污染。,用一傘狀或碗狀的裝置，固定在攪拌軸上，防止?jié)櫥屯ㄟ^(guò)機(jī)械密封裝置泄漏到罐體內(nèi)。,77,2009-04,3301

25、與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向。,78,2009-04,（1）在管道上用箭頭表示流向，用中文標(biāo)明管內(nèi)物料名稱。 ● 注意應(yīng)包括空氣凈化系統(tǒng)的新風(fēng)管、送風(fēng)管、回風(fēng)管應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向。,79,2009-04,（2）管道、設(shè)備涂色建議： ①不銹鋼、非金屬的管道及設(shè)備不涂色，即為本色。 ② 設(shè)備或管道保溫層外有鋁皮（或不銹鋼皮）進(jìn)行鎧裝時(shí)不涂色。,80,2009-04,③其余管道顏色建議采用

26、 綠色—水；鋁色—蒸汽；淺蘭色—空氣或氧氣；白色—真空； 黑色—其他液體； 紫色—酸；粉紅色—堿 （原國(guó)家醫(yī)藥管理局發(fā)布《醫(yī)藥工業(yè)設(shè)備及管路涂色的規(guī)定》1988年11月29日發(fā)布）,81,2009-04,*3905物料應(yīng)按批取樣檢驗(yàn)。,82,2009-04,·物料未按規(guī)定的取樣件數(shù)進(jìn)行取樣。·對(duì)部分供應(yīng)商的非同一批號(hào)物料，未按照供應(yīng)商的批號(hào)進(jìn)行清理、分別取樣。,83,2009-04,*4201待驗(yàn)、

27、合格、不合格物料應(yīng)嚴(yán)格管理。不合格的物料應(yīng)專區(qū)存放，應(yīng)有易于識(shí)別的明顯標(biāo)志，并按有關(guān)規(guī)定及時(shí)處理。如采用計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)，應(yīng)能確保不合格物料及不合格產(chǎn)品不放行。,84,2009-04,·待驗(yàn)、合格、不合格物料未分庫(kù)（分區(qū)）存放。 ·現(xiàn)場(chǎng)部分物料未正確懸掛標(biāo)志。 ·不合格庫(kù)（區(qū)）無(wú)有效隔離。 ·不合格物料與退貨在同一區(qū)域存放 。,85,2009-04,4501物料應(yīng)按規(guī)定的使用期限貯存，貯存期

28、內(nèi)如有特殊情況應(yīng)及時(shí)復(fù)驗(yàn)。,86,2009-04,·部分物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定該物料的使用期限。 ·部分物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中暫定了使用期限，但未及時(shí)進(jìn)行穩(wěn)定性考察試驗(yàn)。 ·部分物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的使用期限無(wú)制訂的依據(jù)（穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù)）,87,2009-04,·物料復(fù)驗(yàn)管理文件未明確規(guī)定物料復(fù)驗(yàn)的條件和范圍。 ·物料超過(guò)使用期限未按規(guī)定進(jìn)行復(fù)驗(yàn)既投入使用。 ·物料在儲(chǔ)存過(guò)程中出

29、現(xiàn)質(zhì)量異常時(shí)未按規(guī)定進(jìn)行復(fù)驗(yàn)。,88,2009-04,4802潔凈室(區(qū))內(nèi)應(yīng)使用無(wú)脫落物、易清冼、易消毒的衛(wèi)生工具，衛(wèi)生工具應(yīng)存放于對(duì)產(chǎn)品不造成污染的指定地點(diǎn)，并限定使用區(qū)域。,89,2009-04,·脫落纖維的毛巾包括絲光毛巾,90,2009-04,*5702藥品生產(chǎn)驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝及其變更、設(shè)備清洗、主要原輔材料變更。,91,2009-04,·生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)該是經(jīng)工藝驗(yàn)證確認(rèn)

30、以后正式頒發(fā)執(zhí)行的。有些企業(yè)工藝驗(yàn)證因市場(chǎng)原因只做了一批，企業(yè)稱，待有生產(chǎn)計(jì)劃時(shí)再繼續(xù)完成工藝驗(yàn)證。討論：同步驗(yàn)證是否可以在得出驗(yàn)證結(jié)論以前使用未經(jīng)最終確認(rèn)的工藝生產(chǎn)并銷售？,92,2009-04,*6201生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括：品名、劑型、處方和確定的批量，生產(chǎn)工藝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及貯存注意事項(xiàng)，物料平衡的計(jì)算方法，成品容器、包裝材料的要求等。,93,2009-04,生產(chǎn)工藝規(guī)程與注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)或

31、法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一致。生產(chǎn)工藝規(guī)程中常見(jiàn)的缺陷：1、缺乏處方、生產(chǎn)批量等基本信息；,94,2009-04,2、對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)所和所用主要設(shè)備缺乏必要的說(shuō)明（如操作間的位置和編號(hào)、潔凈度級(jí)別、必要的溫濕度要求、設(shè)備型號(hào)和編號(hào)等）；3、生產(chǎn)步驟說(shuō)明不夠詳細(xì)（如物料的核對(duì)、預(yù)處理、加入物料的順序、混合時(shí)間溫度等）；,95,2009-04,4、缺少中間控制方法及合格標(biāo)準(zhǔn)；5、缺乏對(duì)中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品貯存要求，包括容器、標(biāo)簽及特殊貯存條件的說(shuō)明

32、；,96,2009-04,6、僅有物料平衡的限度值，無(wú)明確的計(jì)算方法；對(duì)需要特別注意事項(xiàng)無(wú)相關(guān)說(shuō)明，如對(duì)生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備進(jìn)行的檢查，在包裝開(kāi)始前，確認(rèn)包裝線的清場(chǎng)已完成等。,97,2009-04,舉例 ：某企業(yè)一批產(chǎn)品制粒分為八料,分三批進(jìn)行沸騰干燥，一批為兩料，兩批為四料。從批生產(chǎn)記錄來(lái)看干燥的溫度、風(fēng)量等均一致，只有干燥時(shí)間不一致，一批為60分鐘，兩批為90分鐘。,98,2009-04,在其生產(chǎn)工藝規(guī)程中，沒(méi)有干燥的時(shí)間要求，也沒(méi)有相

33、應(yīng)的工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持。干燥的時(shí)間是從哪里來(lái)的？,99,2009-04,*6601藥品應(yīng)嚴(yán)格按照注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)。,100,2009-04,·未嚴(yán)格按照注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)如：按處方102%投料;低限制做。討論1、在注射劑生產(chǎn)中，往往因?yàn)榛钚蕴课降纫蛩?，造成主藥含量下降而裝量又不能調(diào)整，故預(yù)先超量加入；,101,2009-04,2、在口服固體制劑中，往往表現(xiàn)為低限制做。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，含量范圍為標(biāo)示量的93%～107%，中間

34、體檢測(cè)后，確定的壓片重量折算含量為96%；,102,2009-04,例如： 某企業(yè)欲生產(chǎn)230萬(wàn)片，投料230kg，每片含量0.1g。中間體顆粒總重量370kg，計(jì)劃片重為370kg÷230萬(wàn)片=0.161g/片。而該片重的主藥含量為標(biāo)示量的91%，其指定壓片重量為0.170,設(shè)定的每片主藥含量為標(biāo)示量的96.1%。,103,2009-04,正確的方法應(yīng)該為標(biāo)示量÷中間體含量(顆粒含量)=應(yīng)壓片重既標(biāo)示量0.1&#

35、247;中間體含量56.2%=0.178g允許偏差范圍:0.166g～0.191g陜西某企業(yè)稱如果按照100%制作,每年將少收入1千萬(wàn)以上。,104,2009-04,有些企業(yè)采用的是固定片重。特別是對(duì)于復(fù)方制劑，不需補(bǔ)料。3、在中藥制劑的生產(chǎn)中，規(guī)定了每片制劑的生藥含量，既相當(dāng)于生藥量XXg，如：投入XX藥材100kg，產(chǎn)出10萬(wàn)片。往往由于浸膏量過(guò)大，導(dǎo)致產(chǎn)出量加大，有些甚至達(dá)到150萬(wàn)片。,105,2009-04,在一次飛行檢

36、查中，舉報(bào)信稱該企業(yè)、減少生產(chǎn)環(huán)節(jié)，成倍提高生產(chǎn)收率問(wèn)題”請(qǐng)看鏈接,106,2009-04,企業(yè)做假做的太平衡了,物料嚴(yán)絲合縫.企業(yè)稱寫錯(cuò)了,應(yīng)為144.44kg,但其配制所使用的量又為108.44kg。在現(xiàn)場(chǎng)檢查中，遇到懷疑的問(wèn)題，現(xiàn)場(chǎng)復(fù)原是最好的辦法之一。去年的香丹注射劑調(diào)研就是采用了這一方法。,107,2009-04,4、部分企業(yè)生產(chǎn)品種審批時(shí)，處方為中藥提取物（如黃芩提取物），但該提取物無(wú)藥品批準(zhǔn)文號(hào)，如果企業(yè)從其他藥品生產(chǎn)

37、企業(yè)購(gòu)買該提取物，是否可以？,108,2009-04,5、現(xiàn)場(chǎng)檢查要求核查企業(yè)生產(chǎn)品種的工藝是否為批準(zhǔn)工藝，但國(guó)家在下發(fā)生產(chǎn)批件時(shí)并無(wú)生產(chǎn)工藝的內(nèi)容，現(xiàn)場(chǎng)檢查是應(yīng)如何把握？,109,2009-04,6701每批產(chǎn)品應(yīng)按產(chǎn)量和數(shù)量的物料平衡進(jìn)行檢查。如有顯著差異，應(yīng)查明原因，在得出合理解釋、確認(rèn)無(wú)潛在質(zhì)量事故后，方可按正常產(chǎn)品處理。,110,2009-04,·個(gè)別品種工藝規(guī)程中需進(jìn)行物料平衡計(jì)算的部分工序未要求進(jìn)行物料平衡計(jì)算

38、。 許多企業(yè)將物料平衡理解為收率。,111,2009-04,·每個(gè)環(huán)節(jié)的物料平衡都是經(jīng)過(guò)計(jì)算得來(lái)地,一般應(yīng)有25個(gè)以上批次的統(tǒng)計(jì); ·每年產(chǎn)品質(zhì)量回顧要對(duì)物料平衡的控制參數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià); ·不能用收率替代物料平衡;,112,2009-04,· 收率=成品量理論量× 100% · 物料平衡=產(chǎn)出量+損耗÷投入量× 100%,113,2009-04,7022

39、中藥材、中間產(chǎn)品、成品的滅菌方法應(yīng)以不改變藥材的藥效、質(zhì)量為原則。,114,2009-04,·部分中藥材、中間產(chǎn)品、成品采用的滅菌方法不當(dāng)（如禁止用CO60輻射的物料采用CO60輻射滅菌）。討論：是否可以采用CO60輻射滅菌,115,2009-04,*7508質(zhì)量管理部門應(yīng)審核不合格品處理程序。舉例：飛行檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)對(duì)不合格物料簽字放行。,116,2009-04,*7509質(zhì)量管理部門應(yīng)對(duì)物料、中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣

40、、檢驗(yàn)、留樣，并按試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)如實(shí)出具檢驗(yàn)報(bào)告。討論：1、制劑生產(chǎn)企業(yè)是否應(yīng)對(duì)原料留樣？,117,2009-04,8001企業(yè)應(yīng)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告制度，應(yīng)指定專門機(jī)構(gòu)或人員負(fù)責(zé)管理。,118,2009-04,·有藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理文件，有指定負(fù)責(zé)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的專門機(jī)構(gòu)或人員，無(wú)不良反應(yīng)的相關(guān)記錄信息記錄。舉例：在檢查中，某企業(yè)僅廣東省一年就收集到一千多例不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告。,119,2009-04,·企