口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點

1、目錄,,工藝驗證概述,1,,工藝流程概述,2,,,3,,生產工藝及驗證要點,4,口服固體制劑簡介,定義及驗證周期,工藝驗證是證明一個生產工藝在規(guī)定的工藝參數下能持續(xù)有效地生產出符合預定的用途、符合藥品注冊批準或規(guī)定的要求和質量標準的產品?？诜苿炞C周期：2年,方案的起草、審核、批準,起 草 驗證部門/工藝員 審 核 驗證部門/車間主任審 核

2、 GMP辦公室/工藝驗證小組 組織相關部門討論批 準 驗證領導組組長驗證方案的起草審核確認記錄、驗證方案的討論確認記錄驗證實施計劃表、驗證取樣計劃表,,,,,,,,生產工藝布局,工藝布局遵循“三協(xié)調”原則，即：人流物流協(xié)調，工藝流程協(xié)調，潔凈級別協(xié)調。廠房設計中流通路徑做到“順流不逆”，人流物流分開。生產β-內酰胺結構類（如頭孢菌素類）必須使用專用設施(如獨立的

3、空氣凈化系統(tǒng))和設備，并與其它藥品生產區(qū)嚴格分開。生產高活性、高毒性、高致敏性藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放應經凈化處理；產塵操作間(如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、生產和包裝操作間)應保持相對負壓，應采取專門的措施避免交叉污染并便于清潔。,滅活,滅活：用物理或化學的方法使高活性藥物喪失活性的過程。,廢水,廢藥,生產工藝流程圖,片劑工藝流程圖,原 輔 料,配 料,制 粒,干 燥,,,,整?？偦?壓 片,包

4、 衣,鋁塑/鋁鋁包裝,,,,,,外包裝,,成品入庫,,按標準檢查,內包裝材料,,按標準檢查,,,,外包裝材料,外 觀理化檢驗,品種、數量,外觀,水 分,含量、粒度,外觀、重量差異、脆碎度、硬度、釋放度,外觀、重量差異、釋放度,外 觀、成 型打印、密封度,數 量、打 印填充物、標簽,QA審核、評價、放行,,十萬級潔凈區(qū),,中控項目,生產工藝流程圖,膠囊劑工藝流程圖,原 輔 料,,配 料,,制 粒,,干 燥

5、,,整?？偦?膠囊填充,,鋁塑包裝,,,外包裝,,成品入庫,,按標準檢查,,內包裝材料,按標準檢查,,,外包裝材料,外 觀理化檢驗,品種、數量,外觀,水 分,含量、粒度,外觀、裝量差異、長度、溶出度,外 觀、成 型打印、密封度,數 量、打 印填充物、標簽,QA審核、評價、放行,,十萬級潔凈區(qū),,中控項目,片劑,分類,,,,,普通片包衣片泡騰片咀嚼片分散片緩釋片多層片,舌下片口含片頰額片,植入片皮下注射

6、用片,溶液片,口服用片劑,口腔用片劑,皮下給藥片劑,外用片劑,片劑,特點優(yōu)點：a.劑量準確，含量均勻；b.化學穩(wěn)定性好；c.攜帶、運輸、服用方便；d.自動化程度高，成本低；e.可制成不同類型的片劑，滿足不同臨床醫(yī)療的需要。缺點：a.幼兒及昏迷病人不易服用；b.壓片時加入的輔料，有時影響藥物的溶出和生物利用度；c.如含有揮發(fā)性成分，久儲含量有所下降。,片劑,制備工藝,制備工藝,,,,制粒壓片法,,直接壓片法,,,,,,,,,濕法制粒

7、壓片法,干法制粒壓片法,直接粉末（結晶）壓片法,半干式顆粒（空白顆粒）壓片法,片劑,濕法制粒壓片法,主藥,輔料,,,粉碎,,,過篩,,混合,,粘合劑,,制粒,,干燥,整粒,,,,潤滑劑,總混,,壓片,濕法制粒壓片法優(yōu)點：ａ.粉末中因加入了粘合劑而增進了粉末的粘合性和可壓性，壓片時僅需要較低的壓力即可；ｂ.使流動性差、劑量大、可壓性差的藥物通過濕法制粒獲得適宜的流動性；ｃ.劑量小的藥物可通過濕法制粒達到含量準確、分散

8、良好和色澤均勻；ｄ.可防止已混勻的物料在壓片過程中分層；ｅ.可選擇適宜的潤濕劑或粘合劑制粒，以增加藥物的溶出度。濕法制粒壓片法缺點：對于熱敏性、濕敏性、極易溶性等藥物會使含量 降解和有關物質升高。,膠囊劑,分類：硬膠囊劑、軟膠囊劑優(yōu)點：a.能掩蓋藥物的不良臭味和減小藥物的刺激性；b.與片劑、丸劑相比，制備時不需加粘合劑和壓力，在胃腸液中分散快、吸收好、生

9、物利用度高；c.可提高藥物的穩(wěn)定性，對光和熱不穩(wěn)定的藥物，可保護藥物免受濕氣和光線的作用；ｄ.液態(tài)藥物的固體劑型化，含油量高的藥物或液態(tài)藥物可制成軟膠囊劑；e.可延緩藥物的釋放。f.可使膠囊具有各種顏色和印字，便于識別。缺點：以下情況不宜制成膠囊劑：ａ藥物的水溶液或乙醇溶液，能使膠囊壁溶解；ｂ.易溶性藥物及刺激性藥物在胃中溶解后局部濃度過高而刺激胃粘膜；c.易風化藥物可使膠囊壁變軟；d.吸濕性藥物可使膠囊壁干燥而變脆。空膠囊組成與規(guī)

10、格：空膠囊主要成分為水溶性明膠，共有8種規(guī)格：000、00、0、1、2、3、4、5號，常用0-5號?？漳z囊的質量：全囊長度偏差在±0.50mm以內，含水量在12%-15%之間。,生產工藝及驗證要點,粉碎過篩目的：粉碎的主要目的在于減少粒徑，增加比表面積，有利于提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度，有利于制劑中各成分的混合均勻。過篩的目的是為了獲得較均勻的物料，對混合均勻度、顆粒的流動性、充填性、重量差異、片劑的硬度、裂片等具

11、有明顯的效果。實際生產中部分物料需粉碎過篩，如十二烷基硫酸鈉粉碎過60目振蕩篩；部分物料需粉碎，如蔗糖120目篩粉碎；部分物料需過篩，如糊精過80目振蕩篩，對吸濕性輔料在總混前需進行過篩處理。設備：GFSJ－16型高效粉碎機 XZS－500型漩渦振蕩篩粉碎過篩后主要檢查粒度是否符合工藝標準要求，現工藝驗證過程無此項內容。（設備驗證體現）,生產工藝及驗證要點,原輔料的確認目的：確認原輔料及其配料過程能否達到

12、工藝衛(wèi)生標準要求，包括： 1. 外觀檢查：外觀是否符合原輔料質量標準要求，有無 黑點、纖維等異物； 2. 原輔料預處理情況：過篩目數、細度檢查 3. 配料過程檢查：品名、規(guī)格、數量、入庫序號、質量 檢驗情況 原輔料的確認驗證項增加外觀檢查？,生產工藝及驗證要點,粘合劑溶液的配制粘合劑定義：指對無粘性或粘性不足的物料給予粘性，從而使物料聚結成粒的輔料。粘合劑的作

13、用：將水不溶性藥物進行制粒時，加入的粘合劑溶液作架橋，靠粘性使粉末聚結成粒，干燥時粘合劑中的溶劑蒸發(fā)，殘留的粘合劑固結成為固體架橋。粘合劑溶液的組成：粘合劑+潤濕劑常用的潤濕劑有水和乙醇。常用的粘合劑有羥丙甲纖維素、聚維酮等。粘合劑溶液的配制主要檢查配制的均勻性，考慮到粘合劑的特殊性，有的需要對潤濕劑進行加熱才能溶解，有的需要靜置一段時間后才能充分溶解。,生產工藝及驗證要點,粘合劑溶液的配制驗證要點：粘合劑的均勻性取樣頻次：

14、,,生產工藝及驗證要點,干混目的：使主藥和輔料混合均勻，達到工藝生產要求。物料加入順序：采用等量遞加法原則，按工藝規(guī)定時間混合，使物料充分混合均勻。驗證要點：含量取樣頻次：,,生產工藝及驗證要點,濕法制粒操作程序：,干混一定時間后,加入粘合劑,濕攪拌一定時間，制成軟材狀,,,,開啟快速制粒刀,,由于物料的快速翻動和轉動，制成均勻的顆粒，出料,生產工藝及驗證要點,機理：在攪拌槳的作用下使物料混合、翻轉、分散甩向器壁后向上運動，并

15、在切割刀的作用下將大塊顆粒絞碎、切割，并和攪拌槳的作用相呼應，使顆粒得到強大的擠壓、滾動而形成致密而均勻顆粒。主要影響因素： a.粘合劑的種類、加入量、加入方式； b.原料粉末的粒度，粒度越小，有利于制粒； c.攪拌速度；ｄ.攪拌器的形狀和角度、切割刀的位置等。結構特點：a.具有混合和制粒的功能，上有加料口、出氣口、水管接口； b.混合操作時處于密閉狀態(tài)，粉塵飛揚極少； c.轉軸的縫隙有氣流進行氣密封，粉塵無外溢；ｄ

16、.出料口由氣動控制，氣源壓力＞0.5MP。,生產工藝及驗證要點,濕法制粒驗證要點：顆粒含量、顆粒松緊度取樣頻次：,,生產工藝及驗證要點,生產工藝及驗證要點,沸騰干燥操作程序,裝入物料,,沸騰器到位，與上下器室充氣密封,,開啟風機，容器成負壓,,熱空氣由下部沖出,,物料成沸騰狀態(tài)，經交換帶走水分,,物料干燥后，容器脫離上下氣室被移出、出料,生產工藝及驗證要點,機理：使熱空氣自下而上通過松散的粒狀或粉狀物料層形成沸騰床而進行干燥的操作

17、。干燥溫度由原料性質而定，一般以50-60℃為宜，含結晶水的藥物，干燥溫度不宜高，時間不宜長，因為失去過多的結晶水可使顆粒松脆而影響壓片及崩解。顆粒中如有淀粉或糖粉，遇高溫時能引起糊化或熔化，使顆粒變硬不易崩解。顆粒的干燥程度可通過測定含水量進行控制，顆粒應有適宜的含水量，含水量太多，易發(fā)生粘沖，太低易發(fā)生裂片現象。,生產工藝及驗證要點,驗證要點：顆粒水分取樣頻次：,,生產工藝及驗證要點,生產工藝及驗證要點,整?？偦觳僮鞒绦?/p>

18、,檢查篩網完好性，設定旋轉刀轉速,,將干顆粒加入多功能整粒機中，開始整粒,,將整粒后的顆粒和外加物料（潤滑劑、崩解劑）加入混合機中，設定混合時間，開始總混,,出料,生產工藝及驗證要點,整粒機工作原理：未處理的顆粒在高速旋轉的整理刀作用下，被強迫通過篩網。選擇不同孔型和孔徑的篩網，合適的轉速、恰當的旋轉刀與篩網的間隙，可得到符合產品工藝要求的顆粒。旋轉刀速度的選擇原則：濕整、粘度大、出大顆粒選低速；干整、粘度小、出小顆粒選高速。篩網

19、與旋轉刀之間最小間隙為0.5mm?；旌蠙C工作原理：當主動軸轉動時，混合桶即進行自轉，同時又進行4倍于自轉速度作上下、左右、前后擺動。被混合物在頻繁和迅速的翻動下，進行物料間擴散、流動和剪切，使物料由各自狀態(tài)達到互相摻雜，此外混合桶的翻轉運動，又使物料在無離心力作用下混合，進一步減少了比重偏折，保證混合物在短時間內達到理想的混合要求。混合桶在X-Y-Z三維空間作多方向運動，混合均勻度高達99%以上。,生產工藝及驗證要點,驗證要點：顆粒

20、水分、含量、外觀、篩分試驗（松密度）取樣頻次：,,生產工藝及驗證要點,生產工藝及驗證要點,壓片操作程序,上下沖及模圈檢查,,領取待壓片顆粒,,設定相關工藝參數，如轉速、主壓力平均值等,,顆粒加入料斗，調整片重、硬度、厚度等，試壓片,,合格后正式壓片，中間過程中控制片重、硬度等,生產工藝及驗證要點,旋轉式壓片機工作原理： a.充填：下沖在加料斗下面時，顆粒填入模孔中，當下沖行至片重調節(jié)器上面時略有上升，經刮粉器將多余的顆粒刮去； b.

21、壓片：當下沖行至下壓輪的上面，上沖行至上壓輪的下面時，二沖間的距離最小，將顆粒壓制成片； c.推片：壓片后，上、下沖分別沿軌道上升和下降，當下沖行至出片調節(jié)器的上方時，將片劑推出?？撞⒈还畏燮魍崎_導入容器內，如此反復進行。影響片劑成型和質量的因素： a.原輔料性質的影響：可壓性、晶形、粒度、親水性等；b.壓力的影響； c.水分的影響；粘合劑的影響；ｄ.崩解劑的影響； e.潤滑劑的影響。壓片過程中常見問題： a.松片； b.裂片；

22、 c.粘沖；ｄ.崩解遲緩； e.重量差異大； f.麻點；g.迭片,生產工藝及驗證要點,驗證要點：外觀、重量差異、厚度、硬度、直徑、脆碎度、釋放度（或溶出度）、收率取樣頻次：,生產工藝及驗證要點,生產工藝及驗證要點,包衣目的：a.避光、防潮，以提高藥物穩(wěn)定性；b.掩蓋藥物的不良氣味，增加患者的順應性； c.隔離配伍禁忌成分；ｄ.采用不同顏色包衣，增加藥物的識別能力，提高用藥的安全性； e.包衣后表面光潔，提高流動性；f.提高美觀度；g

23、.改變藥物釋放的位置及速度，如胃溶、腸溶、緩控釋等。包衣類型：糖包衣、薄膜包衣、壓制包衣等。,生產工藝及驗證要點,操作程序,配制包衣液,,領取待包衣素片,,設定相關工藝參數，如：進風溫度、包衣機轉速、蠕動泵轉速、噴霧壓力等,,包衣過程中檢查進風溫度、出風溫度、片床溫度、片子外觀質量、噴頭工作情況,,合格后出料,生產工藝及驗證要點,高效包衣機工作原理：將片芯放入包衣滾筒內，片芯在潔凈密閉的旋轉包衣滾筒內不停地做復雜的軌跡運動，在運動過

24、程中，按工藝流程和合理的工藝參數，自動噴灑包衣介質，同時在負壓狀態(tài)下供給熱風，熱風通過片芯從包衣滾筒底部排出，使噴灑在片芯表面的包衣介質得到快速、均勻的干燥，形成堅固光滑的表面薄膜。包衣過程中常見問題： a.起泡：固化條件不當，干燥速度過快；b.皺皮：包衣液濃度過高，噴液量過大； c.色澤不勻：片床溫度過低，噴液量過大；ｄ.衣膜強度不夠：衣層與藥物粘合強度低，衣層厚度不夠。驗證要點：包衣液外觀、包衣片外觀、重量差異、釋放度（或溶出度

25、）、收率取樣頻次,生產工藝及驗證要點,膠囊填充操作程序：,檢查上下模塊、粉沖桿及設備空運行情況,,復核空心膠囊型號、重量，檢查平均粒重,,領取待填充顆粒,,設定相關工藝參數，如：轉速等,,顆粒加入料斗，調整粒重、長度等，試灌裝,,合格后正式灌裝，中間過程中控制膠囊裝量,,膠囊拋光,生產工藝及驗證要點,硬膠囊灌裝機工作原理：藥粉充填裝置：藥粉充填工作由兩部分完成：一、由帶有定量圓盤的圓形貯藥腔系統(tǒng)構成；二、由帶有6組粉沖桿的藥粉搗實

26、充填機構組成。膠囊運載與驅動裝置：通過上下模塊運載膠囊，驅動機構出廠時已經過精確調整。膠囊整理裝置：由膠囊桶、膠囊漏斗和膠囊整理裝置組成，負責向分離裝置提供理順的、膠囊體向下的膠囊。膠囊分離裝置：膠囊分離主要是靠真空吸離塊負壓將淺插合的膠囊上下分離，帽留在上模塊上，體落入下模塊里。廢膠囊剔除裝置：剔除的方法是頂桿從下向上把廢膠囊頂出上模塊，通過擋板擋入接料斗內。膠囊合成裝置：被裝滿藥的膠囊，通過凸輪驅動，頂桿上推將體帽合在一起

27、。成品推出裝置：頂桿從下向上插入模塊孔，將合成好的膠囊推出模塊，膠囊被擋板擋入漏斗，流入收集器內。,生產工藝及驗證要點,膠囊灌裝過程中常見問題：a.溶出度不合格：原輔料工藝的改變；b.裝量差異超限：顆粒流動性差，粗細不均勻；c.吸潮導致水分不合格：降低生產及存放間的濕度，吸濕性強的品種考慮鋁-鋁包裝。驗證要點：空心膠囊性狀、重量差異；膠囊中間體外觀與臭味、裝量差異、長度、溶出度、收率取樣頻次： 空心膠囊于生產前檢查，膠囊中間

28、體的檢查同壓片取樣頻次。,生產工藝及驗證要點,生產工藝及驗證要點,鋁塑包裝操作程序,檢查數顯儀溫度及設備空運行情況,,根據批包裝指令安裝批號、有效期至字頭,,領取內包裝材料和待包裝的產品,,檢查水泡成型、鋁塑板外觀、鋁塑板密封度情況,,合格后鋁塑包裝，中間過程檢查水泡成型、批號網紋、藥片填充情況,,半成品入中間站暫存,生產工藝及驗證要點,鋁塑泡罩包裝機工作原理：熱成型裝置成型原理：成型材料PVC通過加熱板加熱后，到達成型裝置時會被成

29、型：當成型上下模閉合時，壓縮空氣灌入成型上模由吹氣孔吹出迫使加熱軟化后的PVC在成型下模模腔部位膨脹變形貼入模腔而達到成型的目的。熱封裝置熱封原理：成型材料通過成型裝置已被成型為泡罩，并充填入包裝產品，由氣動夾持進給機構牽引進入熱封裝置時會與鋁箔緊密粘封。鋁塑包裝過程中常見問題：a.網紋不清晰，密封度不合格；b.產品批號和有效期壓印不清晰；c.水泡成型不飽滿,生產工藝及驗證要點,驗證要點：鋁塑板外觀、密封度、收率取樣頻次,精品