轉(zhuǎn)化生長因子與早期妊娠關(guān)系的研究進(jìn)展

1、,,,,,一 引言,轉(zhuǎn)化生長因子-β的結(jié)構(gòu)及其 生物學(xué)特性,三 轉(zhuǎn)化生長因子-β的信號傳導(dǎo),轉(zhuǎn)化生長因子β與早期妊娠 及流產(chǎn),五 結(jié)束語,妊娠中胎兒和母體間存在著復(fù)雜的免疫調(diào)控關(guān)系蛻膜及絨毛作為母體、胎兒間的直接接觸面，是發(fā)生免疫反應(yīng)的重要部位。多種細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子β、血管內(nèi)皮生長因子等，具有營養(yǎng)細(xì)胞、內(nèi)分泌、調(diào)控滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入、免疫抑制、防止胚胎被母體排斥等多種功能，在維持正常妊

2、娠過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。轉(zhuǎn)化生長因子β表達(dá)失調(diào)，可能導(dǎo)致自然流產(chǎn)的發(fā)生,一 引言,,TGF-β雖對維持妊娠具有重要作用，但過度表達(dá)也會引起流產(chǎn)。早孕蛻膜及絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞可合成并分泌多種肽類細(xì)胞因子，如TGF-β、EGF、IGF、LIF，它們在激素的調(diào)節(jié)下，通過自分泌和旁分泌的形式作用于自身和母體，從而在胎盤生長、發(fā)育方面發(fā)揮重要作用,,二 轉(zhuǎn)化生長因子-β的結(jié)構(gòu)及其生物學(xué)特性,（一） TGF-β的發(fā)現(xiàn)與命名 TGF-β最初于1

3、978年Dejarco發(fā)現(xiàn)從小鼠Moloney肉瘤病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞能分泌一種使正常成纖維細(xì)胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)化的因子，在與表皮生長因子共存的情況下，使貼壁生長的細(xì)胞特征發(fā)生改變，遂命名為轉(zhuǎn)化生長因子β,（二）TGF-β的結(jié)構(gòu) TGF-β是分子量25KDa、由兩個12.5KDa的亞基 通過二硫鍵聯(lián)結(jié)而成的二聚體。它是一組結(jié)構(gòu)相 似、功能相關(guān)的多功能活性多肽（三）TGF-β分類 脊椎動物中發(fā)現(xiàn)5種同工體形式, 即TGF

4、-β1～5 哺乳動物中發(fā)現(xiàn)3種異構(gòu)體形式，即TGF-β1～3,（四） TGF-β生物學(xué)特性TGF-β具有促進(jìn)細(xì)胞增殖及抑制細(xì)胞增殖的雙向功能，對于不同的靶細(xì)胞以及同一靶細(xì)胞的不同功能狀態(tài)顯示不同的作用。它對某些細(xì)胞是生長因子，對另一些細(xì)胞則是抑制因子，如對T、B淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及胚胎形成纖維細(xì)胞等，其可抑制Th1型細(xì)胞分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2，也可抑制Th2型細(xì)胞因子的分泌，是目前已知最強(qiáng)的淋巴細(xì)胞增殖與功能

5、的內(nèi)源性抑制劑,在巨噬細(xì)胞中，TGF-β可拮抗TNF-α及IFN-γ活性； 誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；抑制IL-2R及IL-12R的表達(dá)； 抑制B細(xì)胞分泌IgG及IgM； 改變不同粘附分子的表達(dá)，干擾中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附,,三 轉(zhuǎn)化生長因子-β的信號傳導(dǎo),TGF-β受體：TGF-βRⅠ、 TGF-βRⅡ、 TGF-βRⅢTGF-βRⅠ信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵部位是其細(xì)胞膜段高度保守的GS區(qū)(SGSGSGLP)，該區(qū)或靠近該區(qū)的氨基酸突

6、變，能阻斷TGF-β的信號傳導(dǎo)途徑,TGF-βRⅡ胞內(nèi)無GS區(qū)而具有多個自身磷酸化部位如Ser213、Ser416、Ser409、Thr259等，具有自身磷酸化功能，從而調(diào)節(jié)TGF-βⅡ激酶活性，調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)TGF-βRⅢ缺乏激酶活性不直接參與信號傳導(dǎo)，與TGF-β1、2、3具有高度親和力，能將TGF-β提呈給信息受體，形成TGF-βRⅡ-TGF-β-TGF-βRⅠ三元復(fù)合物，調(diào)節(jié)TGF-β與信號傳導(dǎo)受體結(jié)合率,,TGF-β受體的底物

7、是Smad蛋白，在信號由細(xì)胞膜到細(xì)胞核的傳遞過程中，Smad蛋白起關(guān)鍵作用 1 R-Smad： Smad 1，2，3，5，8 2 Co-Smad：Smad 4 3 I-Smad： Smad 6，7 正常和轉(zhuǎn)化細(xì)胞分泌的TGF-β1前體物質(zhì)經(jīng)活化后結(jié)合TGF-βRⅡ，形成TGFβ-TGFβRⅡ復(fù)合物，并迅速引起TGF-βRⅠ磷酸化，繼而活化受體特異性的Smad蛋白(1和5，或2

8、和3)，使其C-末端的絲氨酸殘基磷酸化，并與Co-Smad蛋白(Smad 4)結(jié)合形成異源復(fù)合物，轉(zhuǎn)位到核，激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，使TGF-β1的信號向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo),（一）TGF-β與早期妊娠Simpson等報道，人妊娠7～19周間胎盤可表達(dá)TGF-β1、β2和β3，TGF-β3表達(dá)水平無明顯改變。此外，Nagaera等發(fā)現(xiàn)妊娠早期蛻膜中T細(xì)胞優(yōu)勢表達(dá)TGF-β及IL-10的mRNA，提示正常妊娠中的TGF-β可提供促進(jìn)導(dǎo)致胎兒免疫耐受的細(xì)

9、胞因子環(huán)境,四 轉(zhuǎn)化生長因子β與早期妊娠及流產(chǎn),,TGF-β協(xié)同其它細(xì)胞因子共同調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜功能，維持子宮內(nèi)膜組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，妊娠后TGF-β可刺激子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞合成基質(zhì)蛋白，形成子宮內(nèi)膜的蛻膜樣變，并刺激基質(zhì)細(xì)胞合成甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞將鈣從母體運輸給胎兒,,抗浸潤因子主要有TGF-β和金屬蛋白酶組織抑制劑。蛻膜和滋養(yǎng)細(xì)胞中的TGF-β通過自分泌或旁分泌的方式，誘導(dǎo)滋養(yǎng)層細(xì)胞及蛻膜細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子和纖

10、溶酶原激素抑制因子，抑制基質(zhì)蛋白酶和尿激酶纖溶蛋白溶酶原激活劑的活性，從而限制滋養(yǎng)細(xì)胞的過度浸潤。另外，TGF-β1可明顯抑制受NO調(diào)節(jié)的HGF刺激的滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤和能動性，而TGF-β1可明顯減少HGF誘導(dǎo)型NO合成酶(iNOS)表達(dá),在子宮蛻膜及滋養(yǎng)細(xì)胞中均有TGF-β及其受體mRNA的表達(dá)，說明TGF-β參與了母-胎間的相互作用，并在調(diào)節(jié)胎盤的成長、分化及功能上起重要作用。TGF-β可以促進(jìn)細(xì)胞外間質(zhì)的合成，提高子宮內(nèi)膜容受性，使

11、胚泡在發(fā)育過程中與子宮內(nèi)膜發(fā)生融合,M： DNA； A、B、C：流產(chǎn)組； D：正常妊娠組,500,700,2000,1000,250,100,A,C,D,B,318,411,M,（二）TGF-β與流產(chǎn)在妊娠小鼠流產(chǎn)模型中，母胎接觸面TGF-β水平降低，同時活性下降。敲除TGF-β基因的小鼠妊娠后近50％的胎鼠死于宮腔內(nèi)。應(yīng)用經(jīng)典的自然流產(chǎn)小鼠模型CBA×DBA/2采用斑點雜交及圖像分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，自然流產(chǎn)小鼠蛻膜中TGF-

12、βmRNA表達(dá)明顯低于正常妊娠小鼠模型CBA×BALB/C，認(rèn)為蛻膜TGF-βmRNA表達(dá)異常在自然流產(chǎn)發(fā)病中起重要作用，可見TGF-β對妊娠影響重大,TGF-β在母-胎接觸面表達(dá)水平降低對妊娠的破壞主要表 現(xiàn)在以下方面：1 TGF-β下降導(dǎo)致TGF-α，IFN-γ，IL-2及NKC等活性相應(yīng)增加，即Th1型細(xì)胞因子功能增強(qiáng)，而Th1型細(xì)胞因子可以直接或間接激活多種毒性細(xì)胞危害妊娠，引起早期胚胎細(xì)胞膜蛋白和細(xì)胞骨架的改

13、變，抑制細(xì)胞膜蛋白的流動性而引起流產(chǎn)，還能抑制子宮內(nèi)膜分泌粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子，削弱滋養(yǎng)細(xì)胞的生長和分化,2 Th1型細(xì)胞因子可以活化巨噬細(xì)胞、NKC、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、淋巴因子激活殺傷細(xì)胞、APC組織相容性抗原復(fù)合體(MHC)的表達(dá)而使胚胎流產(chǎn)或直接殺傷滋養(yǎng)細(xì)胞。TGF-β下降，Th1型和Th2型細(xì)胞的動態(tài)平衡被打破，使Th1型細(xì)胞因子參與的細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)而引起妊娠失敗,3 TGF-β的下降引起母-胎接觸面抗父系抗體中不對 稱抗

14、體的下調(diào)。母胎接觸面的一些細(xì)胞因子如TGF-β，IL-6等參與IgG分子的糖基化過程，調(diào)節(jié)IgG分子中不對稱抗體的比例升高，從而阻礙了對父源抗原的潛在侵襲，協(xié)助胎兒逃逸抗體介導(dǎo)的免疫排斥反應(yīng)。TGF-βmRNA下降，可能使懷孕母體體內(nèi)不對稱抗體的比例下調(diào)，則對稱抗體的比例上升，使母體對胎兒產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)增強(qiáng)而導(dǎo)致胚胎丟失,五 結(jié)束語,關(guān)于TGF-β的治療作用的研究目前主要局限于動物試驗?？蛇M(jìn)一步嘗試將TGF-β生物制劑應(yīng)用于臨床治療。