細胞信號轉(zhuǎn)導異常與疾病中山醫(yī)學院病理生理

1、第七章細胞信號轉(zhuǎn)導異常與疾病,細胞信號轉(zhuǎn)導異常與疾病cell signal transduction and disease,第一節(jié) 細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)概述,細胞通訊（cell communication）：指一個細胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細胞產(chǎn)生相應反應的過程。細胞通訊主要有三種方式： 細胞間隙連接 膜表面分子接觸通訊 化學通訊,,細胞間隙連接,膜表面分子接觸通訊,

2、化學通訊,信號轉(zhuǎn)導（signal transduction）： 指受體或能接受信號的其他成分（離子通道和細胞粘附分子）與信號作用，影響細胞內(nèi)信使的變化，進而引起細胞應答反應的一系列過程。 不同信號轉(zhuǎn)導通路之間存在交互通話(cross talk),一、細胞信號轉(zhuǎn)導的基本過程和機制,㈠信號的接受和轉(zhuǎn)導細胞信號： 物理信號（光、熱、電流） 化學信號（內(nèi)分泌激素、氣味分子、細胞代謝產(chǎn)物、藥物毒物）。受體：核受體

3、 膜受體,控制信號轉(zhuǎn)導蛋白活性的方式：1.通過配體調(diào)節(jié)2.通過G蛋白調(diào)節(jié),G蛋白分子開關(guān),3.通過可逆磷酸化調(diào)節(jié),㈡信號對靶蛋白的調(diào)節(jié),可逆性的磷酸化調(diào)節(jié),㈢膜受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路舉例,以GPCR介導的信號轉(zhuǎn)導通路為例,Gs 激活ACGi 抑制ACGq 激活PLCβG12 激活小G 蛋白RhoGEF 而激活小G 蛋白,調(diào)節(jié)靶

4、蛋白的基因表達,G蛋白活性的調(diào)節(jié),,,,,,,,,,靶蛋白磷酸化,磷酸化CREB,,,,,,,,,,靶基因轉(zhuǎn)錄,CRE,,腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導通路,+,-,通過Gq蛋白，激活PLCβ,,,,靶基因 轉(zhuǎn)錄,靶蛋白磷酸化,,,,,,,,,,,4.G蛋白-其他磷脂酶途徑5.激活MAPK家族成員的信號通路6.PI-3K-PKB通路,7.離子通道途徑,二、細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的調(diào)節(jié),主要介紹受體調(diào)節(jié)1.受體數(shù)量的調(diào)節(jié) 向下

5、調(diào)節(jié)：受體數(shù)量減少向上調(diào)節(jié)：受體數(shù)量增多 機制：◆ 受體合成速度和/或分解速度變化 ◆ 膜受體介導的內(nèi)吞與受體的再循環(huán) ◆ 受體的位移或活性部位的暴露 配體與受體之間還存在異源性調(diào)節(jié),2.受體親和力調(diào)節(jié) 受體磷酸化與脫磷酸化,? 脫敏：受體接觸激素/配體一定時間后其功能減退，

6、對特定配體的反應性減弱。? 高敏：受體接觸激素/配體一定時間后其功能增強， 對特定配體的反應性增強。,第二節(jié) 信號轉(zhuǎn)導異常的原因和機制,㈠ 生物學因素通過Toll樣受體介導 在病原體感染和炎癥反應中起重要作用干擾細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路 如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病,一、信號轉(zhuǎn)導異常的原因,果蠅中與胚胎發(fā)育有關(guān)的編碼蛋白TLR4(1998)，哺乳

7、動物與宿主免疫有關(guān)的同源蛋白,跨膜受體 胞外部分：富含亮氨酸重復序列 胞內(nèi)部分：與IL-1受體相似,TLR (Toll-like Receptor),Gs 201Arg核糖化,霍亂 (Cholera),生物因素干擾細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路舉例,㈡ 理化因素,體內(nèi)某些信號轉(zhuǎn)導成分是致癌物的作用靶點機械刺激電離輻射,㈢ 遺傳因素,染色體異常信號轉(zhuǎn)導蛋白基因突變,信號轉(zhuǎn)導蛋白數(shù)量改變信號轉(zhuǎn)導

8、蛋白功能改變 ?失活性突變 如TSHR的失活性突變→TSH抵抗征 ?功能獲得性突變 如TSHR的失活性突變 →甲亢,㈣免疫學因素,受體抗體產(chǎn)生的原因和機制自身免疫性疾?。后w內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。 ◇重癥肌無力 ◇自身免疫性甲狀腺病 抗受體抗體的產(chǎn)生機制尚不清楚,受體抗體,重癥肌無力,發(fā)病機制,表現(xiàn)(manifestatio

9、ns),受累橫紋肌稍行活動后即疲乏無力，休息后恢復。,刺激型抗體：可模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號轉(zhuǎn)導通路，使靶細胞功能亢進。 如Graves病阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路的效應，導致靶細胞功能低下。 如橋本病,自身免疫性甲狀腺病,TSH,Effect site of anti-TSH antibody on TSH recep

10、tor,彌漫性甲狀腺腫 (Graves’disease),刺激性抗體模擬TSH 的作用促進甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長女性>男性甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼,表現(xiàn) (manifestations),橋本病 (Hashimoto’s thyroditis),阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TSH的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫,黏液性水腫(myxedema),二、信號轉(zhuǎn)導異常的發(fā)生環(huán)節(jié),配體、受體或

11、受體后信號轉(zhuǎn)導通路的任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會影響到最終效應，使細胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能失常，并導致疾病。 尿崩癥,,中樞性尿崩癥： ADH分泌減少,腎性尿崩癥： 腎小管對ADH反應性降低,家族性腎性尿崩癥,因遺傳性ADH 受體(V2型)及受體后信號轉(zhuǎn)導異常引起的多尿。,家族性腎性尿崩Famili

12、al nephrogenic diabetes insipidus,ADH 的信號轉(zhuǎn)導 (signal transduction of ADH),ADH?V2受體?激活Gs?AC活性? ?cAMP ? ?PKA激活 ?水通道蛋白移向胞膜?水重吸收?,AQP2,編碼V2受體的基因突變使合成的ADH受體異常,(2)發(fā)病機制 (mechanism),(3)表現(xiàn) (manifestations),性連鎖隱性遺傳男性兒童發(fā)病多尿，煩渴，多飲

13、血漿ADH水平無降低,第三節(jié) 細胞信號轉(zhuǎn)導異常與疾病,一、受體、信號轉(zhuǎn)導障礙與疾病受體數(shù)量減少受體親和力降低受體阻斷型抗體的作用受體功能所需的協(xié)同因子或輔助因子缺陷受體功能缺陷受體后信號轉(zhuǎn)導蛋白的缺陷,特定信號轉(zhuǎn)導過程減弱或中斷,激素抵抗征,,,,㈠ 雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征,原因和機制：AR減少和失活性突變,AIS可分為：,◇男性假兩性畸形◇特發(fā)性無精癥和少精癥◇延髓脊髓性肌萎縮,㈡胰島素抵抗性糖尿病,(N

14、on-Insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM),非胰島素依賴型糖尿病,糖尿病是由于胰島素缺乏以及胰島素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝紊亂的綜合征。,I型糖尿病由于胰島B細胞破壞，胰島素絕對不足。,II型糖尿病由于胰島素受體和受體后異常造成靶細胞對胰島素反應性降低。,胰島素作用信號轉(zhuǎn)導(signal transduction of insulin),胰島素→受體TPK磷酸化→

15、在IRS-1及IRS-2參與下→與Grb2和PI3K 結(jié)合→啟動下游信號轉(zhuǎn)導,Insulin pathway,(1)胰島素受體異常,受體數(shù)量減少 受體與胰島素的親和力降 受體TPK活性降低,機制 (mechanism),(insulin receptor disorder),(disorders of postreceptor signaltransduction),IRS-1/2下調(diào) 編碼PI3K的基因突變,(2)受體后信號轉(zhuǎn)

16、導異常,二、受體、信號轉(zhuǎn)導過度激活與疾病,某些信號轉(zhuǎn)導蛋白過度表達某些信號轉(zhuǎn)導蛋白組成型激活突變刺激型抗受體抗體,信號轉(zhuǎn)導通路過度激活,,如肢端肥大癥和巨人癥,生長激素(GH)分泌的調(diào)節(jié),GH釋放激素,(regulation of growth hormone secretion),編碼Gs α的基因(GNAS1)突變,機制 (mechanism),30％～40％垂體腺瘤,肢端肥大身材高大,,表現(xiàn) (manifestations

17、),三、多個環(huán)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導異常與疾病,表達生長因子樣物質(zhì) 表達生長因子受體類 表達蛋白激酶類 表達信息傳遞分子類 表達核內(nèi)蛋白類,腫瘤 (Tumour),抑制細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導過弱,生長抑制因子受體減少、喪失受體后信號轉(zhuǎn)導通路異常,細胞的生長負調(diào)控機制減弱或喪失,,,,,,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,-P

18、,P15、P21,,,,,,,,Smad6,7,,,,,,,,,細胞膜,胞漿,核膜,Ⅱ,Ⅰ,Ⅱ,Ⅰ,GS,,,,,,,（TGF-β）2,TGF-β途徑,,,,,,（—）,高血壓左心肌肥厚,促增殖信號增多： 牽張刺激 激素信號：NE、AngII、ET-1 局部體液因子：TGF，F(xiàn)GF參與的信號途徑： 細胞內(nèi)Na+、Ca2+等陽離子濃度增高 PKC激活 激活MAPK家族的信號通路 激活PI-