十細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

1、十八章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究意義： 一、對(duì)發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識(shí) 二、為新的診斷和治療技術(shù)提供靶位,第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的主要類型,異?？砂l(fā)生在分子的編碼基因，也可以發(fā)生在蛋白質(zhì)合成直至細(xì)胞內(nèi)降解的全部過(guò)程的各個(gè)層次和各個(gè)階段。,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的分子異常,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子種類 功能變化 受體

2、 數(shù)目增加減少或缺如 結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致親和力改變 轉(zhuǎn)導(dǎo)分子蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接頭蛋白 活性改變、細(xì)胞定位改變、作用及GTP結(jié)合蛋白 、轉(zhuǎn)錄因子、骨架蛋白 調(diào)節(jié)方式穩(wěn)定性改變 效應(yīng)相關(guān)分子 能量代謝酶類、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子

3、 同上 核酸蛋白質(zhì)合成體系分子 細(xì)胞存活凋亡調(diào)節(jié)效應(yīng)分子 離子通道,,,一、 受體異常與疾?。―isorders of receptor in disease),受體?。╮eceptor disease)： 因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使之不能介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。 可表現(xiàn)為受體下調(diào)(down regulation)（受體數(shù)量減少）或減敏（dese

4、nsitization） （靶細(xì)胞對(duì)配體刺激的反應(yīng)性減弱或消失）。 亦可表現(xiàn)為受體上調(diào)(up regulation)或增敏（hypersensitivity），使靶細(xì)胞對(duì)配體的刺激反應(yīng)過(guò)度。 二者均可導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，進(jìn)而影響疾病的發(fā)生和發(fā)展。,（一） 遺傳性受體病,家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia, FH)

5、 1.低密度脂蛋白受體（LDLR）: 胞膜表面存在,LDL顆粒結(jié)合，并經(jīng)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。在胞內(nèi),受體與LDL解離，再回到細(xì)胞膜，而LDL則在溶酶體內(nèi)降解并釋放出膽固醇。 人LDLR:160kD的糖蛋白（839個(gè)AA），其編碼基因位于19號(hào)染色體上。 2. 已發(fā)現(xiàn)LDL受體150多種突變，干擾受體代謝各個(gè)環(huán)節(jié) 按LDL受體突變的類型及分子機(jī)制分：

6、 ①受體合成受損: 由于上游外顯子及內(nèi)含子的大片缺失使受體轉(zhuǎn)錄障礙； 基因重排造成閱讀框架移位，使編碼AA的密碼子變成終止密碼等，使之不能編碼正常的受體蛋白； ②細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙: 受體前體滯留在高爾基體，不能轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓氖荏w以及向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，受體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)被降解；,③受體與配體結(jié)合力降低 由于編碼配體結(jié)合區(qū)的堿基缺失或突變，細(xì)胞膜表面的LDLR不能與LDL結(jié)合或結(jié)合力降低；

7、 ④受體內(nèi)吞缺陷 因編碼受體胞漿區(qū)基因突變，與LDL結(jié)合的受體不能聚集成簇，或不能攜帶LDL進(jìn)入細(xì)胞； ⑤受體再循環(huán)障礙 基因突變使內(nèi)吞的受體不能在酸性pH下與LDL解離，受體在細(xì)胞內(nèi)降解。 因LDL受體數(shù)量減少或功能異常，其對(duì)血漿LDL的清除能力降低，患者出生后血漿LDL含量即高于正常，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)也顯著升高?；颊叨?/p>

8、于40～50歲發(fā)生冠心病。,（二）自身免疫性受體病,因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病，可因刺激性抗體引起細(xì)胞對(duì)配體的反應(yīng)性增強(qiáng)，或因阻斷性抗體干擾配體與受體的結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞的反應(yīng)性降低。重癥肌無(wú)力 神經(jīng)肌肉間傳遞功能障礙的自身免疫病 機(jī)制：患者的胸腺上皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞內(nèi)含有一種與Ach受體結(jié)構(gòu)相似的物質(zhì)，其可能作為自身抗原而引起胸腺產(chǎn)生抗Ach受體的抗體。 血清檢

9、測(cè)到抗Ach受體的抗體，含量與疾病嚴(yán)重程度呈平行關(guān)系。 抗 Ach受體抗體通過(guò)干擾Ach與受體的結(jié)合；或是加速受體的內(nèi)吞與破壞，最終導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放的Ach不能充分與運(yùn)動(dòng)終板上的Ach受體結(jié)合，使興奮從神經(jīng)傳遞到肌肉的過(guò)程發(fā)生障礙，從而影響肌肉的收縮。,第二節(jié) G蛋白偶聯(lián)型受體異常與疾病,一、G蛋白偶聯(lián)受體與心血管疾病的關(guān)系 研究廣泛深入 G蛋白偶聯(lián)型受體:

10、 腎上腺素能受體Adrs 毒蕈堿性膽堿能受體Ms 對(duì)心臟功能重要。 藥物治療（阻斷劑）應(yīng)用某些機(jī)制與此有關(guān)。,重要的心血管系統(tǒng)中的G蛋白偶聯(lián)性受體,（一）心肌肥大myocardial hypertrophy 成人心肌細(xì)胞數(shù)目不增，增加容量。 α 1－ARs、血管緊張素II受體和內(nèi)皮素受體等與

11、G αq偶聯(lián)的受體，可激活MAPK家族成員ERK，將引起心肌細(xì)胞的擴(kuò)增作用。 G αq和兒茶酚胺類藥物在心肌肥厚中起關(guān)鍵作用； 過(guò)去認(rèn)為僅是代償反應(yīng)，有利于心功能維持， 現(xiàn)認(rèn)為G αq過(guò)表達(dá)引起心肌肥厚對(duì)心臟功能起負(fù)效應(yīng)。,（二）心力衰竭 胞內(nèi)AC降低，cAMP水平下降，心肌收縮功能不足。 去敏感；表面受體減少；受體與下游信號(hào)解偶聯(lián) 受體分子

12、 變化 受體分子 變化 β1－AR 數(shù)目減少，脫偶聯(lián) GRK5 未研究 β2-AR 數(shù)目不變，脫偶聯(lián) β-arrestin1，2 無(wú)變化 β-ARK1（GRK2） mRNA升高 Gαi 增加 活力增強(qiáng) GR

13、K3 無(wú)變化 Gαq 不變,,,,,慢性長(zhǎng)期兒茶酚胺刺激可導(dǎo)致β－AR表達(dá)下降，并使之失去對(duì)腎上腺素的敏感。GPCR激酶（GRK）有重要聯(lián)系。 人群β2-AR遺傳多態(tài)性與個(gè)體心臟對(duì)運(yùn)動(dòng)的耐受力有關(guān)。如Gs第四個(gè)跨膜區(qū)蘇氨酸被異亮氨酸替代（人群中），發(fā)生心力衰竭，存活率低于其他人，且運(yùn)動(dòng)能力低（心肌疾患危險(xiǎn)人群）,二、G蛋白偶聯(lián)受體

14、與腫瘤的關(guān)系,p21蛋白(小G,(Ras）)與腫瘤的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn): p21蛋白能激活PLC,使IP3及DC增加,激活PKC,促進(jìn)細(xì)胞增殖. ras基因第12位密碼子發(fā)生突變,p21蛋白失去水解GTP能力,導(dǎo)致PLC持續(xù)激活。 在30%的人腫瘤組織已發(fā)現(xiàn)有不同性質(zhì)的ras基因突變，其中突變率較高的是Gly12、Gly13或Gln61。 例如，人膀胱癌細(xì)胞ras基因編碼序列第35位G突變?yōu)镃，相應(yīng)

15、的Ras蛋白Gly12突變?yōu)槔i氨酸，使其處于持續(xù)激活狀態(tài)。,三、G蛋白偶聯(lián)受體與遺傳性疾病,1. Gαs基因突變與遺傳性疾病 編碼Gαs基因（GANS1） 第一例（1989年）假性甲狀旁腺素低下癥家系異常Gs蛋白： 第一個(gè)外顯子起始密碼ATG突變?yōu)镚TG，使Gαs翻譯合成是利用第二個(gè)ATG（60位），產(chǎn)生N端缺失59個(gè)AA殘基的異常Gαs。 對(duì)甲狀旁腺素?zé)o反應(yīng),部分GNAS1基因突變所導(dǎo)致的疾病,

16、R：Arg；W：Trp；Q：Gln,四、G蛋白偶聯(lián)受體與感染性疾病,信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程受到細(xì)菌外毒素的干擾，使受累細(xì)胞功能異常。（霍亂毒素、破傷風(fēng)毒素、百日咳毒素）霍亂（cholera）： 實(shí)質(zhì)是細(xì)胞內(nèi)cAMP含量急劇升高所致。霍亂毒素cholera toxin CT：A、B亞基組成 A亞基為CT的毒性部分，A、B結(jié)合無(wú)毒性作用，A亞基釋放才能發(fā)揮作用； 小腸粘膜上皮細(xì)胞膜表面的GM1是CT

17、的受體，CT的B亞基與膜上的GM1結(jié)合，釋放A亞基，進(jìn)入細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。,病毒性感染性疾病與G蛋白偶聯(lián)受體的關(guān)系HIV感染中： 趨化因子受體CXCR4（屬G蛋白偶聯(lián)受體）是HIV進(jìn)入CD4＋細(xì)胞的輔受體； CCR5是HIV進(jìn)入巨噬細(xì)胞的輔受體 當(dāng)其缺失突變對(duì)HIV感染具有抵抗。,五、G蛋白偶聯(lián)受體與藥物成癮性疾病,嗎啡類藥物的鎮(zhèn)痛作用和成癮性是 通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體而完成其信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程

18、的。嗎啡成癮性: 嗎啡受體的去敏感性調(diào)控是其成癮性的主要機(jī)制。過(guò)去認(rèn)為： 嗎啡耐受性是嗎啡受體去敏感所導(dǎo)致的受體功能喪失；最近研究表明： 亦與嗎啡受體的數(shù)目減少及 AC活化所引起磷酸化狀態(tài)持續(xù)有關(guān)； 神經(jīng)細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于嗎啡中, 受體偶聯(lián)的G蛋白由原來(lái)以Gαi抑制效應(yīng)為主導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)橐訥βγ的刺激作用為主導(dǎo)的信號(hào)。 由于嗎啡受體偶聯(lián)的Gas蛋白過(guò)度活

19、化，導(dǎo)致AC活化所引起cAMP升高使磷酸化狀態(tài)持續(xù),會(huì)導(dǎo)致蛋白激酶系統(tǒng)的級(jí)聯(lián)活化(PKA、PKC、和GRKs等)。 嗎啡受體信號(hào)系統(tǒng)在長(zhǎng)期暴露于信號(hào)后有極大的可塑性。,第三節(jié) 單次跨膜受體異常與疾病,癌基因產(chǎn)物是該類受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的重要分子。 此途徑多介導(dǎo)與細(xì)胞生長(zhǎng)分化密切相關(guān)的細(xì)胞外信息，其突變往往會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)度或分化障礙，具體表現(xiàn)為遺傳性疾病和腫瘤等,一、單次跨膜受體介導(dǎo)的信號(hào)通路異

20、常相關(guān)遺傳病,（一）受體基因突變引起先天性糖尿?。òl(fā)生在αβ亞基）,除單基因突變外，胰島素受體基因多態(tài)性與胰島素依賴性糖尿病易感性密切相關(guān)。,（二）遺傳性免疫缺陷病,Bruton’s綜合征（1952） －人類X染色體連鎖低γ球蛋白血癥（XLA） 體液免疫缺陷病 男性發(fā)病，表現(xiàn)為外周血成熟B細(xì)胞明顯減少，血清中幾乎測(cè)不到Ig。致病基因btk原因：B細(xì)胞分化阻斷

21、 單基因遺傳病，btk編碼胞漿中酪氨酸蛋白激酶Btk（Bruton’s tryosine kinase）基因突變 （406個(gè)家族發(fā)現(xiàn)303種堿基置換、缺失或插入突變）。 Btk參與B細(xì)胞抗原受體和一些作用于B細(xì)胞的細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，突變導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞發(fā)育不全，抗體產(chǎn)生障礙。,常染色體隱性遺傳性聯(lián)合免疫缺陷?。璊AK3突變,二、單次跨膜受體與炎癥和應(yīng)激反應(yīng),細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)： 對(duì)紫外線和放

22、射性照射、滲透壓改變、熱休克、蛋白質(zhì)合成抑制；細(xì)菌毒素、化學(xué)物質(zhì)等。 酪氨酸蛋白激酶在炎癥反應(yīng)種具重要的調(diào)節(jié)作用 局部炎癥：動(dòng)脈粥樣硬化、銀屑病 全身炎癥：敗血癥、敗血性休克 TPK活性升高報(bào)道 主要涉及信號(hào)是MAPK超家族成員－－p38、JNK。,三、單次跨膜受體與腫瘤,（一）表達(dá)生長(zhǎng)因子樣物質(zhì) 例如，sis

23、癌基因的表達(dá)產(chǎn)物與PDGFβ鏈高度同源，int-2癌基因蛋白與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)構(gòu)相似。 此類癌基因激活可使生長(zhǎng)因子樣物質(zhì)生成增多，以自分泌或旁分泌方式刺激細(xì)胞增殖。 在人神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、骨肉瘤和纖維肉瘤中均可見(jiàn)sis基因異常（二）表達(dá)生長(zhǎng)因子受體類蛋白 例如，erb-B癌基因編碼的變異型EGF受體，缺乏與配體結(jié)合的膜外區(qū)，但在沒(méi)有EGF存在的條件下，就可持續(xù)激活下游的增殖信

24、號(hào)。 在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢腫瘤中已發(fā)現(xiàn)EGF受體的過(guò)度表達(dá)；在卵巢腫瘤亦可見(jiàn)PDGF受體高表達(dá)，且這些受體的表達(dá)與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。,（三）表達(dá)蛋白激酶類 例如，src癌基因產(chǎn)物具有較高的TPK活性，在某些腫瘤中其表達(dá)增加，可催化下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酪氨酸磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞異常增殖。 此外，還使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解增強(qiáng)是腫瘤細(xì)胞的代謝特點(diǎn)之一。

25、 mos、raf癌基因編碼絲/蘇氨酸蛋白激酶類產(chǎn)物，其可促進(jìn)MAPK磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)核內(nèi)癌基因表達(dá)。（四）表達(dá)核內(nèi)蛋白類 某些癌基因如myc、fos、jun的表達(dá)產(chǎn)物位于核內(nèi)，能與DNA結(jié)合，具有直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性的轉(zhuǎn)錄因子樣作用。 過(guò)度表達(dá)的癌基因可引起腫瘤發(fā)生，如高表達(dá)的jun蛋白與fos蛋白與DNA上的AP-1位點(diǎn)結(jié)合，激活基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病的關(guān)系已有一些初步