細胞信號轉(zhuǎn)導與疾病

1、,,信號轉(zhuǎn)導（借古喻今）邊關遇侵烽火發(fā)，驛站速遞如賽馬。飛驃一騎沖京城，皇家得訊急應答。 —— 2002 .10 作,細胞信號轉(zhuǎn)導與疾病,第十一章,2001 L. H. Hartwell, R. T. Hunt, P. M. Nurse M&P key regu

2、lators of the cell cycle2002 S. Brenner, H. R. Horvitz, J. E. Sulston M&P Apoptosis,Nobel prizes awarded for research in signal transduction,,,,,,,Apathy,Marvelous,Uncontrollable,sig

3、nal,,,,,,,,,,,,,,cell,,,,,,,change,增殖分化代謝功能應激凋亡,,cellular signal transduction,? or ? or lost?disease,,,,跨膜信號轉(zhuǎn)導（transmembrans signal transduction）,不能穿過細胞膜的信息分子與膜受體結合，激活細胞內(nèi)信息分子（級聯(lián)反應），引起細胞的功能反應過程,,,,,,,,,,,,?,?,?,GTP,GDP,

4、,,,,,效應蛋白,通道載體,PLC?,,,,,,,,核受體,E,,,,,DNA,,,,,,,,,,,,,,,跨膜信號轉(zhuǎn)導受體,Transmembranes signal transductionintroduced by menbrane receptor,,,,,,,DNA,,,Up stream,,Down ~,,,,,End effector,,,,,,,細胞信號轉(zhuǎn)導的主要途徑,G蛋白～,鳥苷酸環(huán)化酶（GC）～,酪氨酸蛋白激

5、酶～,核受體～,,,,,,第一節(jié),一、G蛋白介導的細胞信號轉(zhuǎn)導途徑,,,G蛋白,——與鳥嘌呤核苷酸可逆性結合的 蛋白質(zhì)家族G ? ＋GTP激活態(tài)（開）G ? ＋GDP失活態(tài)（關）,,,,①“大G”：由αβγ 三個亞基組成 Gα能與GTP或GDP結合，有內(nèi)在的GTP酶活性，起“分子開關作用”,,,,,②“ 小G”,,21000～28000,位于細胞內(nèi),,,,,,只有G α功能（Ras ,微管蛋白 β亞基）

6、,在將信號從細胞膜外傳遞至細胞核的過程中，Ras蛋白起著非常重要的作用。整個過程開始于生長因子（如EGF或PDFG）等與各自受體的細胞外功能域結合,G 蛋白介導的細胞信號轉(zhuǎn)導途徑,,,,G蛋白,,,IP3、Ca2+-鈣調(diào)蛋白激酶,,腺苷酸環(huán)化酶（AC）,DG-蛋白激酶C,PLC β,,,,,,,,G蛋白介導的細胞信號轉(zhuǎn)導途徑經(jīng)三 種途徑下傳,?      β-R

7、 α2-R，M-R α1-R，ET-R Gsα Gi Gqα AC PLCβ cAMP

8、 PIP2 IP3 PKA DAG(DG) Ca2+釋放 靶蛋白 靶基因轉(zhuǎn)錄 PKC

9、 靶蛋白的磷酸化 磷酸化,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-,???,,+,,+,+,二、TPK介導的信號傳導途徑,,（一）   受體TPK途徑,,TPK,,Ras-MAPK,,PLC?-PIP2,,PI3K,,,增殖分化,,PI3K,,,,,,,,GF,TPK,,,靶蛋白磷酸化,,Grb2,,Sos,,,Raf,,MEK,,ERK,,,,靶蛋白磷酸化,,轉(zhuǎn)錄因子磷酸化,,靶基因轉(zhuǎn)錄,

10、,PLC?,,PIP2,,DAG,,PKC,,,IP3,,Ca2+,>50 kinds,Ras,,,,,（二）非受體TPK信號轉(zhuǎn)導途徑,IL、IFN、促紅素（多數(shù)細胞因子） FAK Src家族中PTK PTK磷酸化

11、 激活 誘導轉(zhuǎn)錄 DNA

12、 核內(nèi)調(diào)節(jié)基因表達 細胞因子 應答元件

13、細胞表型改變,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,JAK,JAK-STAT通路,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,JAK,,JAK,,,,STAT,,,,,Ca2+,,,精aa,,NO,,,,GTP,,cGMP,,,,R,cytokines,PKG,血管舒張,,,,,Ach-R,,,GC,,GC,,NO,,NO合酶,,,Vascular endothelial cell,,,Vascular smooth mus

14、clecell,血管GC信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng),,三、GC信號通路,?,,CO,,,,Ca2+,,,arg,,NO,,,,GTP,,cGMP,,,,R,cytokines,PKG,Vascular dilation,,,,,,,GC,,sGC,,NO,,NO synthase,,,,Vascular GC signal transduction system,,?,VEC,VSMC,,Ach-R,CO,,,,,,,,,H,,,,,,HSP,H,

15、,H,,,,,,,H,,H,,,,,,,,,,,HRE,核轉(zhuǎn)錄因子,mRNA,protein,R,R,R,R,HSP,HSP,,,cell membrane,,四、核受體及其信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng),細胞內(nèi)受體位于胞漿或核內(nèi)，本質(zhì)上都是配體調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，分為兩類,,類固醇激素受體家族,甲狀腺激素受體家族,糖鹽性激素受體，胞漿受體與HSP結合,T3VitD維甲酸，不與HSP結合，同源或異源二聚體與DNA或其它蛋白質(zhì)結合,,

16、,——不同信號轉(zhuǎn)導通路中相互 調(diào)節(jié),,,交叉對話（CROSS-TALK）,第二節(jié) 細胞信號轉(zhuǎn)導障礙與疾病,,,,signal,R,,,,,,,,,,,,,DNA,,,,,,,mRNA,,,,protein,?,pathway,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,細胞信號轉(zhuǎn)導 的主要途徑,,G蛋白～,GC～,TPK～,核受體～,,受體病,受體下調(diào)或減敏,受體上調(diào)或增敏,一、受體異常與疾病,,遺傳

17、性受體病,自身免疫受體病,繼發(fā)性受體異常,家族性高膽固醇血癥*,家族性腎性尿崩癥,甲狀腺素抵抗綜合征*,重癥肌無力,自身免疫性甲狀腺病,損傷性：膜磷脂分解代償性：ligand?,,,,家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia, FH),LDL-R,,1、合成障礙,2、轉(zhuǎn)運障礙,3、與配體結合障礙,4、內(nèi)吞缺陷,,數(shù)目?,二、G蛋白異常與疾病,,,?,?,?,GTP,GDP,,,,,,效應蛋白,,

18、,通道載體,PLC?,,,?,?,?,GTP,GDP,,,,,,,,,,,,Gsα+GTP,AC,cAMP,,1、 霍亂 ——Cholera toxin , CTX,,,外毒素使Gsα精aa201核糖化,ATP,,,Cl-、H2O,,2、假性甲狀旁腺功能減退癥 ( PHP 、psudohypoparathyroidism ),1A型: Gsα等位基因的單個基因突變; 有AC相連的激素抵抗癥（TSH、LH、FS

19、H等）1B型：Gs正常、僅對PTH抵抗,3、 肢端肥大癥和巨人癥,GH釋放激素 Gs AC cAMP,,,,,,,GH分泌?,Adult?,child,+,三、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病,（一）NO與缺血-再灌注損傷心肌缺血 NO合酶? NO? cGMP? PKG,,,,,（二）核因子- ? B與炎癥?,最先從B淋巴細胞中發(fā)

20、現(xiàn),與Ig?輕鏈基因的?B序列特異結合核因子?B序列存在于多種基因的啟動子和增強子中,,DNA,,Ig?輕鏈基因的 ?B序列,,NF- ?B,,,,R,TNFa,,酸性神經(jīng)鞘磷脂酶,神經(jīng)鞘磷脂,,神經(jīng)酰胺,蛋白激酶,,+,NF-kB,IkB,,?,,IkB,,NF-kB,,基因轉(zhuǎn)錄,,,,,細胞因子,炎癥介質(zhì),,,,,,,CD14,,TLR,LPS-LBP,Myd88,TRAF6,IRAK,NIK,IKK,IkB,P65,P5

21、0,NF-kB,,,,P65,P50,,,mRNA,,Cytokine adhesion mol chemotactic F NO thynthase?,IL-1R,,,,TNF-R1,,,IL-1b,TNFa,,,,,四、多個環(huán)節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導障礙,（一）非胰島素依賴性糖尿?。∟IDDM, II 型） 受體前 胰島素 受體 異常 對胰島素反

22、應性↓ 受體后,,,1、胰島素受體異常,遺傳性,數(shù)量 親和力 TPK活性 ? （甘a.a1008突變?yōu)轭Ra.a）,自身免疫性,繼發(fā)性,高胰島素血癥 繼發(fā)性下調(diào),,,,2、受體信號轉(zhuǎn)導異常,PI3K抑制IRS-1,IRS-2下調(diào),,絲/蘇aa激酶活性↓,（二）高血壓病,生物化學因素機械性因素,VSMC,,,,（二）

23、細胞信號轉(zhuǎn)導障礙與腫瘤,細胞癌變：高增長，低分化，多因素，多環(huán)節(jié)，多基因。機制：1、表達GF樣物質(zhì) sis基因 PDGFβ鏈高度同源 Int-2 成纖維細胞生長因子相似,,,2、表達GF-R類蛋白 erb- β 編碼變異型EGF-R ,無配體結合區(qū)卻持續(xù)激活下游增殖信號,,,3、表達蛋白激酶類,

24、編碼非受體TPK或絲/蘇aa激酶 Src產(chǎn)物有較高TPK活性 酪aa磷酸化mos.raf 絲/蘇aa蛋白激酶產(chǎn)物 MAPK磷酸化,,,,,,4、表達信號轉(zhuǎn)導分子類,ras : 21000,小分子G蛋白,ras在Sos催化下與GTP結合 激活下游轉(zhuǎn)導信號分子變異的ras與GDP解離速率增加或GTP酶活性降低, ras持續(xù)活化 膀胱癌,

25、5、表達核內(nèi)蛋白類,myc,fos,jun的表達產(chǎn)物位于核內(nèi)，轉(zhuǎn)錄因子作用 ，如 jun 與fos蛋白與DNA上的AP-1位點結合,抑癌基因 負信號 G1期,第三節(jié) 細胞信號轉(zhuǎn)導調(diào)控與疾病防治,信號轉(zhuǎn)導治療 以信號轉(zhuǎn)導蛋白為靶分子,,1、單抗阻斷配體與受體 TPK結合：抗EGF,2、抑制TP