超濾技術(shù)在制藥工業(yè)中除熱原的應(yīng)用

1、超濾技術(shù)在制藥工業(yè)中除熱原的應(yīng)用超濾技術(shù)在制藥工業(yè)中除熱原的應(yīng)用隨著膜分離技術(shù)的迅速發(fā)展，在制藥工業(yè)中應(yīng)用超濾膜分離工藝除去（或降低）注射用藥物（藥液）中熱原含量，使之符合藥典規(guī)定，正在日益廣泛的應(yīng)用。例如日本、美國藥典允許大輸液除熱原采用反滲透和超濾單元。而國內(nèi)也正在探索和尋求用國產(chǎn)超濾設(shè)備去除熱原的方法和工藝。本公司有多種材質(zhì)和規(guī)格的超濾膜以及中空式和卷式超濾系列設(shè)備，已在許多領(lǐng)域應(yīng)用，為了在制藥工業(yè)除熱原項(xiàng)目的推廣使用，筆者在有關(guān)

2、文獻(xiàn)的調(diào)研基礎(chǔ)上進(jìn)行了應(yīng)用試驗(yàn)工作，并取得成功，從而促進(jìn)超濾法除藥液中熱原這一工藝得到應(yīng)用開發(fā)。1熱原11熱原的本質(zhì)M.Thmas等[1]指出，熱原（Pyrogen）又稱內(nèi)毒素（Endotoxin）產(chǎn)生于革藍(lán)氏陰性（Gramnagative）細(xì)菌的細(xì)胞外璧，亦即細(xì)菌尸體的碎片。它是一種脂多糖物質(zhì)（Lipopolysacide），簡稱LPS，其相對分子質(zhì)量從幾千到幾十萬不等，根據(jù)產(chǎn)生它的細(xì)菌種類而定。在水溶液中，其相對分子質(zhì)量可為幾十萬到

3、幾百萬不等。最近已揭示了類脂A（Lipid）也是熱原物質(zhì)，構(gòu)成為危害人體的內(nèi)毒素，相對分子質(zhì)量大約為2000。發(fā)熱性物質(zhì)即熱原有兩類：一類是低相對分子質(zhì)量發(fā)熱物質(zhì)（Pyretice），另一類是高相對分子質(zhì)量發(fā)熱物質(zhì)（Pyrogen），它們統(tǒng)稱為內(nèi)毒素。一般認(rèn)為熱原是指細(xì)菌發(fā)熱物質(zhì)，它由革藍(lán)氏陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁的外膜構(gòu)成。更進(jìn)一步分析其主要成份是脂多糖（LPS）及類脂A，是熱原的活性部分。它們的相對分子質(zhì)量一般為1萬～2.5萬，在水溶液中形

4、成締合體，相對分子質(zhì)量可達(dá)50萬～100萬。這類物質(zhì)具有耐熱性和化學(xué)穩(wěn)定性，不易被除滅。表1LPS加熱失活時間加熱溫度℃LPS失活時間min25030以上20060以上180120以上12熱原的定量表示熱原可以用濃度來定量標(biāo)度。文獻(xiàn)大都以每毫升克數(shù)為濃度單位，一般單位為ngml，即109gml，或pgml，即1012gml。也有采用EUml為熱原單位。我國1998年藥典確定用EUml為熱原單位。兩個單位之間的換算關(guān)系比較復(fù)雜，因?yàn)閬碜圆?/p>

5、同種類細(xì)菌的熱原毒性表現(xiàn)不盡一致。美國有關(guān)部門對大量試樣數(shù)據(jù)采用概率統(tǒng)計(jì)方法提出如下結(jié)果：對EC2類細(xì)菌1ngml＝5EUml；類細(xì)菌1ngml＝10EUml。日本藥檢部門報告對EKT類細(xì)菌1ngml＝8EUml。13熱原的測定方法熱原的分析、測定方法主要有鱟試劑法和家兔法。131鱟試劑凝膠法該法是利用鱟試劑檢測供試品中或其表面可能存在的細(xì)菌內(nèi)毒素濃度的一種方法[3]。目前，各國藥典收載的細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)法均包含凝膠法。藥品細(xì)菌內(nèi)毒素檢查

6、是以凝膠法為基礎(chǔ)，通過試驗(yàn)證明供試品某一濃度對凝膠法不存在干擾作用后，在供試品的有效濃度范圍內(nèi)，根據(jù)供試品的內(nèi)毒素限值進(jìn)行檢測的一種方法[4]。132家兔法該法則為各國藥典中規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)檢測方法，可簡述為取3只健康家兔各注入規(guī)定量的試樣，在一天內(nèi)單兔體溫上升不超過0.6℃，3兔總升溫不超過1.4℃，即被認(rèn)為試驗(yàn)中熱原含量合格。另外設(shè)備結(jié)構(gòu)上的不合理也可能存在衛(wèi)生死角而影響濾清液的質(zhì)量，若再加上存在類脂A的致熱物質(zhì)，因此超濾除熱原的效果往往

7、達(dá)不到百分之百的清除，超濾膜對熱原的去除率較高，變化范圍較寬，高達(dá)99.99%，低為90%以上。究其原因可知，熱原是一類形態(tài)和相對分子質(zhì)量均不確定的物質(zhì)，熱原的種類、濃度隨藥液而異，因此熱原去除率也是個多因素決定的量。膜分離技術(shù)，尤其是超濾技術(shù)已被國際上公認(rèn)為20世紀(jì)末至21世紀(jì)中期最有發(fā)展前途的一項(xiàng)重大生產(chǎn)技術(shù)，目前不僅只是研究、研制，同時已在各個領(lǐng)域尤其是制藥工業(yè)中正在興起應(yīng)用的高潮。本公司所生產(chǎn)的和正在研制的各種規(guī)格的超濾、鈉濾膜

8、，HW型卷式，將盡可能地滿足各個領(lǐng)域的需求，使我國的膜分離技術(shù)趕上和達(dá)到國際水平。參考文獻(xiàn)1ThmasMEscoubanneM.Preparationofpyrogenfreesolutionfmedicaluse.EurPatAppl312104.198903191永田彥。發(fā)熱性物質(zhì)去除方法。日本，公開特許公報，平1196294。198908182中華人民共和國衛(wèi)生部藥典委員會編。細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法。見：中華人民共和國藥典：二部，附錄Ⅺ

9、E。北京：化學(xué)工業(yè)出版社，19953黃清泉，夏振民。藥品細(xì)菌內(nèi)毒素檢查的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。中國藥學(xué)雜質(zhì)，1997，32（2）：24稻見良秋。微孔膜去除熱原。日本，公開特許公報，平218026。199007135MuellerK.Removalofpyrogenbysteamsterilizableultrafiltrationmembrane.IntChim1989302:147～1496田原修。乳酸鈉熱原的去除方法。日本，公開特許公報，平33

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