新型合成工藝在制藥工程中的應(yīng)用

1、<p>　　新型工藝在制藥工程中的應(yīng)用</p><p>　　隨著科學(xué)技術(shù)的不斷的發(fā)展，各種新型的加工工藝和加工方法在化學(xué)工程方面得到了廣泛的應(yīng)用。制藥工程作為化學(xué)工程的一個(gè)重要的組成部分，也發(fā)展出了許多的新型的合成工藝和分離工藝。</p><p>　　這些新型的工藝包括：超臨界流體、微波、超聲波等方法。</p><p><b>　　超臨界流體方法

2、</b></p><p>　　超臨界流體(Supercritical fluids，簡(jiǎn)稱(chēng)SCF)是指超過(guò)了物質(zhì)的臨界溫度和臨界壓力的流體。19世紀(jì)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)超臨界流體既不同于氣體，也不同于液體，而是一種介于液-氣兩態(tài)之間的狀態(tài)，是通常所說(shuō)的氣、液、固三態(tài)以外的第四態(tài)。它的分子間力很小，類(lèi)似于氣體，而密度卻很大，接近于液體，因此具有介于氣體和液體之間的氣液兩重性質(zhì)，同時(shí)具有液體較高的溶解性和氣體較高

3、的流動(dòng)性，比普通液體溶劑傳質(zhì)速率高，并且擴(kuò)散系數(shù)介于液體和氣體之間，具有較好的滲透性，而且沒(méi)有相際效應(yīng)。</p><p>　　基于超臨界流體的特殊性質(zhì)，超臨界流體技術(shù)隨之得到長(zhǎng)足發(fā)展。自20世紀(jì)60年代Zosel博士提出超臨界萃取工藝并被成功地應(yīng)用于咖啡豆脫咖啡因的工業(yè)化生產(chǎn)以來(lái)，超臨界流體技術(shù)廣泛應(yīng)用于生物化工、食品、醫(yī)藥、環(huán)保及石油化工等領(lǐng)域。如今超臨界流體技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用也非常的廣泛，包括：使用超臨界

4、流體進(jìn)行萃取、微粉化、手性分離、藥物合成。</p><p><b>　　1超臨界流體萃取</b></p><p>　　超臨界流體萃取技術(shù)(Supercritical Fluid Extraction ，SFE)結(jié)合了蒸餾和萃取分離的特點(diǎn)，可在較低溫度下實(shí)現(xiàn)分離，其萃取能力取決于流體的密度。而流體的密度很容易通過(guò)調(diào)節(jié)體系的溫度和壓力來(lái)控制。作為一種分離提純工藝，SFE已

5、廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域。</p><p>　　超臨界流體萃取是用在臨界點(diǎn)附近，體系溫度和壓力發(fā)生微小變化即可改變萃取極性，從而導(dǎo)致物質(zhì)溶解度發(fā)生顯著變化的特性進(jìn)行分離和提取的技術(shù)。超臨界流體的特殊性質(zhì)使其在分離組分的萃取中有以下特點(diǎn)。首先，它具有與液體相似的密度，因而具有與液體相似的較強(qiáng)的溶解能力；其次，溶質(zhì)在其中的擴(kuò)散系數(shù)與氣體相似，因而具有傳質(zhì)快、提取時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)，提取完全一般僅需數(shù)10min；第三，超臨界流

6、體的表面張力非常低（為零），這使它很容易滲透到樣品的里面，帶走測(cè)定組分；第四，超臨界流體的選擇性強(qiáng)，通過(guò)改變萃取的條件，如溫度、壓力等，可以選擇性地從混合物中萃取某些組分；最后，超臨界流體在通常狀態(tài)下即成為氣體，因此萃取后溶劑立即變?yōu)闅怏w而逸出，容易達(dá)到濃集的目的。</p><p>　　利用超臨界流體獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)。SFE使其極易滲透到試樣基體中，然后通過(guò)擴(kuò)散、溶解、分配等作用，使基體中的溶質(zhì)擴(kuò)散并分配到超臨

7、界流體中，并從基體中萃取出來(lái)。在萃取過(guò)程中，SFE的萃取效率是由超臨界流體的溶劑力、溶質(zhì)的特性、溶質(zhì)-基體結(jié)合狀況決定的。因而，在選擇萃取條件時(shí)，一方面要考慮溶質(zhì)在超臨界流體中的溶解度。另一方面也要考慮溶質(zhì)從試樣基體活性點(diǎn)脫附并擴(kuò)散到超臨界流體中的能力與速度。</p><p>　　1.1.1超臨界流體萃取技術(shù)原理</p><p>　　臨界狀態(tài)與氣體等溫線</p><p&

8、gt;　　純氣體加壓液化所允許的最高溫度稱(chēng)臨界溫度tc，臨界溫度時(shí)發(fā)生液化所需的最小壓力稱(chēng)臨界壓力pc。超臨界流體(supercritical fluid)是指其溫度和壓力超過(guò)臨界溫度和臨界壓力時(shí)的流體。此時(shí)的流體進(jìn)入臨界狀態(tài)，氣體和液體的分界面消失，體系的性質(zhì)均一，不再分為氣相和液相，只有單相。為避免與通常的氣體及液體混淆，稱(chēng)其為超臨界流體[1，2]。超臨界狀態(tài)在相圖中的狀況見(jiàn)圖1。</p><p><b

9、>　　圖1流體相圖</b></p><p>　　各種氣體的臨界溫度、壓力是不同的。一般而言，分子極性較強(qiáng)的氣體，容易液化，臨界溫度高，臨界壓力低，如氨氣、二氧化硫等氣體；相反一些極性弱的氣體不易液化，臨界溫度低，相應(yīng)的臨界壓力也高，如氫氣、氦氣等。臨界狀態(tài)是氣態(tài)向液態(tài)過(guò)渡的一種中間狀態(tài)，即氣、液兩相共存的狀態(tài)。</p><p>　　任何物質(zhì)在臨界狀態(tài)時(shí)，溫度、壓力、摩爾體

10、積都有某一確定值，在臨界溫度和臨界壓力下，該物質(zhì)的摩爾體積稱(chēng)為臨界體積。所以把物質(zhì)臨界狀態(tài)時(shí)的溫度、壓力和摩爾體積等熱力學(xué)性質(zhì)統(tǒng)稱(chēng)為臨界參數(shù)，分別用符號(hào)tc 、pc 和Vc 等表示。</p><p>　　安德魯斯以CO2氣體為對(duì)象說(shuō)明真實(shí)氣體的液化過(guò)程[2]。在幾個(gè)不同的溫度下，分別考察CO2氣體的體積與壓力的關(guān)系，得到一系列壓力對(duì)體積的等溫曲線。見(jiàn)圖2。</p><p>　　圖2 CO2

11、氣體等溫線</p><p>　　要使CO2氣體轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w，必須使氣體降低到一個(gè)極限溫度，如圖2中31.1℃ ，才能使其液化，這個(gè)極限溫度為臨界溫度。當(dāng)然，在臨界溫度以下的任意溫度壓縮都可以使其液化，所以臨界溫度的確切含義，就是指氣體能被壓縮成液體的最高溫度。等溫線上的K點(diǎn)稱(chēng)為CO2的臨界點(diǎn)。從圖2中還可以看出，在其臨界溫度以上等溫線是連續(xù)的，而在臨界溫度以下是不連續(xù)的。將不連續(xù)的等溫線分為3段進(jìn)行分析，以21．5

12、℃ 等溫線為例，GC段表示氣體的壓縮過(guò)程，AL 段表示液體壓縮過(guò)程，水平段CA表示氣體的液化過(guò)程。在CA段范圍內(nèi)氣體與液體平衡共存，此時(shí)體積改變，壓力不發(fā)生變化。對(duì)不同溫度而言，若溫度越接近于臨界溫度，則氣體與液體兩者的摩爾體積越接近，因此等溫線的水平部分越短，至臨界溫度時(shí)，水平部分縮為一點(diǎn)，即臨界點(diǎn)。</p><p>　　超臨界流體的基本性質(zhì)</p><p>　　A.超臨界流體的溶劑性質(zhì)

13、</p><p>　　主要表現(xiàn)在對(duì)溶質(zhì)的溶解能力和選擇性。超臨界流體作為一種溶劑其溶解能力和溫度、壓力、密度有關(guān)。其密度是影響溶解能力的重要參數(shù)，在超臨界狀態(tài)下，其密度隨壓力增高而急劇上升，如圖3所示。在高壓下密度接近于液體，可以使溶解能力大大提高；超臨界流體的介電常數(shù)也隨壓力增加而增大[2，3]。所以，可以通過(guò)改變壓力來(lái)改變超臨界流體的極性，以滿足對(duì)不同極性溶質(zhì)的分離。</p><p>

14、　　圖3 壓力對(duì)液體密度、介電常數(shù)的影響</p><p>　　B. 超臨界流體的傳遞性質(zhì)</p><p>　　傳遞性質(zhì)是指影響流體分子運(yùn)動(dòng)的性質(zhì)，即密度、黏度、擴(kuò)散系數(shù)和導(dǎo)熱系數(shù)。超臨界流體在不同于常態(tài)流體的狀態(tài)下操作，其傳遞性質(zhì)會(huì)發(fā)生很大變化。從表1數(shù)據(jù)可以看出[2]，超臨界流體的黏度接近于氣體，比液體小近2個(gè)數(shù)量級(jí)，因此流動(dòng)性要比液體好的多；它的擴(kuò)散系數(shù)介于氣體和液體之間，溶質(zhì)在超臨界

15、流體中的擴(kuò)散系數(shù)比在液體中大幾百倍；從導(dǎo)熱系數(shù)來(lái)看，在超臨界流體中的傳質(zhì)也比在液體中好的多。因而．超臨界流體既具有液體對(duì)溶質(zhì)有較大溶解度的特點(diǎn)又具有氣體易于擴(kuò)散和運(yùn)動(dòng)的特點(diǎn)，傳質(zhì)速度大大高于液相過(guò)程[1，2]。</p><p>　　表一 液體的傳遞性能</p><p><b>　　C.其他性質(zhì)</b></p><p>　　超臨界流體在臨界點(diǎn)附近

16、許多物理性質(zhì)都發(fā)生變化如，表面張力為零，音速最小，熱容、導(dǎo)熱系數(shù)發(fā)生突變等[2]。由以上特性可以看出，超臨界流體兼有液體和氣體的雙重特性，擴(kuò)散系數(shù)大，黏度小，滲透性好。與液體溶劑萃取相比，可以更快地完成傳質(zhì)達(dá)到平衡，促進(jìn)高效分離過(guò)程的實(shí)現(xiàn)。</p><p>　　常用超臨界流體的特性常數(shù)</p><p>　　在使用超臨界流體作為溶劑時(shí)，需要根據(jù)不同的研究對(duì)象考慮所選流體的性質(zhì)以及臨界參數(shù)等因

17、素，表2列出了可供選擇的超臨界流體溶劑[2]。</p><p>　　表2超臨界流體的臨界參數(shù)</p><p>　　表2中各物質(zhì)以CO2最受注目。它的超臨界流體密度大，臨界壓力適中，臨界溫度較低，而且CO2無(wú)毒、易揮發(fā)，在萃取物或萃余物料中無(wú)殘留有毒溶劑，也不會(huì)造成環(huán)境污染，比使用一般有機(jī)溶媒成本低，是首選的超臨界流體。但CO2不是對(duì)所有的有效成分提取都是適用的，它主要適用于親脂性或低沸點(diǎn)成

18、分。如揮發(fā)油、內(nèi)酯、烴、酯、醚類(lèi)、環(huán)氧化物等。而對(duì)水溶性大、沸點(diǎn)高或分子質(zhì)量大的成分，則效果不理想。因此，必須根據(jù)實(shí)際情況選擇適宜的溶劑作為超臨界流體溶劑。</p><p>　　基本操作流程(以CO2為例)</p><p>　　以CO2為溶劑進(jìn)行超臨界萃取，其基本原理就是控制CO2在高于臨界溫度和臨界壓力(31.06℃、7.39 MPa)條件下，以其為溶劑從原料中萃取有效成分。當(dāng)壓力和溫度

19、恢復(fù)常壓和常溫時(shí)，溶解在CO2流體中的成分立刻以液體或固體狀態(tài)與氣態(tài)的CO2分開(kāi)。不論用何種物質(zhì)作超臨界流體萃取，其基本設(shè)備都要有萃取釜、分離釜、壓縮裝置和熱交換器等[2，3]。根據(jù)萃取物料的聚集狀態(tài)不同(液態(tài)或固態(tài))，可采用不同的工藝流程。等溫法是指萃取釜和分離釜的溫度相等，而萃取釜的壓力高于分離釜；等壓法是指萃取釜和分離釜的壓力相等，而兩者溫度不同。通常，超臨界CO2萃取大多采用等溫法和等壓法的混合流程，并以改變壓力為主要分離手段。

20、萃取工藝流程以充分利用CO2流體溶解度差別為主要控制指標(biāo)，萃取釜壓力提高，有利于溶解度增加，但過(guò)高的壓力將增加設(shè)備投資和壓縮能耗。從經(jīng)濟(jì)指標(biāo)考慮，通常工業(yè)應(yīng)用的萃取過(guò)程都選用32MPa的壓力。分離釜是產(chǎn)品分離和CO2流體循環(huán)的組成部分，分離壓力越低，萃取和解析的溶解度差值越大，越有利于分離過(guò)程效率的提高。但工業(yè)化流程都采用液化CO2，再經(jīng)高壓泵加壓與循環(huán)的工藝。因此，分離壓力受到CO2液化壓力</p><p>　

21、　其基本操作流程見(jiàn)圖4。</p><p>　　圖4超臨界流體的萃取操作流程</p><p>　　1.1.2超臨界流體萃取技術(shù)的特點(diǎn)</p><p>　　利用氣體在超臨界狀態(tài)下兼有氣液兩相的雙重特點(diǎn)，既具有與氣體相當(dāng)?shù)母邤U(kuò)散系數(shù)和低黏度，又具有與液體相近的密度和對(duì)物質(zhì)良好的溶解能力。因此能將物料中的某些成分提取出來(lái)，并且超臨界流體的密度和介電常數(shù)隨著密閉體系壓力的增加

22、而增加，利用程序升壓可將不同極性的成分進(jìn)行分步提取。提取完畢后改變體系溫度或壓力使超臨界流體變成氣體逸出從而達(dá)到提取和分離的目的。該技術(shù)的應(yīng)用具有以下的特點(diǎn)：</p><p>　　萃取收率高，相同條件（溫度、壓力）下超臨界流體萃取與傳統(tǒng)的蒸餾法提取相比，提取收率可高出數(shù)倍至數(shù)十倍。</p><p>　　選擇性專(zhuān)一，可通過(guò)調(diào)節(jié)壓力和溫度調(diào)節(jié)各組分在超臨界流體中超臨界的溶解度，選擇性地提高某一

23、類(lèi)物質(zhì)的提取量。</p><p>　　對(duì)揮發(fā)性、脂溶性和極性較低的小分子成分有較好的溶解性。對(duì)大分子、極性強(qiáng)的大分子物質(zhì)采用此方法時(shí)需加入夾帶劑，提高這類(lèi)物質(zhì)的溶解度。</p><p>　　超臨界流體因粘度小、擴(kuò)散系數(shù)大，所以提取速度較快。</p><p>　　超臨界流體溶質(zhì)和溶劑的分離徹底而且容易，不需回收溶劑。</p><p>　　提取分

24、離同時(shí)完成，大大縮短了工藝流程，生產(chǎn)周期短，效率高，降低成本，節(jié)約能耗。從它的特性和完整性來(lái)看，相當(dāng)于一個(gè)新的單元操作。萃取、分離為一體，不存在物料的相變過(guò)程，不需要高溫加熱，不需回收溶劑。操作方便，大大縮短了工藝流程，降低成本，節(jié)約能耗。</p><p>　　超臨界流體萃取的特點(diǎn)使得其很容易與其它分析技術(shù)聯(lián)用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，已有的聯(lián)用技術(shù)包括：色譜聯(lián)用、傅立葉變換紅外光譜聯(lián)用、原子吸收光譜聯(lián)用、等離子體發(fā)射光譜聯(lián)

25、用、核磁共振聯(lián)用等。</p><p>　　對(duì)于常用的超臨界流體二氧化碳，其最大的優(yōu)勢(shì)是萃取溫度低，可以防止熱敏性成分的氧化，幾乎保留產(chǎn)品中全部有效成分，無(wú)有機(jī)溶劑殘留，產(chǎn)品純度高。加入適宜的夾帶劑還可提取不同極性的物質(zhì)，可選擇范圍廣。同時(shí)CO2屬于惰性溶劑，與絕大部分被提取物不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。</p><p>　　但是超臨界流體萃取技術(shù)的不足之處在于，設(shè)備屬于高壓設(shè)備，一次性投資較大，運(yùn)行成

26、本高。目前，在工業(yè)化生產(chǎn)中，已有部分大型中藥制藥企業(yè)應(yīng)用，但還難以普及。同時(shí)，超臨界流體萃取主要提取脂溶性成分，對(duì)水溶性成份的提取具有局限性。</p><p>　　1.1.3超臨界流體萃取技術(shù)的應(yīng)用</p><p>　　目前，超臨界流體萃取技術(shù)在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用較多的是從動(dòng)、植物中提取有效藥物成分。有文獻(xiàn)報(bào)道用超臨界流體萃取技術(shù)提取藥用植物中的有效成分已多達(dá)幾十種。如砂仁、厚樸、補(bǔ)骨脂、靈芝

27、、茵陳、紫草、肉桂、胡椒、姜黃、丹參、蛇床子、苦參、金銀花、紅豆杉、桑白皮、穿心蓮、紫蘇子以及月見(jiàn)草油、薄荷油、青蒿素、大麻醇、姜黃油、寬葉纈草油、杏仁脂肪油、薯蕷皂苷等有效成分的提取分離中。而對(duì)于動(dòng)物中的有效成分的提取的研究，從魚(yú)油中提取具有較高藥用價(jià)值和營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸是近年研究的熱點(diǎn)，日本已成功地從多種魚(yú)油中獲得了這類(lèi)高純度生化藥品。</p><p>　　按傳統(tǒng)工藝從藥用植物中提取有效

28、成分一般要經(jīng)歷浸提、過(guò)濾、溶液萃取、蒸發(fā)、濃縮潔凈、干燥、柱色譜分離等工藝過(guò)程[3]，手續(xù)繁瑣、工藝流程長(zhǎng)、工作量大，且有效成分的活性容易被破壞或質(zhì)量難以控制。近年來(lái)，應(yīng)用超臨界流體萃取技術(shù)提取分離藥用植物中有效成分的研究很多，取得了一定的研究成果，有些已經(jīng)應(yīng)用于實(shí)際生產(chǎn)。</p><p>　　而將臨界CO2，萃取技術(shù)已經(jīng)成為藥材有效成分的提取、分離領(lǐng)域的重點(diǎn)研究?jī)?nèi)容。具體的應(yīng)用主要有：生物堿、芳香有機(jī)酸類(lèi)、酚類(lèi)

29、、香豆素類(lèi)、類(lèi)酯類(lèi)和揮發(fā)油等[4-10]。</p><p>　　超臨界CO2萃取能力與溶質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。由于超臨界CO2的極性較弱，對(duì)低分子量的脂肪烴，低極性的親脂化合物(酯、醚、醛、內(nèi)酯)有優(yōu)異的溶解性能，但對(duì)強(qiáng)極性和高分子量物質(zhì)(糖、氨基酸、淀粉、蛋白質(zhì)等)很難提取，尤其對(duì)癌癥和心腦血管疾病有顯著療效的多糖類(lèi)、皂苷類(lèi)、黃酮類(lèi)的提取幾乎無(wú)能為力[[5] 張鏡澄．超臨界流體萃取[M]，北京：化學(xué)工業(yè)出版社，20O

30、O：24-5．]。通過(guò)改變流體的壓力使藥分子質(zhì)量在200～400內(nèi)的組分容易萃?。换衔镂锝Y(jié)晶變小，形成一個(gè)高度分散的體系，藥物在高的羥基、羰基越多，極性越大，就越難萃取，如糖、氨基酸等；化合物的分子質(zhì)量越大越難萃取，如蛋白質(zhì)、樹(shù)膠等[11-13]。對(duì)于分子質(zhì)量較大的苷類(lèi)及萜類(lèi)，單純用超臨界流體萃取效果不好，如提高萃取壓力在30MPa以上，加入表面活性劑或適量的乙醇為夾帶劑，提高溶劑的極性可增加這類(lèi)成分的溶解度，萃取率明顯提高[14-1

31、8] [[6] 王曉玲，楊伯倫，張尊聽(tīng)，等，新型分離技術(shù)在天然有機(jī)物提取及純化中的應(yīng)用[J]．化工進(jìn)展，2002，21(2)：131—5．]。</p><p>　　使用超臨界CO2進(jìn)行萃取的應(yīng)用實(shí)例：</p><p>　　A. 生物堿的提取　</p><p>　　生物堿是一種含氮的堿性有機(jī)化合物，近年來(lái)，有關(guān)使用超臨界流體萃取技術(shù)提取植物中的生物堿的技術(shù)取得了很大進(jìn)

32、展。</p><p>　　葛發(fā)歡等[[ 4 ]　葛發(fā)歡，史慶龍，許靜芬. 超臨界CO2萃取益母草總生物堿[ J ].中草藥，2001，28 (6) : 415.] 利用超臨界萃取技術(shù)提取益母草中的總生物堿，提取率可達(dá)常規(guī)法的10倍。姜繼祖等[[ 5 ] 　姜繼祖，葉亞潤(rùn)，廖周坤等. 超臨界CO2流體萃取光菇子中秋水仙堿的研究[ J ]. 中草藥，1997，24 (3) : 147.] 以76%的乙醇為夾帶劑，利用

33、超臨界萃取技術(shù)從光茹子中提取抗腫瘤藥秋水仙堿，提取率為回流提取法的1.25倍。</p><p>　　B. 揮發(fā)油的提取　</p><p>　　揮發(fā)油的沸點(diǎn)低，傳統(tǒng)提取工藝是水蒸氣蒸餾法，存在很多缺陷。揮發(fā)油的分子量不大，且在超臨界二氧化碳流體中具有良好的溶解性能，因而多數(shù)可用超臨界二氧化碳流體直接萃取而得。</p><p>　　李桂生等[[ 1 ] 李桂生，馬成俊，

34、劉志峰，等. 超臨界CO2萃取法與水蒸氣蒸餾法提取當(dāng)歸揮發(fā)油的比較[ J ]. 中草藥，2001，32 (7) : 581 ]比較了超臨界萃取法和水蒸氣蒸餾法提取當(dāng)歸揮發(fā)油的收率，結(jié)果表明前者的收率約為后者的2倍。翟萬(wàn)云等[[ 2 ] 　翟萬(wàn)云，余愛(ài)農(nóng)，王世豪，等. 超臨界CO2萃取苕葉細(xì)辛揮發(fā)油[ J ]. 精細(xì)化工，2003. 20 (11) : 689 ]比較了超臨界萃取法和水蒸氣蒸餾法提取苕葉細(xì)辛揮發(fā)油的收率，結(jié)果表明前者的收率

35、約為后者的7倍。</p><p>　　葛發(fā)歡等研究了超臨界CO2 萃取柴胡揮發(fā)油和皂苷的工藝，大大提高收率，縮短提取時(shí)間，而揮發(fā)油的組成一致，只是各成分的含量有差異[[40 ] 　葛發(fā)歡，史慶龍，林香仙，等. 超臨界CO2 從柴胡中萃取揮發(fā)油及其皂苷的研究[J ] . 中國(guó)中藥雜志，2000 ，35(2) :84] 。</p><p><b>　　C. 類(lèi)酯類(lèi)的提取</b&

36、gt;</p><p>　　青蒿素是來(lái)自菊科植物黃花蒿的一種半萜內(nèi)酯類(lèi)成分，是我國(guó)唯一得到國(guó)際承認(rèn)的抗瘧新藥。傳統(tǒng)的汽油法存在收率低、成本高、易燃易爆等危險(xiǎn)。采用超臨界CO2 萃取工藝用于青蒿素的生產(chǎn)，青蒿素產(chǎn)品符合中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)。與傳統(tǒng)的提取工藝相比，超臨界CO2 萃取工藝具有產(chǎn)品收率高、生產(chǎn)周期短、成本低等優(yōu)點(diǎn)，可節(jié)省大量的有機(jī)溶劑汽油，避免易燃易爆等危險(xiǎn)，減少了三廢污染，大大簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝[葛發(fā)歡，王海波，梁

37、敬國(guó)，等. 從黃花蒿中提取青蒿素的新工藝[ P ]. 93106143.]。 何春茂等用本法從黃花蒿中萃取青蒿素，提純精制簡(jiǎn)單，收率高[[39 ] 　何春茂，梁忠云. 用超臨界CO2 萃取技術(shù)提取青蒿素的研究[J ] . 中草藥，1999 ，30(7) :497]。</p><p>　　β-胡蘿卜素在增強(qiáng)人體的免疫能力等方面具有明顯的作用，由于β-胡蘿卜素是脂溶性物質(zhì)，在超臨界二氧化碳中具有一定的溶解度，與原料中

38、其他復(fù)雜有機(jī)組分共存，溶解度會(huì)更大，并且采用超臨界CO2 萃取技術(shù)用于β-胡蘿卜素的生產(chǎn)，具有萃取效率高，速度快，無(wú)污染，工藝簡(jiǎn)單，萃取物色味純正等優(yōu)點(diǎn)[[ 24 ] 　廖傳華，周　玲，顧海明，等. 超臨界CO2 萃取β-胡蘿卜素的實(shí)驗(yàn)研究 [ J ]. 精細(xì)化工，2002，19 (6) : 365-366.] 。</p><p>　　黃寶華等研究了超臨界CO2 萃取當(dāng)歸中藁苯內(nèi)酯，確定了工藝條件:萃取溫度40

39、℃，壓力35mPa ，CO2 消耗量60ml[[41 ] 　黃寶華，張　琨，周曉輝，等. 超臨界CO2 萃取當(dāng)歸中蒿本內(nèi)酯工藝條件的研究[J ] . 中草藥，2002 ，33(6) :514] 。</p><p>　　D. 苷類(lèi)和糖類(lèi)化合物的提取</p><p>　　苷類(lèi)和糖類(lèi)化合物的分子量較大、羥基較多、極性較大，因而難溶于低極性溶劑，故用超臨界萃取時(shí)常需提高操作壓力或加入夾帶劑以提高收

40、率。</p><p>　　王俊等[[ 6 ]　王俊，楊克迪，陳　鈞. 超臨界CO2萃取穿山龍中薯蕷皂苷的研究[ J ]. 中國(guó)藥學(xué)雜志，2003，38 (3) : 582.]用3%乙醇為夾帶劑，壓力為35MPa、溫度為40 ℃，用超臨界萃取穿山龍中的薯蕷皂苷元，結(jié)果表明該法具有速度快、收率高、提取完全等優(yōu)點(diǎn)。</p><p>　　王化田等[[7] 王化田，祖元?jiǎng)?，毛子? 超臨界CO2萃取

41、紅景天中紅景天苷、苷元酪醇的研究[ J ]. 植物研究，2004，24 (4) : 462.]將超臨界萃取法與乙醇常溫浸提法相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了紅景天苷與苷元酪醇之間的有效分離。</p><p>　　葛發(fā)歡等[〔1〕葛發(fā)歡，等. 超臨界CO2 從黃山藥中萃取薯蕷皂素的工藝研究〔J〕. 中草藥，2000 ，31 (3) :181]〔1〕探討了從黃山藥中萃取薯蕷皂素的最佳條件，同時(shí)進(jìn)行了中試放大，證明應(yīng)用該技術(shù)萃取薯蕷皂素

42、進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)是可行的，與傳統(tǒng)的汽油法相比，收率提高1.5倍，生產(chǎn)周期大大縮短，避免使用汽油有易燃易爆的危險(xiǎn)。</p><p>　　廖周坤等用不同濃度的乙醇做夾帶劑，對(duì)藏藥雪靈芝進(jìn)行總皂苷粗品及多糖的萃取實(shí)驗(yàn)，收率分別提高18.9 倍和1.62 倍[[38] 　廖國(guó)坤，姜繼祖，王化遠(yuǎn)，等. 超臨界CO2 萃取藏藥雪靈芝中總皂苷及多糖的研究[J ] . 中草藥，1998 ，29(9) :601]。</p>

43、;<p>　　2超臨界流體技術(shù)用于藥物的微粉化</p><p>　　傳統(tǒng)的微粉化方法往往會(huì)損傷藥效成分，而基于超臨界流體沉降技術(shù)(Supercritical Fluid Precipitation，SFP)的微粉化方法條件相對(duì)比較溫和，因此適用于制備具熱敏性、易降解的藥物超細(xì)顆粒。并且該技術(shù)制得的藥物顆粒中無(wú)溶劑殘余，有利于藥物后續(xù)處理及環(huán)境保護(hù)。</p><p>　　其基本

44、原理是使溶液在極短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到高度過(guò)飽和狀態(tài)，從而使溶質(zhì)瞬時(shí)析出形成超細(xì)顆粒。更重要的是，利用SFP制備的藥物粒子粒徑小、粒徑分布窄、粒子均一及表面圓整，從而該技術(shù)在干粉吸入劑的制備中備受?chē)?guó)內(nèi)外研究者的青睞。</p><p>　　目前，SFP用于制備粒徑均一的超細(xì)粒子的主要方法有超臨界溶液快速膨脹法(Rapid Expansion of Supercritical Solution，RESS)、超臨界抗溶劑法(S

45、upercritical Anti—Solvent，SAS)和氣體飽和溶液法(Particles from Gas Saturated Solutions，PGSS)。</p><p>　　由于SAS法對(duì)于控制超微粒子的物理形態(tài)在以上方法中占據(jù)明顯優(yōu)勢(shì)，因此在干粉吸入劑的研究中又以SAS較為多見(jiàn)。</p><p>　　超臨界抗溶劑技術(shù)是Gallagher在1989年首次提出的，他成功的把該

46、技術(shù)應(yīng)用于熱敏物質(zhì)的重結(jié)晶，隨后10年超臨界抗溶劑技術(shù)迅速發(fā)展起來(lái)，并廣泛應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域。與傳統(tǒng)工藝相比，SAS過(guò)程制備的顆粒具有粒徑小、分布窄、無(wú)污染、生物成分不易失活等優(yōu)點(diǎn)。該工藝的開(kāi)發(fā)為超細(xì)粉體的制備提供了一條新途徑，也為超臨界流體的應(yīng)用開(kāi)辟了一個(gè)新領(lǐng)域。</p><p>　　SAS制備超細(xì)微粒有著特殊的優(yōu)勢(shì)。通過(guò)選擇合適的超臨界流體和操作條件，溶液可以在極短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到極高的過(guò)飽和度，這有助于制備出粒子尺

47、寸均一的微粒。同時(shí)通過(guò)控制超臨界流體與溶液的混合速率，可以控制溶質(zhì)的析出速率，從而控制析出粒子的大小與形態(tài)，獲得的超細(xì)粒子的平均粒徑可達(dá)亞微米級(jí)。此外，超臨界流體與有機(jī)溶劑、固態(tài)產(chǎn)品分離容易，且潔凈、環(huán)保，還可以循環(huán)利用。</p><p>　　進(jìn)行超臨界抗溶劑過(guò)程，首先要選擇合適的體系，即溶質(zhì)在超臨界流體中的溶解度極差(或根本不溶)，而在溶劑中的溶解度較大。當(dāng)溶液與超臨界流體混合時(shí)，溶劑發(fā)生快速體積膨脹、密度下降

48、，從而對(duì)溶質(zhì)的溶解能力下降、過(guò)飽和度陡增，溶質(zhì)析出。膨脹率很小時(shí)，溶質(zhì)在沉淀室底部的液相中析出(液相的形成是液體溶劑在超臨界抗溶劑中不能完全溶解所致)，得到聚集態(tài)的超細(xì)微粒；在中等體積膨脹率下，溶液形成膨脹液滴，干燥后形成中空的球狀微粒聚集體；當(dāng)體積膨脹率非常大時(shí)，膨脹液滴破裂，獲得超細(xì)粒子，這些粒子通常是微粒化過(guò)程的目的</p><p>　　近些年，人們逐漸將超臨界流體沉降技術(shù)引入非病毒基因載體的制備。有學(xué)者采

49、用SAS成功制得含有殼聚糖-DNA復(fù)合物的肺吸入型干粉。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，在殼聚糖的保護(hù)下，熒光素酶表達(dá)質(zhì)粒的生物活性得以完整保持，其小鼠肺內(nèi)的熒光強(qiáng)度較普通制劑有明顯提高。</p><p>　　Yeo等采用二甲基亞砜(DMSO)作為溶劑應(yīng)用SAS過(guò)程對(duì)胰島素的超細(xì)化處理，最終制得平均粒徑為2～3um的粉體。通過(guò)掃描電鏡觀察，析出的胰島素顆粒接近球形，壓力、溫度及溶液濃度對(duì)所形成的胰島素顆粒形狀影響不大；為了觀察該過(guò)

50、程對(duì)胰島素藥性的影響，研究者將同樣劑量的經(jīng)過(guò)SAS過(guò)程處理和未經(jīng)處理的胰島素分別給白鼠注射，測(cè)量白鼠的血糖變化，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)兩者存在明顯的差異。因此，Yeo等認(rèn)為，以DMSO為溶劑、運(yùn)用SAS過(guò)程可以制得適用于吸入給藥的胰島素超細(xì)顆粒。</p><p>　　1.3 超臨界流體技術(shù)用于手性藥物的分離</p><p>　　超臨界流體色譜(Supercritical Fluid Chromatog

51、raphy，SFC)采用超臨界流體為流動(dòng)相，具有檢測(cè)方式和固定相種類(lèi)多樣的特點(diǎn)，在手性分離方面較好地彌補(bǔ)了高效液相色譜和氣相色譜的不足，體現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。與其他液相色譜(LC)相比，SFC不必要在對(duì)映選擇性上提供優(yōu)越性。但與典型的有機(jī)液體相比，超臨界液體的粘度更小、擴(kuò)散性更大、流速更高、柱平衡更快，從而可以實(shí)現(xiàn)比較快的拆分。Ying等采用超臨界CO2，(含少量三乙胺或三氟乙酸)作為流動(dòng)相，以3種聚糖類(lèi)手性固定相成功分離了111種手性

52、對(duì)映體藥物，所有的分離過(guò)程都在15 min內(nèi)完成，70％的對(duì)映體藥物在4 min內(nèi)得以拆分。采用手性固定相進(jìn)行手性拆分時(shí)，流動(dòng)相的選擇是至關(guān)重要的。通常采用CO2，作為流動(dòng)相，但是CO2 對(duì)極性化合物的溶解和洗脫能力比較弱，易造成峰形CO2對(duì)極性化合物的溶解和洗脫能力比較弱，易造成峰形拖尾。因此實(shí)際工作中常在CO2中加入少量極性溶劑(甲醇、乙醇等)或者添加劑(酸或堿)，這樣既可覆蓋固定相表面的活性部位，又可增加流動(dòng)相的洗脫強(qiáng)度和選擇性。

53、在分離強(qiáng)極性離子型化合物時(shí)，有時(shí)即使在CO2中</p><p>　　4超臨界流體技術(shù)應(yīng)用于藥物化學(xué)反應(yīng)</p><p>　　超臨界流體(Supercritical fluids)不僅可以用于分離，也可以用于化學(xué)反應(yīng)。相對(duì)于超臨界萃取來(lái)說(shuō)，超臨界反應(yīng)顯得更具有前沿性，這一新的反應(yīng)技術(shù)已日益受到反應(yīng)工程研究者的重視，許多有意義的探索性工作充分顯示了這一技術(shù)潛在的優(yōu)越性。</p>

54、<p>　　1．4．1超臨界流體化學(xué)反應(yīng)的特點(diǎn)和基礎(chǔ)理論研究</p><p>　?。?）超臨界化學(xué)反應(yīng)的基礎(chǔ)理論研究</p><p><b>　　反應(yīng)動(dòng)力學(xué)</b></p><p>　　許多學(xué)者利用過(guò)渡狀態(tài)理論描述了超臨界反應(yīng)速率常數(shù)和壓力、活化體積等因素的關(guān)系。</p><p>　　k為過(guò)渡態(tài)理論常數(shù)，k0為

55、過(guò)渡態(tài)系數(shù)，K≠為生成活化絡(luò)合物的平衡常數(shù)，kB為Boltzmann常數(shù)，h為Planck常數(shù)。</p><p><b>　　方程式對(duì)P求導(dǎo)得：</b></p><p><b>　　根據(jù)傳統(tǒng)熱力學(xué):</b></p><p>　　因?yàn)椤鱒≠值很大，而過(guò)渡態(tài)系數(shù)k0很小，故可略，則反應(yīng)速率常數(shù)k與壓力P的關(guān)系為:</p&

56、gt;<p>　　△V≠為活化體積，是活化絡(luò)合物M≠與反應(yīng)物偏摩爾體積之差：</p><p>　　Wu等[Wu B C，Michael T K，Stanley I S． Ind． Eng． Chem． Res．[J]，l996，（30）822-829]發(fā)現(xiàn)超臨界流體在臨界點(diǎn)附近活化體積能隨壓力變化發(fā)生顯著的變化而大大改變速率常數(shù)，說(shuō)明除了固有的活化體積外，還有由壓力變化引起的擴(kuò)散性、電子效應(yīng)、溶劑效

57、應(yīng)、流體的壓縮性和相行為等產(chǎn)生的活化體積。</p><p><b>　　反應(yīng)熱力學(xué)</b></p><p>　　對(duì)于一些受熱力學(xué)平衡條件限制的催化反應(yīng)，在超臨界相中反應(yīng)有很多優(yōu)勢(shì)，如僅改變P、T就能改變平衡常數(shù)、轉(zhuǎn)化率、選擇性。</p><p>　　對(duì)于該現(xiàn)象，目前，普遍存在兩種解釋?zhuān)环N認(rèn)為在超臨界條件下反應(yīng)的平衡常數(shù)發(fā)生了幾個(gè)數(shù)量級(jí)的變化，

58、是導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率和選擇性大幅度增加的原因。另一種解釋認(rèn)為超臨界條件下，由于SCF具有很強(qiáng)的溶解性和較大擴(kuò)散系數(shù)，利用SCF與產(chǎn)物的強(qiáng)相互作用能及時(shí)地把產(chǎn)物從催化劑表面移走，突破平衡條件的限制。</p><p>　?。?）超臨界化學(xué)反應(yīng)的特點(diǎn)</p><p>　　在超臨界狀態(tài)下，壓力對(duì)反應(yīng)速率常數(shù)有強(qiáng)烈的影響，微小的壓力變化可使反應(yīng)速率常數(shù)發(fā)生幾個(gè)數(shù)量級(jí)的變化。</p><p

59、>　　在臨界狀態(tài)下進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，可使傳統(tǒng)的多相反應(yīng)轉(zhuǎn)化為均相反應(yīng)，即將反應(yīng)物甚至催化劑都溶解在SCF中，從而消除了反應(yīng)物與催化劑之間的擴(kuò)散限制，增加了反應(yīng)速度。</p><p>　　在臨界狀態(tài)下進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，可以降低某些高溫反應(yīng)的反應(yīng)溫度，抑制或減輕熱解反應(yīng)中常見(jiàn)的結(jié)焦或積炭現(xiàn)象，同時(shí)顯著改善產(chǎn)物的選擇性和收率。</p><p>　　利用SCF對(duì)溫度和壓力敏感的溶解性能，可以選擇合適

60、的溫度和壓力條件，使產(chǎn)物不溶于超臨界的反應(yīng)相而及時(shí)移去，也可逐步調(diào)節(jié)體系的溫度和壓力，使產(chǎn)物和反應(yīng)物依次分別從SCF中移去，從而簡(jiǎn)化產(chǎn)物、反應(yīng)物、催化劑和副產(chǎn)物間的分離。同時(shí)，由于產(chǎn)物不溶于反應(yīng)相，將使反應(yīng)有利于生成目的產(chǎn)物的方向進(jìn)行。</p><p>　　SCF能溶解某些導(dǎo)致固體催化劑失活的物質(zhì)，從而有可能使SCF的固體催化反應(yīng)長(zhǎng)時(shí)間保持催化劑的活性。同時(shí)，通過(guò)調(diào)節(jié)溫度和壓力，使反應(yīng)混合物處于超臨界狀態(tài)，可使失

61、活的催化劑逐步恢復(fù)其催化活性。</p><p>　　可將催化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為非催化反應(yīng)，減少副反應(yīng)的發(fā)生。</p><p><b>　　無(wú)污染。</b></p><p>　　1.4.2 超臨界流體中的化學(xué)反應(yīng)</p><p>　　超臨界流體中的化學(xué)反應(yīng)一般是指以超臨界流體作為反應(yīng)介質(zhì)的反應(yīng)。以超臨界流體作為反應(yīng)介質(zhì)，可以應(yīng)用在

62、很多化學(xué)反應(yīng)中。包括：可以應(yīng)用于廢水處理的超臨界水氧化反應(yīng)，也可以在超臨界流體中進(jìn)行金屬有機(jī)反應(yīng)、聚合、多相催化和多相反應(yīng)，尤其是在超臨界流體中進(jìn)行的酶催化反應(yīng)更是研究的重點(diǎn)。</p><p>　　酶具有在溫和條件下高效和專(zhuān)一的催化性能，傳統(tǒng)的酶催化反應(yīng)是在水環(huán)境中進(jìn)行，其應(yīng)用受到了很大的限制。直至20世紀(jì)70年代末，以含微量水的有機(jī)溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)的成功，使酶催化反應(yīng)的研究取得了突破性進(jìn)展。目前，非水介質(zhì)中酶催

63、化反應(yīng)成為生物工程領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)，尤其在有機(jī)介質(zhì)中酶催化藥物的手性合成，外消旋體的拆分，活性多聚物的選擇合成等方面研究取得了很大進(jìn)展。</p><p>　　Hammond等[Hammond D A，et a1．Appl Biochem Biotech[J]，1985(11)：393．]首先提出了酶催化反應(yīng)在SCF中進(jìn)行的可行性，研究表明，影響酶催化反應(yīng)的重要因素是酶的穩(wěn)定性與活性，酶在不同SCF中的活性存在極大

64、差異。Nakamura[Nakamura K，Chi Y M，Yam ada Y。et a1． Significance of the coenzyme system in the classification of yeasts and yeasts-like organisms[J]．Chem．Eng．Commun.，1986，45(8)：207—212．]發(fā)現(xiàn)酶在SC—CO2中處理24 h后，催化活性仍保持穩(wěn)定。Marty等[Ma

65、rty A，Chu1a1aksananuku1 W，Condoret J S et a1.Comparison of 1ipase—catalyzed esterification in supercritica1 carbon dioxide and in n-hexane[J]．Biotechno</p><p>　　Kamat與Barrera等[Kamat S，Barrera J，Beckman E J．

66、Biocatalytic synthesis in organic solvents and supercritical fluids： I．optimization of enzyme environment [J]．Biotechno1ogy and Bioengineering，1992，40(5)： 158—166．]對(duì)其他一些SCF(乙烷、乙烯)的酶催化反應(yīng)作了研究，結(jié)果證明，酶在不同的SC氟化硫中的活性存在極大的差異，SC氟

67、化硫是種比任何傳統(tǒng)有機(jī)溶劑以及其他SCF更好的溶劑。</p><p>　　Jackson等[Jackson M A，King J W． Lipase—catalyzed glycerolysis of soybean oi1 in supercritical carbon dioxide [J]．Biotechno1ogy and Bioengineering，1997，(74)： 103—106．]研究了在超

68、臨界CO2 流體中，以脂肪酶催化大豆油的甘油解、丙二醇解及甲醇解，最終單甘酯含量可達(dá)87％，醇的反應(yīng)性正比其在CO2 流體中的溶解性，甘油的反應(yīng)速度最慢，僅為甲醇的2％。在反應(yīng)速率方面，SC—CO2 中由于消除了外傳質(zhì)的影響及有機(jī)物溶解度大等因素，使其反應(yīng)速率優(yōu)于水溶液及有機(jī)溶劑中的速率，若要達(dá)到和SC—CO2中相當(dāng)?shù)膫髻|(zhì)速率，有機(jī)溶劑中的攪拌速率需為SC- CO2中的40多倍。</p><p>　　超臨界流體介

69、質(zhì)下的酶催化反應(yīng)還可以用于手性對(duì)映體的合成和拆分。Ikushima等用傅立葉變換紅外光譜法研究了脂肪酶在超臨界CO2中的二級(jí)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)在臨界壓力附近CO2與酶蛋白分子之間存在很強(qiáng)的相互作用，壓力的微小變化使酶的構(gòu)型發(fā)生了變化，引起了基團(tuán)的運(yùn)動(dòng)和活性中心的出現(xiàn)，從而可選擇性地催化(R，S)一香茅醇中的S-對(duì)映體與油酸發(fā)生酯化反應(yīng)。</p><p><b>　　2．微波方法</b></p&

70、gt;<p><b>　　2．1微波萃取</b></p><p>　　微波萃取即微波輔助萃?。∕icrowave Assisted Extraction，MAE）是用微波能加熱與樣品相接觸的溶劑，將所需化合物從樣品基體中分離，進(jìn)入溶劑中的一個(gè)過(guò)程，是利用微波能強(qiáng)化萃取的一種很有潛力的新型萃取技術(shù)。</p><p>　　微波最早應(yīng)用于植物成分提取。1986

71、年，Ganzler等人[Ganzler K, Salgo A, Valko K. Microwave extraction – a novel sample preparation method for chromatography[J]. J Chromatogr., 1986, 371: 299-306.]首先提出利用微波能進(jìn)行萃取的方法。20多年來(lái)，此項(xiàng)技術(shù)已廣泛應(yīng)用于食品、生物樣品及環(huán)境樣品的分析與提取方面，并且得到了迅猛的發(fā)展

72、。如今微波萃取技術(shù)已應(yīng)用到香料、調(diào)料品、天然色素、制藥、化妝品和土壤分析等領(lǐng)域。</p><p>　　微波具有穿透力強(qiáng)，選擇性高，加熱能力強(qiáng)等特點(diǎn)，從而可獲得高的萃取速度、萃取效率及較好的萃取質(zhì)量。因此在有效成分提取應(yīng)用中具有許多突出特點(diǎn)，彌補(bǔ)傳統(tǒng)提取技術(shù)的一些不足之處。</p><p>　　2.1.1微波萃取原理</p><p>　　微波是一種電磁波，最早應(yīng)用于通

73、訊和軍事，頻率范圍在300～300000MHz之間。（1959年日內(nèi)瓦通過(guò)的國(guó)際無(wú)線電管理規(guī)定限制，工業(yè)界和科技界應(yīng)用的微波頻率為915mHz，2450 mHz，5800 mHz，22125 mHz四個(gè)波段。常見(jiàn)的微波頻率為2450mHz。）</p><p>　　微波萃取技術(shù)(Microwave Assisted Extraction ，MAE)的應(yīng)用原理是在微波場(chǎng)中，吸收微波能力的差異使得基體物質(zhì)的某些區(qū)域或萃

74、取體系中的某些組分被選擇性加熱，從而使得被萃取物質(zhì)從基體和體系中分離，進(jìn)入到介電常數(shù)較小、微波吸收能力相對(duì)差的萃取劑中。該技術(shù)具有選擇性高、操作時(shí)間短、溶劑消耗量少、有效成分收率高、不產(chǎn)生噪音、適用于熱不穩(wěn)定物質(zhì)等特點(diǎn)。</p><p>　　微波能是一種由離子遷移和偶極子轉(zhuǎn)動(dòng)引起分子運(yùn)動(dòng)的非離子化輻射能。它作用于極性分子，被輻射物質(zhì)的極性分子在微波電磁場(chǎng)中快速轉(zhuǎn)向及定向排列，分子的轉(zhuǎn)動(dòng)可誘導(dǎo)非極性分子產(chǎn)生瞬時(shí)極化

75、，并以約2.45×108次/s的速度做極性變換運(yùn)動(dòng)，從而產(chǎn)生鍵的振動(dòng)和粒子之間的相互摩擦及碰撞，促進(jìn)分子活性部分（極性部分）更好地接觸和反應(yīng)，同時(shí)迅速生成大量的熱能，產(chǎn)生強(qiáng)烈的熱效應(yīng)。傳統(tǒng)的加熱方式中，容器壁大多由熱的不良導(dǎo)體制成，熱由器壁傳導(dǎo)到溶液內(nèi)部需要時(shí)間；相反，微波加熱是一個(gè)內(nèi)部加熱過(guò)程，它不同于普通的外加熱方式將熱量由外向內(nèi)傳遞，而是同時(shí)直接作用于內(nèi)部和外部的介質(zhì)分子，是整個(gè)物料同時(shí)被加熱，從而保證了能量的快速傳導(dǎo)和

76、充分利用。當(dāng)樣品預(yù)溶劑混合加入密閉容器中并被微波輻射時(shí)，溶劑短時(shí)間內(nèi)即被加熱至沸點(diǎn)，由于沸騰在密閉容器中發(fā)生，溫度高于溶劑常壓沸點(diǎn)，而且溶劑內(nèi)外層均達(dá)到這一溫度，促使成分很快被提取，大大提高了提取效率。</p><p>　　對(duì)于微波萃取，水是最好的介質(zhì)，凡含水的物質(zhì)必定吸收微波。有一部分介質(zhì)雖然是非極性分子組成，但也能在不同程度上吸收微波。微波萃取是高頻電磁波穿透萃取媒質(zhì)，到達(dá)被萃取物料的內(nèi)部，微波能迅速轉(zhuǎn)化為熱

77、能使細(xì)胞內(nèi)部溫度快速上升，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)部的壓力超過(guò)細(xì)胞壁承受能力，細(xì)胞破裂，細(xì)胞內(nèi)有效成分自由流出，在較低的溫度下溶解于萃取媒質(zhì)，再通過(guò)進(jìn)一步過(guò)濾和分離，便獲得萃取物料。在微波輻射作用下被萃取物料成分加速向萃取溶劑界面擴(kuò)散，從而使萃取速率提高數(shù)倍，同時(shí)還降低了萃取溫度，最大限度保證萃取的質(zhì)量。</p><p>　　微波輔助萃取包括液相萃取和氣相萃取兩種。液相萃取過(guò)程的基本原理基于溶劑隨著化學(xué)性質(zhì)的不同而具有不同的吸收

78、微波的能力。微波輔助萃取主要的參數(shù)是物質(zhì)的介電常數(shù)。物質(zhì)的介電常數(shù)越高則吸收微波能量越高，同時(shí)還與微波頻率有關(guān)。在MAE液相萃取中常采用具有較小介電常數(shù)和微波透明的溶劑。由于被提取物是由具有不同介電常數(shù)的不同化學(xué)物質(zhì)所組成的，因此MAE法對(duì)極性分子選擇性加熱，從而對(duì)其選擇性的溶出。其次，MAE萃取法是通過(guò)萃取劑的選擇以及微波發(fā)生條件的選定，使固體或半固體中草藥樣品中的某些成分與基體物質(zhì)有效分離，并保證被提取物不發(fā)生分解以適應(yīng)定性、定量分

79、析的要求。</p><p>　　藥物在微波場(chǎng)中，分子發(fā)生極化，將其在電磁場(chǎng)中所吸收的能量轉(zhuǎn)化成熱量，其中不同成分具有不同的介電常數(shù)，比熱、水份含量不同，吸收微波能量的程度也不同，由此產(chǎn)生的熱量和傳遞給周?chē)h(huán)境熱量不盡相同。利用藥材中不同成分吸收微波能力的差異，使藥材組織內(nèi)的某些成分被選擇性加熱，被萃取的物質(zhì)從藥材中分離，進(jìn)人到介電常數(shù)較小，微波吸收能力相對(duì)校差的萃取劑中，并達(dá)到較高收率。這個(gè)過(guò)程中，溶劑的極性對(duì)萃

80、取效率有很大的影響。</p><p>　　2.1.2　微波萃取的特點(diǎn)</p><p>　　微波萃取技術(shù)與現(xiàn)有的其他萃取方法相比有明顯的優(yōu)勢(shì)。化學(xué)溶劑萃取法耗能大、耗材多、耗時(shí)長(zhǎng)、提取效率低、工業(yè)污染大。超臨界流體提取在提取效率上得到大大提高，但其方法要求的裝備復(fù)雜，溶劑選擇范圍窄，需高壓容器和高壓泵，故投資成本較高，建立大規(guī)模提取生產(chǎn)線有工程難度。微波萃取的主要優(yōu)點(diǎn)是：借介質(zhì)從物料內(nèi)部加熱

81、萃取，可有效地保護(hù)食品、藥品以及其他化工物料中的功能成分，純度高、萃取率高；對(duì)萃取物具有高選擇性；速度快、省時(shí)，可節(jié)省50%～90%的時(shí)間；溶劑用量少；安全、節(jié)能、無(wú)污染、生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單、節(jié)省投資。</p><p>　　微波萃取技術(shù)在藥物有效成分提取應(yīng)用中的主要特點(diǎn)：①選擇性好，微波萃取過(guò)程中，可以對(duì)藥材中不同有效成分進(jìn)行選擇性加熱，提取的成分也具有較好的選擇性。②微波具有極強(qiáng)的穿透力，在較短的時(shí)間內(nèi)將藥材的組織細(xì)

82、胞壁破壞，使萃取液容易進(jìn)人細(xì)胞內(nèi)而有效成分又比較容易擴(kuò)散到萃取液中。③加熱效率高，加熱方式由里內(nèi)外同時(shí)進(jìn)行，速度特別快，特別是對(duì)熱敏感成分的提取，可避免分解。④有機(jī)溶劑用量少，節(jié)約操作時(shí)間和能源。</p><p>　　微波萃取技術(shù)作為一種在藥材有效成分提取中的優(yōu)勢(shì)技術(shù)將獲得更大發(fā)展，采用微波萃取技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)物料的萃取，由于萃取條件具有短時(shí)、快速等特性，從而在活性物質(zhì)成分的萃取中可有效地保護(hù)功能成份和風(fēng)味物質(zhì)，符合熱

83、敏性物料的萃取工藝，并能保護(hù)有效物質(zhì)的充分溶出。該技術(shù)的使用可以改善產(chǎn)品品質(zhì)、縮短生產(chǎn)周期、節(jié)約能源、降低成本。微波萃取效率高、純度高、能耗小、產(chǎn)生廢物少、操作費(fèi)用低，符合環(huán)境保護(hù)要求。但微波萃取技術(shù)應(yīng)用也受到微波萃取設(shè)備不能有效地防止微波泄漏的限制，故如果能解決上述的技術(shù)問(wèn)題，將推動(dòng)微波技術(shù)在工業(yè)上應(yīng)用的極大發(fā)展，創(chuàng)造更多的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。</p><p>　　微波萃取具有設(shè)備簡(jiǎn)單、適用范圍廣、萃取效率高、重現(xiàn)性好、

84、節(jié)省時(shí)間、節(jié)省試劑、污染小等特點(diǎn)。目前，除主要用于環(huán)境樣品預(yù)處理外，還用于生化、食品、工業(yè)分析和天然產(chǎn)物提取等領(lǐng)域。</p><p>　　缺點(diǎn)：目前，微波輔助萃取技術(shù)的研究尚處于初級(jí)階段。微波輔助萃取的機(jī)理似乎更依賴(lài)于被提取的基體。在微波作用下富含水的部分優(yōu)先破壁，而含水少的細(xì)胞則比較滯后，甚至不能被微波破壁。如果所提取的有效成分不在富含水的部分微波提取則難以進(jìn)行。</p><p>　　2

85、.1.3微波萃取工藝流程</p><p>　　原料清洗—切片或粉碎—溶劑與物料混合物—微波提取—濾過(guò)—濃縮—分離—得到提取組份。</p><p>　　2.1.44441111微波萃取的應(yīng)用</p><p>　　如今，微波萃取在制藥方面的主要應(yīng)用在于，在植物中提取有效的藥用成分?！?lt;/p><p><b>　　（1）植物皂苷：<

86、;/b></p><p>　　微波萃取在植物皂苷提取過(guò)程的報(bào)道比較多，雖然微波對(duì)某些化合物有一定降解作用，然而由于微波技術(shù)加熱快、時(shí)間短，可能比一般傳統(tǒng)提取方法破壞作用還小。微波還可以在較短的時(shí)間內(nèi)，使降解酶失活，因此微波在藥材皂苷提取過(guò)程更為突顯其優(yōu)勢(shì)。黎海彬等[Li H B, Li L, Hu Q S, etal. Study on microwave-assisted extraction trite

87、rpene glucoside in Siraitia grosvenorii [J], Sci Food (食品科學(xué)) , 2003, 24 (2) : 92-95]以干羅漢果為原料，在微波輻射條件下，以水為溶劑提取羅漢果皂苷。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)微波輔助水提取法提取羅漢果皂苷平均提取率為70.5%，比常規(guī)水提取法高出45%，而時(shí)間縮短了一半。</p><p>　　王威等[王威， 劉傳斌， 修志龍. 高山紅景天苷提取新

88、工藝[J]. 中草藥，1999， 30 (11) : 824]采用微波破壁法從高山紅景天根莖中提取紅景天苷, 該方法具有快速、高效、安全、節(jié)能等優(yōu)點(diǎn)， 與傳統(tǒng)的乙醇回流提取相比, 該方法在保持較高的提取率的同時(shí)， 大大縮短了提取過(guò)程所用的時(shí)間, 并且顯著降低了提取液中雜蛋白的含量。范志剛等[范志剛, 李玉蓮, 楊莉斌. 微波技術(shù)對(duì)槐花中蕓香甙浸出量影響的研究[J ]. 解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)， 2000, 16 (1) : 36 ]研究微波技術(shù)

89、對(duì)槐花中蕓香苷浸出量的影響， 對(duì)藥材粒徑、浸出時(shí)間及微波輸出功率進(jìn)行正交試驗(yàn)，優(yōu)選槐花中蕓香苷最佳浸出方案， 結(jié)果表明微波技術(shù)對(duì)槐花中蕓香苷的浸出量明顯優(yōu)于常規(guī)煎煮方法， 這一技術(shù)應(yīng)用于藥材浸出是一種省時(shí)便捷， 值得推廣普及的中藥浸出新方法。</p><p><b>　　（2）揮發(fā)油：</b></p><p>　　微波萃取揮發(fā)油[　WANG X L, ZENG Z J

90、,L I Y, et al . Determination of moisture content in traditional Chinese medicinal materials with volatile oil by microwaveh eating[ J ]. Chin New Drugs J , 2000, 9 (3) : 175 - 178.]的研究很多，也取得了很大進(jìn)展。但在揮發(fā)油提取過(guò)程中要注意幾個(gè)問(wèn)題: ①不同植

91、物的揮發(fā)油不同，其對(duì)應(yīng)的最佳的微波功率不同。②微波輻射的時(shí)間不能過(guò)長(zhǎng)，長(zhǎng)時(shí)間的微波輻射可能使揮發(fā)油中不穩(wěn)定的成分降解。③微波功率不能太高，這樣可能揮發(fā)油來(lái)不及冷凝就跑掉了，導(dǎo)致?lián)]發(fā)油產(chǎn)量的降低。</p><p>　　魯建江等〔魯建江， 王莉， 成玉懷，等. 微波提取魁篙葉中的總揮發(fā)油[J]，藥物生物技術(shù)，2001，8(4):221〕應(yīng)用微波技術(shù)從魁蒿葉中提取總揮發(fā)油，與傳統(tǒng)方法相比，反應(yīng)時(shí)間縮短了15倍，總提取物

92、的含量從0.60ml/100g原料提高到0.75ml/100g。陳宏偉等[Chen H W , Cui L. Extracting naphtha in leaf of Schizonepeta temuifolia by microwave technology [J]. Lishizhen Med Mater Med Res (時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥) ， 2002， 13 (10) : 589.]運(yùn)用微波技術(shù)從荊芥葉中提取揮發(fā)油并對(duì)其含量進(jìn)

93、行測(cè)定。微波法操作方便, 裝置簡(jiǎn)單, 反應(yīng)時(shí)間由傳統(tǒng)方法的5 h 減為20 min， 縮短了15倍， 荊芥葉中揮發(fā)油的含量由0.89% 提高到1.10%。劉偉等[　Liu W , Yi Q. Research study on microwave extracting vola-tile oil from Fructus Foeniculi, Boswell</p><p>　　微波萃取技術(shù)應(yīng)用于揮發(fā)油的提取也有

94、一定的局限性，即只適用于對(duì)熱穩(wěn)定的揮發(fā)油產(chǎn)物。</p><p><b>　　（3）多糖和黃酮:</b></p><p>　　王莉等[王莉，魯建紅，顧承志，等. 天花粉多糖微波提取含量測(cè)定[J]. 藥學(xué)雜志， 2001， 19 (3) : 168.]利用微波技術(shù)用水提醇沉法提取天花粉多糖，結(jié)果反應(yīng)速度快，比常規(guī)法時(shí)間縮短了12倍，多糖收率由0.84%提高到18.3%。孫

95、萍等[Sun P, Li Y, Yang X J. Microwave extraction and content determination of polysaccharides from Sedumhybridum [J], Lishizhen Med Mater Med Res (時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥) ， 2003, 14 (2) : 69-70 ]首次運(yùn)用微波技術(shù)從紅景天中提取出多糖， 并對(duì)其含量進(jìn)行了測(cè)定， 反應(yīng)時(shí)間縮短為1/12

96、，此提取方法具有高效節(jié)能， 雜質(zhì)含量少等優(yōu)點(diǎn)， 可望在有效成分提取方面發(fā)揮更大作用。</p><p>　　微波在黃酮類(lèi)物質(zhì)的提取上也取得了良好的效果。在提取過(guò)程中具有反應(yīng)高效性和強(qiáng)選擇性等特點(diǎn)。而且操作簡(jiǎn)單、副產(chǎn)物少、產(chǎn)率高、產(chǎn)物易提純。孫萍等[Sun P, Li Y, Yang X J. Microwave extraction and content determination of the total fl

97、avonoids from the fruit of Rubus chingii Hu [J]. J Mathe Med (數(shù)理醫(yī)藥雜志) , 2003, 16(1) : 85-86]首次采用微波技術(shù)提取覆盆子果總黃酮， 大大縮短了提取時(shí)間， 提高了提取效率。杜志堅(jiān)等[　Lin Z J, Liu Z Y, Wang L , et al. Microwave-assisted extraction and the content dete

98、rmination of flavonoids in Schizonepeta tenuifolia Briq [J]. Food Ferment Ind (食品與發(fā)酵工業(yè)) , 2003, 29 (2) : 99-100]采用微波提取荊芥根總黃酮，</p><p>　　2.1.5微波萃取展望</p><p>　　微波萃取技術(shù)作為一種在藥材有效成分提取中的優(yōu)勢(shì)技術(shù)將獲得更大發(fā)展。采用微波萃

99、取技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)物料的萃取， 由于萃取條件具有短時(shí)、快速等特性， 從而在活性物質(zhì)成分的萃取中可有效的保護(hù)功能成分和風(fēng)味物質(zhì)， 符合熱敏性物料的萃取工藝， 并能保護(hù)有效物質(zhì)的充分溶出。該技術(shù)的使用可以改善產(chǎn)品品質(zhì)、縮短生產(chǎn)周期、節(jié)約能源、降低成本。微波萃取效率高、純度高、能耗小、產(chǎn)生廢物少、操作費(fèi)用少、符合環(huán)境保護(hù)要求。但微波萃取技術(shù)應(yīng)用也受到微波萃取設(shè)備不能有效地防止微波泄露的限制， 故如果能解決上述的技術(shù)問(wèn)題， 將推動(dòng)微波技術(shù)在工業(yè)上應(yīng)用

100、的極大發(fā)展， 創(chuàng)造更多的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。微波萃取技術(shù)是一種新興技術(shù)， 故有待進(jìn)一步研究。</p><p><b>　　2.2微波反應(yīng)</b></p><p>　　自1986年Gedege和Giguere等將微波技術(shù)應(yīng)用于促進(jìn)有機(jī)合成以來(lái)，微波促進(jìn)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)已廣泛應(yīng)用于各類(lèi)型的有機(jī)合成。與常規(guī)加熱方法不同，微波輻射是表面和內(nèi)部同時(shí)進(jìn)行的一種體系加熱，不需熱傳導(dǎo)和對(duì)流。沒(méi)有溫

101、度梯度，體系受熱均勻，升溫迅速。與經(jīng)典的有機(jī)反應(yīng)相比，微波促進(jìn)可縮短反應(yīng)時(shí)間，提高反應(yīng)的選擇性和收率，減少溶劑用量甚至可無(wú)溶劑進(jìn)行，同時(shí)還能簡(jiǎn)化后處理，減少三廢，保護(hù)環(huán)境，故被稱(chēng)為綠色化學(xué)。</p><p>　　微波輻射(microwave irradiation，MWI)最早用于有機(jī)合成反應(yīng)是在本世紀(jì)60年代利用電磁輻射脈沖進(jìn)行丙烯酸酯、丙烯酸和異丁烯酸的乳液聚合。在MWI作用下聚合反應(yīng)速度明顯增加。此專(zhuān)利當(dāng)時(shí)

102、并未引起人們的重視。1970年Harwell實(shí)驗(yàn)室利用微波爐成功地處理了核廢料以后，MWI技術(shù)擴(kuò)展到化學(xué)領(lǐng)域。真正開(kāi)始MWI技術(shù)在有機(jī)合成中的應(yīng)用。始于加拿大學(xué)者R. Gedye等人[Gedye R．Smith F，Westaway K，et al. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Lett．1986, 27(3)：279～282]，