凍干工藝配制中的藥液過濾

1、凍干工藝配制中的藥液過濾凍干工藝配制中的藥液過濾一般情況下，藥品需經(jīng)凍干是由于其溶液狀態(tài)下的不穩(wěn)定性。很多抗生素：如某些半合成的青霉素、頭孢菌素和紅霉素、強力霉素、氯霉素的鹽類都是由凍干工藝制造的?？梢灶A計在生產(chǎn)過程中這類產(chǎn)品的污染水平很低，由于它們是抗生素。而其他一類凍干劑，如氫化可的松琥珀酸鈉鹽、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉鹽及很多生物制品在溶液狀態(tài)下卻毫無抗菌作用。為盡量降低這類藥品的微生物污染程度，通常需要在藥液灌注在內(nèi)步驟容器內(nèi)之前，

2、將溶液中含有的雜質(zhì)和細菌用過濾的方法往除。1配制藥液的過濾除菌要求在凍干制劑的生產(chǎn)中，利用細菌不能通過致密小孔濾材的原理，過濾除往工藝過程中使用的氣體或液體中微生物的方法。主要應用于熱不穩(wěn)定的藥品溶液或原料的除菌。1.1藥液過濾器的孔徑選擇配制好的藥液需要使用適當孔徑的過濾器進行過濾，以往除藥液總的雜質(zhì)和細菌。通常的藥液過濾采用兩級以上不同孔徑的過濾器串聯(lián)過濾。在實際生產(chǎn)過程中，通常采用不同孔徑的濾器對藥液分級過濾，有時還需要脫炭處理，

3、往除熱原物質(zhì)，最后通過一個孔徑為0.22μm的微孔過濾器對藥液過濾除菌。藥液過濾時，要特別留意確認除菌過濾器的孔徑及其在生產(chǎn)過程中完整性，即除菌過濾器濾膜要進行氣泡點試驗，試驗合格后使用。調(diào)配操縱前，操縱職員先對原輔料、名稱、批號、化驗報告進行核對，檢查外觀質(zhì)量，再按處方稱取原料，然后進行調(diào)配操縱，溶液在供充填前進行無菌過濾，過濾完后對過濾器進行完整性試驗。當藥液配制系統(tǒng)使用的方法是一邊過濾，一邊灌裝時，這種系統(tǒng)則應該使用兩個除菌過濾器

4、串聯(lián)使用，以保證即便是過濾灌裝過程中出現(xiàn)一個過濾器濾膜損壞，也不會影響濾液的無菌性。為了從工藝中有效地往除活的微生物并獲得無菌藥液，使用過濾器的名義孔徑通常為0.22mm或更小。在某些情況下，要考慮使用雙重除菌過濾器，尤其是藥液灌裝過程中或灌裝完成前，沒有條件對過濾器進行完整性試驗的情況下。(3)濾材應經(jīng)過恰當而有效的細菌挑戰(zhàn)試驗，即生物性質(zhì)應確認（微生物截留試驗）:要求在實際藥液而非水的生產(chǎn)條件下，使用缺陷性假單胞菌（菌種ATCC19

5、146，缺陷性假單胞菌的尺寸：0.68μm0.31μm）驗證對微生物截留性能（Brevundimonasdiminuta）；(4)濾材應能夠耐受121℃的蒸汽滅菌。1.5藥液過濾器使用的基本要求在過濾除菌中，一般無法對全過程中過濾器的關鍵參數(shù)（濾膜孔徑的大小及分布，濾膜的完整性及LRV）進行監(jiān)控。因此，在每一次過濾除菌前后均應作濾器的完整性試驗，即氣泡點試驗或壓力維持試驗或氣體擴散流量試驗。確認濾膜在除菌過濾過程中的有效性和完整性。一般

6、情況下，除菌過濾器的使用時間不應超過一個工作日。2過濾工藝的控制要點2.1過濾前藥液帶菌量測定應在除菌過濾前(灌裝前)對待過濾藥液的帶菌量進行測定。配料或藥液的配制應嚴加控制，以防止藥液在除菌過濾前可能出現(xiàn)的微生物污染程度的增加。因藥液內(nèi)毒素的增加與微生物污染的嚴重程度有關。藥液通過預過濾后終極過濾前對藥液進行的生物負荷測試，對于確定該溶液在除菌過濾時的帶菌量是有用的，但它無法提供藥液中內(nèi)毒素的形成及其污染水同等信息情況。通常，可取0.

7、1ml已經(jīng)過濾的溶液樣品，使用鱟試劑法(LAL)測定其內(nèi)毒素的數(shù)目，對預過濾前的溶液至少取100ml的樣品進行檢驗(尤其是在有革蘭氏陰性菌存在時)，從而對生產(chǎn)工藝進行評價。2.2藥液細菌內(nèi)毒素控制某些同時使用其它藥物的患者（如嬰兒），或注射劑體積或劑量特別大的患者，很輕易出現(xiàn)熱原反應，通常，會比正常健康人按體重確定的熱原控制標準預計的反應嚴重得多。從這類臨床來考慮，要求適當強化生產(chǎn)工藝過程的控制，以防止細菌內(nèi)毒素的產(chǎn)生。對此應著重對藥品