2017年花少棟新生兒膿毒癥

1、新生兒膿毒癥,八一兒童醫(yī)院 花少棟,概 念,感染：指微生物在體內(nèi)存在或浸入正常組織，并在體內(nèi)繁殖和產(chǎn)生炎性病灶。六十年代：敗血癥（septicemia）：細(xì)菌或真菌+毒素七十年代：菌血癥（bacteremia ），毒血癥(toxemia）九十年代：膿毒癥(sepsis)：血培養(yǎng)能培養(yǎng)出的以及不能培養(yǎng)出的如病毒原蟲等,,拯救膿毒癥運動（SURVIVING SEPSIS CAMPAIGN, SSC） 自2004年發(fā)布首部膿毒

2、癥與膿毒性休克處理國際指南以來，分別在2008年、2012年更新，2016年的更新于2017年1月發(fā)布。2016年膿毒癥新的定義：膿毒癥是指因感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙。該定義強(qiáng)調(diào)感染導(dǎo)致宿主內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，需要緊急識別和干預(yù)按此定義，如果僅僅有感染，而無器官功能損害，就不能診斷為膿毒癥，目的是把無并發(fā)癥的感染排除在外，便于膿毒癥的快速識別和及時救治。,膿毒性休克(Septicshock)概念由感染引起全身性炎癥

3、反應(yīng)，伴有器官功能障礙和組織灌注異常。膿毒性休克是膿毒癥的一種，存在循環(huán)、細(xì)胞／代謝功能異常，具有比較高的病死率。從注重細(xì)菌轉(zhuǎn)而注重臨床征象，擺脫了細(xì)菌學(xué)定義的限制，以全身狀態(tài)為準(zhǔn)。,2012年9月13日被設(shè)定為全球首個膿毒癥日,膿毒癥 （Sepsis） —感染+全身炎癥反應(yīng)綜合征 嚴(yán)重膿毒癥(Severe Sepsis) —膿毒癥+急性器官功能不全； 膿毒性休克（Septic shock）

4、 —膿毒癥+液體復(fù)蘇難以糾正的低血壓 多器官功能障礙綜合征 （Multiple Organ Dysfunction Syndrome MODS),?,?,?,?,,,2016年Sepsis 3.0,更關(guān)注機(jī)體應(yīng)對感染時所發(fā)生的復(fù)雜病理生理反應(yīng)，機(jī)體反應(yīng)失調(diào)本身就能引起器官功能障礙，體現(xiàn)為細(xì)胞層面的生理及生化異常，是對膿毒癥本質(zhì)認(rèn)識的回歸,新生兒膿毒癥,新生兒敗血癥是指新生兒期細(xì)菌或真菌侵入血液循環(huán)并在其中生長繁殖

5、，產(chǎn)生毒素所造成的全身性感染。敗血癥應(yīng)從血中培養(yǎng)出致病微生物，膿毒癥的致病因子更廣，不但包括血培養(yǎng)能生長的細(xì)菌、真菌，還包括不能生長的病毒及原蟲等,發(fā)病率,病例,孫志野子874479胎腹，黃色腹水400ml,膿苔包裹，回腸末端閉鎖套疊穿孔,發(fā)生機(jī)制,免疫功能,1,免疫因素,,,,,①產(chǎn)生抗炎性因子能力低下： IL-1b、TNF-а，r-干擾素和IL-12等；②新生兒缺乏IgA和IgM類免疫球蛋白

6、IgM族是針對革蘭陰性菌的殺菌和調(diào)理抗體；③臍血IgG水平與孕周呈正相關(guān) 對于早產(chǎn)新生兒由于VH基因的限制，合成IgG的能力下降；④母體沒有轉(zhuǎn)運補(bǔ)體的功能 新生兒補(bǔ)體蛋白及補(bǔ)體介導(dǎo)的調(diào)理功能弱；,免疫因素,,,,⑤新生兒抗原呈遞細(xì)胞功能低下： 包括單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，缺乏識別病原體能力及激活、殺菌和吞噬功能均下降；⑥新生兒網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞數(shù)以及功能降低 外周血單

7、核細(xì)胞數(shù)正常，但單核巨噬細(xì)胞在對抗外來病原菌時呈低反應(yīng)性；⑦新生兒貯存池中性粒細(xì)胞減少 從血中遷移至感染灶的能力低下。,免疫因素,1,生理因素,1,生理因素,1,生理因素,1,感染途徑,分 類,國外常根據(jù)發(fā)病時間為界(如出生后48 h、 72 h或7 d等)將新生兒膿毒癥分為早發(fā)型膿毒癥(Early Onset Sepsis， EOS)和晚發(fā)型膿毒癥(Late Onset Sepsis， LOS) 。

8、EOS通常與宮內(nèi)及產(chǎn)時感染有關(guān)，一般表現(xiàn)為暴發(fā)性多系統(tǒng)感染。LOS與院內(nèi)感染及社區(qū)獲得性感染有關(guān)，通常起病比較隱匿，但也有很多呈急性發(fā)病。,新生兒早發(fā)型膿毒癥( early onset sepsis，EOS) 指生后72h以內(nèi)( ≤3d)發(fā)生，由分娩過程中母體外陰菌群中的病原微生物，通過早破或不完整的胎膜向新生兒垂直傳播(絨毛膜羊膜炎)所致。EOS 很可能是胎兒炎癥反應(yīng)綜合征的結(jié)果。,胎兒炎癥反應(yīng)綜合征,患兒生后72h內(nèi)出現(xiàn)下列2

9、項或2項以上征象時，表明存在胎兒炎癥反應(yīng)綜合征(FIRS) 。 (1) 呼吸急促:呼吸頻率 ＞60 次/min，同時伴有呻吟或 三凹征。(2) 體溫不穩(wěn)定: 體溫＜36 ℃或＞37. 9℃。 (3) 毛細(xì)血管充盈時間:毛細(xì)血管充盈時間 ＞3 s。(4) 外周血WBC＜4×109/L，或＞34×109 /L。 (5) CRP＞100 mg/L，IL－6/IL－8 ＞70 μg/L。(6) 16srRNA 基

10、因聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR) 檢測:陽性。,早發(fā)型新生兒膿毒癥(Early-onset neonatalsepsis，EONS),1,(i)母親感染：實驗室證實細(xì)菌感染：培養(yǎng)或PCR證實菌血癥，羊膜炎，泌尿系感染，絨毛膜羊膜炎 感染的臨床體征：產(chǎn)時母親發(fā)熱，子宮觸痛，母親心動過速，陰道分泌物惡臭，白細(xì)胞計數(shù)升高，CRP升高，臨床診斷絨毛膜羊膜炎或不確定部位的臨床感染。,1,EONS同母親感染或母親有感染的高危因素相關(guān)

11、,絨毛膜羊膜炎,是新生兒膿毒癥的主要危險因素其臨床表現(xiàn)為產(chǎn)婦發(fā)燒，白細(xì)胞增多，母體心動過速，子宮壓痛，羊水惡臭和胎兒心動過速產(chǎn)程延長、胎膜早破、多次陰道檢查、胎兒子宮內(nèi)監(jiān)測和羊水糞染等能導(dǎo)致絨毛膜羊膜炎。胎膜早破18h時EOS的風(fēng)險增加到1%,1,微生物侵入羊膜腔 (Microbial invasion of the amniotic cavity,MIAC)是母親和胎兒同時感染和炎癥傳播的微環(huán)境陰道和宮頸上行

12、感染被認(rèn)為是宮內(nèi)感染最常見的途徑。,胎盤：母體和胎兒間的調(diào)節(jié)劑。胎盤的炎癥有雙向影響。激活母體的免疫系統(tǒng)以及在胎兒體內(nèi)創(chuàng)造一個炎癥環(huán)境,1,上行宮內(nèi)感染分為四個階段,,肺 炎 胃腸道定居,(ii)母親細(xì)菌定植： 無感染的癥狀及體征但生殖器細(xì)菌培養(yǎng)陽性  (iii) 感染的危險因素： 胎膜早破（premature rupture of mem

13、branes ，PROM）：在產(chǎn)程開始前發(fā)生的胎膜破裂。 足月胎膜早破： ≥ 37 weeks gestation 早產(chǎn)胎膜早破（PPROM）：小于37周胎齡 以及長時間的破膜，持續(xù)時間≥18-24小時或未確定。,1,EONS產(chǎn)婦風(fēng)險,EONS新生兒因素,1,,,確定的細(xì)菌感染: 實驗室檢查：血培養(yǎng)、腦脊液或尿液培養(yǎng)陽性感染的臨床征象： 肺炎，發(fā)熱，低體溫，呼吸窘迫，心動過緩，心動過速， 易激惹，

14、嗜睡，肌張力減低，癲癇發(fā)作，喂養(yǎng)困難，氧依賴，頻繁的呼吸暫停，毛細(xì)血管充盈時間差。實驗室或臨床感染： 實驗室確定感染或者臨床感染體征或不確定體征。,(i)新生兒感染,,(ii)新生兒定植： 外耳道，臍帶，腋窩，或肛門培養(yǎng)陽性 沒有感染的癥狀及體征。,晚發(fā)新生兒膿毒癥（Late-onset sepsis ，LOS）,1,病原體,病原體,最常引起新生兒膿毒癥的病原菌為GBS和大腸桿菌，約占70%。少數(shù)的病原菌主要為

15、一些鏈球菌（草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌），金黃色葡萄球菌、腸球菌、革蘭氏陰性腸桿菌等腸桿菌屬、血液嗜血桿菌（流感嗜血桿菌B型）和單核李斯特氏菌革蘭陰性桿菌膿毒癥在EOS為最常見的病因。,1,1,在早產(chǎn)兒EOS中，G-菌感染高于G+菌及真菌,流行趨勢,在20世紀(jì)60年代，溶血性鏈球菌蔓延，并代替金黃色葡萄球菌成為新生兒敗血癥最常見原因。目前由于產(chǎn)前篩查及產(chǎn)時抗生素治療，早發(fā)型鏈球菌感染性疾病發(fā)生頻率逐漸下降。產(chǎn)時GBS母源性預(yù)防將早發(fā)型

16、GBS疾病發(fā)生率減少至80%；然而，GBS仍然是EOS主要原因之一。,1,大腸桿菌Escherichia coli,腸道中最主要且數(shù)量最多的一種細(xì)菌，周身鞭毛，能運動，無芽孢，生活在大腸內(nèi)①屬于原核生物，具有由肽聚糖組成的細(xì)胞壁，只含有核糖體簡單的細(xì)胞器，沒有細(xì)胞核有，細(xì)胞質(zhì)中的質(zhì)粒常用作基因工程中的運載體。②代謝類型是異養(yǎng)兼性厭氧型。③在不致病的情況下，可認(rèn)為是互利共生，在致病的情況下，可認(rèn)為是寄生。,①在剛出生的幾小時內(nèi)，大腸

17、桿菌就經(jīng)過吞咽在腸道內(nèi)定居了。②正常情況下能競爭性抵御致病菌的進(jìn)攻，合成維生素K。③機(jī)會致病菌：機(jī)體免疫力降低、腸道長期缺乏刺激等特殊情況下會移居到腸道以外的地方，例如膽囊、尿道、膀胱、闌尾等造成感染或全身播散性感染。④腸道外感染：大腸桿菌移位至腸道外的組織或器官則引起腸外感染，病變以化膿性炎癥最為常見、泌尿系統(tǒng)感染、大腸桿菌腦膜炎，且在EOS中大腸桿菌腦膜炎極易引起并發(fā)癥如硬腦膜下積液、腦積水而使病情遷延。,E. coli,E.

18、 coli,E.coil在新生兒EOS中排第二，大約占所有EOS的24%，81%病例發(fā)生在早產(chǎn)兒。單獨考慮極低出生體重兒，大腸桿菌則為EOS發(fā)生最常見原因，占33.4%。易出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥相關(guān)的感染性休克。其中K1莢膜抗原與新生兒腦膜炎關(guān)系密切，感染K1莢膜抗原菌株的嬰兒發(fā)病率及死亡率高，病重程度與腦脊液中K1抗原存留時間及數(shù)量相關(guān)。,E.COIi腦膜炎,腦室膜炎的標(biāo)準(zhǔn)：①腦室液細(xì)菌培養(yǎng)、涂片獲陽性結(jié)果，且與腦脊液檢查結(jié)果一致。②腦

19、室液WBC≥50×106/L,以多核細(xì)胞為主。③腦室糖＜1.6mmol/L或蛋白定量＞0.4g/L④腦室液炎性改變（如細(xì)胞數(shù)增多、蛋白升高、糖量降低）較腰穿腦脊液改變明顯第1條單獨存在，可做為確診條件。第2項加上3.4項中的一項也可確診。,無乳鏈球菌B族鏈球菌感染(Group B streptococcus，GBS),在美國GBS作為ESO病因占所有細(xì)菌性敗血癥病因的38%-43%，這些GBS早發(fā)型敗血癥中大多數(shù)，73%左

20、右為足月新生兒。GBS是一種兼性革蘭氏陽性雙球菌，致病因子包括多糖莢膜，唾液酸殘基，膜脂酸，去?；字谒帷Ｔ谂囵B(yǎng)基中，GBS呈現(xiàn)出灰白色，扁平，粘蛋白樣菌群，在羊血培養(yǎng)基上有3-4mm直徑大小狹小的β溶血區(qū)。,1,GBS,在歐美，GBS早發(fā)型的患病率及病死率是晚發(fā)型的2倍，但預(yù)防指南的不斷修訂，早發(fā)型感染的發(fā)生率在下降。美國及北歐為首的發(fā)達(dá)國家中，GBS幾乎成為圍產(chǎn)期感染的首要致病菌，其感染率為5％～35％。我國文獻(xiàn)報道：產(chǎn)

21、前母體GBS帶菌率3.4-15.8%，胎盤帶菌率10%，新生兒帶菌率3.3-9.95%，新生兒患病率0.83%。我國GBS感染的致死率為16%，其中65%是低體重兒。在母親胎膜早破≥18小時、產(chǎn)時發(fā)熱時早期GBS感染的風(fēng)險也會增加，這些情況占早發(fā)型感染的50-70%。,,GBS,GBS寄生于人類泌尿生殖道及下消化道，攜帶者大多無癥狀。早發(fā)型GBS感染要同新生兒呼吸窘迫綜合征相鑒別 早發(fā)感染主要與垂直傳播有關(guān) 母親孕期泌

22、尿生殖道或胃腸道的GBS定植 是早發(fā)型GBS感染的主要危險因素 當(dāng)母親有定植，新生兒口腔、鼻咽、陰道、黏膜及皮膚也可能定植。,1,GBS,1.早期發(fā)?。?早發(fā)型GBS的典型臨床特征多發(fā)生在新生兒出生后1d內(nèi)，主要表現(xiàn)為氣促、呻吟，多表現(xiàn)為肺部感染、敗血癥和腦膜炎 發(fā)病早者出生時即發(fā)生呼吸窘迫癥，病死率很高，在50%～80%。,20160422 GBS感染，生后不足24小時，早產(chǎn)35周出生,2.晚期發(fā)病：

23、高熱為初發(fā)癥狀，而肺部癥狀則相對較輕， 多為母親產(chǎn)后并發(fā)癥引起，發(fā)生于出生7～30天以內(nèi) 以敗血癥和腦膜炎為多見 菌型以Ⅲ型為多，特別是腦膜炎 病死率比早期發(fā)病者為低，腦膜炎的病死率為14%左右。,GBS,GBS,GBS對萬古、半合成的青霉素、頭孢噻肟、頭孢他定和亞胺培南也敏感。但這些制劑并未超過青霉素或氨芐青霉素，所以不用于已被證實了的GBS感染。對PG過敏者選用頭孢唑啉，嚴(yán)重過敏者選用克林霉素，2.7-27

24、%的GBS新生兒對克林霉素耐藥,3.8-22.1%的GBS新生兒對乙酰紅霉素耐藥。如果對克林霉素耐藥則選用萬古霉素。新生兒GBS腦膜炎可升級至萬古霉素。耐青霉素的GBS產(chǎn)生耐藥的機(jī)制是青霉素結(jié)合蛋白氨基酸突變造成。,1,GBS,無臨床癥狀的新生兒在分娩4小時前使用過充足抗生素預(yù)防的應(yīng)觀察≥48小時足月且無胎膜早破18小時的無癥狀新生兒也需觀察48小時若早產(chǎn)或胎膜早破18小時以上的需進(jìn)行臨床評估并觀察48小時以上,1,GBS 腦膜

25、炎,1,對GBS 腦膜炎患兒應(yīng)及早積極選擇針對球菌的、強(qiáng)有力的、容易透過血腦屏障的高級抗生素，如萬古霉素且療程不少于4周。 對于GBS化膿性關(guān)節(jié)炎和骨髓炎可能需要3到4周的治療，心內(nèi)膜炎和腦室炎癥可能需要至少4周以上的治療。,GBS感染左顳枕葉腦梗死,李斯特菌（Listeria monocytogenes）,1,國際公認(rèn)李斯特菌共有十個菌株：其中單核細(xì)胞增生李斯特菌是唯一能引起人類疾病的。是一種常見的土壤細(xì)菌、腐生菌，以死亡

26、的和正在腐爛的有機(jī)物為食。它也是某些食物（主要是鮮奶產(chǎn)品）中的一種污染物，能引起嚴(yán)重食物中毒。能引起人、畜的李氏特菌病，主要表現(xiàn)為敗血癥。在4℃的環(huán)境中仍可生長繁殖，是冷藏食品主要病原菌之一。,李斯特菌為革蘭陽性短小桿菌，對人類致病性強(qiáng)。在新生早產(chǎn)兒中有5%ESO感染由李斯特菌引起。該菌是一種細(xì)胞內(nèi)寄生菌，重要攻擊目標(biāo)為單核吞噬細(xì)胞是否得病與菌量和宿主的年齡免疫狀態(tài)有關(guān)，易感者為新生兒、孕婦、40歲以上人，免疫功能缺陷者。新生兒

27、發(fā)病率為8.6／10萬，以男嬰居多。李斯特菌感染的臨床表現(xiàn)最常見的為腦膜炎(約占50％-60％)，病死率高達(dá)30％，孕母均有發(fā)熱、白細(xì)胞增高和絨毛膜羊膜炎表現(xiàn)。,1,Listeria monocytogenes,多發(fā)于妊娠26~30周，最初表現(xiàn)為感冒樣癥狀，發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌肉痛、少數(shù)伴消化道癥狀，癥狀如果呈自限性，則不影響胎兒，但也可致早產(chǎn)、死產(chǎn)或新生兒腦膜炎而死亡，如果伴羊膜炎癥，孕婦可持續(xù)發(fā)熱。妊娠早中期感染：可導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎與早產(chǎn)

28、。晚期感染：可出現(xiàn)胎兒心率減慢、胎動減少、胎糞污染羊水以及新生兒窒息。李斯特菌感染70%以上新生兒在35周胎齡分娩,1,妊娠感染李斯特菌,新生兒感染李斯特菌,新生兒在胎內(nèi)獲得感染，垂直傳播。表現(xiàn)為肝、脾、肺、腎、腦等臟器內(nèi)播散性膿腫或肉芽腫。早發(fā)型常為早產(chǎn)兒，生后2天內(nèi)發(fā)病多見，腦膜炎相對較少見。氣促、呻吟、青紫等呼吸道癥狀常是首發(fā)癥狀伴有紅色丘疹；,顆粒狀皮疹(嬰兒敗血癥性肉芽腫),在紅斑狀基底上可見細(xì)小的膿皰。活檢在光鏡下可見

29、白細(xì)胞浸潤的革蘭氏陽性桿菌。,可出現(xiàn)呼吸或循環(huán)衰竭，病死率高達(dá)33%~100%,后期為足月產(chǎn)后兩周發(fā)生新生兒腦膜炎 李斯特菌可直接通過血腦屏障進(jìn)入腦實質(zhì)及腦干引起腦膜腦炎及腦干腦炎 存活嬰兒約30％～50％留有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥 包括腦積水、智力障礙、癲癇、耳聾、皮質(zhì)盲等。國外引起的早發(fā)敗血癥應(yīng)足量使用氨芐青霉素及慶大霉素治療14天，腦膜炎治療21天。,1,Listeria monocytogenes,肺炎克雷伯菌

30、,1,克雷伯氏菌屬為腸桿菌科中一類有莢膜的革蘭氏陰性桿菌主要成分為莢膜多糖（63%）、脂多糖（30%）和蛋白質(zhì)（7%）有些菌株還可產(chǎn)生LT和ST腸毒素莢膜也與致病力有關(guān),肺炎克雷伯菌,是社區(qū)和醫(yī)院感染的常見致病菌，免疫力低下的新生兒為易感人群。社區(qū)感染的多為超廣譜β內(nèi)酰胺酶ESBL(-)菌株，對頭孢菌素類抗生素較敏感，而醫(yī)院感染的多為ESBL(+)菌株，耐藥廣，僅對碳青霉烯類、氨基糖苷類、氯霉素以及喹諾酮類敏感。EOS中，

31、克雷伯氏菌肺外感染并非少見，在尿路感染中僅次于大腸桿菌而居第2位,1,革蘭氏陰性桿菌,革蘭氏陰性桿菌，除外大腸桿菌，不是早發(fā)型敗血癥常見原因，但卻是晚發(fā)型新生兒敗血癥重要原因，這與抗微生物耐藥性增強(qiáng)顯著相關(guān)。腸桿菌屬中某些種，克雷伯菌屬，鋸齒菌屬均為敗血癥的重要原因，這些菌均具有多糖莢膜，通過調(diào)理素作用，吞噬作用及細(xì)菌性溶胞作用發(fā)揮毒力作用。枸櫞酸桿菌屬及阪崎腸桿菌屬在極低出生體重兒敗血癥中占5%，是腦膿腫型腦膜炎及后期神經(jīng)系統(tǒng)后遺

32、癥的重要原因。,1,凝固酶陰性葡萄Coagulase negative staphylococcus, CONS,葡糖球菌有凝固酶陽性和陰性的，葡萄球菌在含有一定濃度亞碲酸鉀的培養(yǎng)基中生長是否氧化亞碲酸鉀，能氧化的是陽性，不能生長的是陰性。 凝固酶陰性的葡萄球菌臨床上常見的種類包括表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、溶血葡萄球菌、木糖葡萄球菌、頭狀葡萄球菌、沃氏葡萄球菌等10余種。,1,凝固酶陰性葡萄球菌是人體正常菌群成員 在人群、尤

33、其是在醫(yī)院內(nèi)人群帶菌率高和耐藥株比例高 是院內(nèi)感染的重要成員。凝固酶陰性葡萄球菌主要侵犯免疫功能低下者及兒童：耐甲氧西林的金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌(CONS)是最常引起LOS，特別在VLBW新生兒。在早產(chǎn)兒CONS血流感染中，表皮葡萄球菌占60-93%。,Coagulase negative staphylococcus, CONS,金黃色葡萄球菌 staphylococcus aureus,早發(fā)型的或母親-胎兒感染金葡

34、菌，同出生前的侵入性操作（羊膜穿刺術(shù)或羊膜腔內(nèi)灌注）有關(guān)。,1,病毒感染,包括單純皰疹病毒（HSV），腸道病毒，小RNA病毒，也與早發(fā)型新生兒敗血癥相關(guān)。還有許多其他病毒與先天性感染相關(guān)，例如：風(fēng)疹病毒，巨細(xì)胞病毒，淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒，人類免疫缺陷病毒等。另外季節(jié)性病毒例如：流感病毒，呼吸道合胞病毒，腺病毒，鼻病毒，輪狀病毒在住院新生兒中已經(jīng)可以被確診，這些病毒主要通過水平傳播。然而，這些病原菌與EOS并無顯著相關(guān)。,1,真

35、 菌fungus,早發(fā)型EOS少，最可能發(fā)生在極低出生體重兒中。高危因素： ①母親真菌感染 ②母體陰道內(nèi)有假絲酵母菌定殖并且經(jīng)陰道分娩。在NICU中，假絲酵母菌屬最常見，是引起NICU醫(yī)院感染的第三位常見病原體。其發(fā)生率與評估胎齡及出生體重呈反比關(guān)系。在足月兒中嚴(yán)重的先天性真菌感染應(yīng)考慮免疫缺陷。在先天性真菌感染中胎盤組織病理檢查可發(fā)現(xiàn)存在假菌絲性微膿腫和肉芽腫的證據(jù)。,1,Fungal Infections,早產(chǎn)

36、兒以念珠菌屬為主，其次為曲霉菌屬。 念珠菌感染中常見菌為白色念珠菌，其次為近平滑假絲酵母菌，再次為光滑念珠菌，較少的為克柔念珠菌、季也蒙假絲酵母、熱帶念珠菌，并認(rèn)為白色念珠菌比近平滑假絲酵母有更高的病死率。最近亦有研究報道近平滑假絲酵母為NICU主要感染菌，多通過醫(yī)務(wù)人員的手接觸傳染。,1,Fungal Infections,晚發(fā)型早產(chǎn)兒真菌感染主要發(fā)生于生后2—6周，危險因素有： ①出生體重低； ②使用廣譜抗生素，

37、特別是三代頭孢菌素、碳青酶烯類抗生素； ③機(jī)械通氣； ④留置導(dǎo)管； ⑤長期使用靜脈營養(yǎng)等。,1,白假絲酵母,1,曲霉,肺曲霉,38+4周生，生后28天，間斷發(fā)熱伴咳嗽7天，在淄博婦幼保健院治療，最高38.6℃，WBC、CRP、ESR高，CSF正常,1,臨床表現(xiàn),1,臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn),1：一般表現(xiàn)： 有宮內(nèi)窘迫、窒息、羊水胎糞污染史外，反應(yīng)差、體溫升高或不升、皮膚發(fā)花、晦暗、皮膚灌注不良、硬腫、黃疸。除非出生時

38、母親有發(fā)熱新生兒生后立即發(fā)熱外，很少有新生兒發(fā)熱，更普遍的是新生兒低體溫2：呼吸系統(tǒng)： 新生兒早發(fā)膿毒癥往往表現(xiàn)為肺炎，由吸入感染的羊水導(dǎo)致 呼吸異常是普遍的：氣促、呼吸不規(guī)則或呼吸暫停，呼吸困難、呼吸窘迫、發(fā)紺、呻吟、鼻煽、三凹征。,1,臨床表現(xiàn),3：消化系統(tǒng)： 喂養(yǎng)不耐受、喂養(yǎng)困難、消化道出血、腹脹伴有腸鳴音消失、厭食、嘔吐、腹瀉；4：循環(huán)系統(tǒng)： 生產(chǎn)時胎兒心動過速也是EOS的主要表現(xiàn)。 出生后安靜

39、狀態(tài)下心動過快、心動過緩、血壓不穩(wěn)定、發(fā)紺、氧飽和度下降、灌注差、毛細(xì)血管充盈時間延長、末梢循環(huán)不良、低血壓、無尿；,1,5：中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 反應(yīng)低下、肌張力低下、呼吸不規(guī)整、嗜睡、激惹、前 囟張力及四肢肌張力增高等腦膜炎表現(xiàn)；6：內(nèi)環(huán)境異常： 呼吸性堿中毒、代謝性酸中毒、血糖異常。7：血液： 黃疸、肝脾腫大、蒼白、出血點、紫斑、出血,1,臨床表現(xiàn),NEC、ALI、肺出血、DIC是EOS病情發(fā)展難以逆轉(zhuǎn)的危險因素

40、,早產(chǎn)兒,,呼吸暫停、心動過緩和紫紺常是第一征兆，此外活動差、嗜睡、逐漸加重的呼吸費力,足月兒,足月兒EOS的典型表現(xiàn)在生后6小時，80-90%在生后24-48小時發(fā)病。主要表現(xiàn)為呼吸窘迫，易被其他的疾病如先天性心臟病、RDS、氣胸、新生兒濕肺、先天性膈疝等胸部先天性的疾病所掩蓋。,早產(chǎn)兒和足月兒兩者EOS的表現(xiàn)區(qū)別,早發(fā)的膿毒癥需同這些疾病鑒別，癥狀較輕行白細(xì)胞計數(shù)和監(jiān)測6個小時，如果新生兒臨床好轉(zhuǎn)，膿毒癥可能性小，否則，抗生素也必須

41、及時開始使用。,1,1,實驗室及輔助檢查,血氣檢查,PH下降，PCO2降低，LAC升高過度通氣和呼吸性堿中毒為感染性休克的早期特有的癥狀。通氣過度的程度和表現(xiàn)差別甚大，輕者僅在血氣中發(fā)現(xiàn)輕度呼堿，呼吸稍急促，血氣PCO2可低于20mmHg鼻導(dǎo)管吸氧下PO2仍可高達(dá)100mmHg，但乳酸堆積，酸中毒，循環(huán)灌注不良。,1,白細(xì)胞（WBC）,必須注意采血的具體胎齡、日齡具體分析。任何時候WBC>34×109／L或<

42、;4×109／L有意義中性粒細(xì)胞的比例意義不大 ①新生兒出生時，血液中兒茶酚胺水平較高，腎上腺素動員附著于小血管壁邊緣的中性粒入血液。 ②某些病原菌可抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，如凝固酶陰性葡萄球菌生物膜可限制中性粒細(xì)胞和吞噬細(xì)胞功能，從而抑制炎癥反應(yīng)。 ③約5O%敗血癥新生兒的WBC計數(shù)可在正常范圍內(nèi)。,1,桿狀核／分葉核比值（immature/total neutrophils,I/T）,新生兒膿毒癥時，病原微

43、生物或其不良反應(yīng)刺激造血系統(tǒng)，中性粒細(xì)胞發(fā)生核左移，導(dǎo)致桿狀核粒細(xì)胞比例增多。I/T比率≥0.16，提示敗血癥。桿狀核／分葉核比值與CRP、IL-6、PCT升高呈正相關(guān)。,1,血小板,嚴(yán)重敗血癥時，PLT計數(shù)下降血小板下降的程度同膿毒癥的嚴(yán)重度正相關(guān)。革蘭氏陰性菌和真菌感染易致血小板下降，對治療的反應(yīng)監(jiān)測有幫助。能較準(zhǔn)確、敏感地反映敗血癥患者的病情和預(yù)后, 血小板的動態(tài)變化具有更強(qiáng)的預(yù)警價值。,1,CRP,出生后3 d內(nèi)CRP

44、水平大于10 mg／L，有感染如果24 h后CRP水平仍小于10 mg／L，除外感染新生兒感染后CRP值會在2～3 d達(dá)峰值且感染控制后會很快恢復(fù)正常。當(dāng)機(jī)體處于持續(xù)感染狀態(tài)時，CRP可持續(xù)升高，如治療無效，CRP可維持在高濃度水平，感染加劇，則其濃度還會上升。CRP改變遠(yuǎn)早于體溫及外周血WBC計數(shù)改變，且CRP不受性別、年齡、是否貧血、高球蛋白血癥、妊娠、WBC計數(shù)增加等因素影響。,1,PCT,在全身細(xì)菌感染后4 h即可檢測到

45、，6h急劇上升并在6～24h維持該水平。感染早期血清PCT水平迅速升高，抗生素治療有效后可隨之下降。但圍生期非感染因素如早產(chǎn)、窒息時PCT也可以明顯升高。PCT在診斷圍產(chǎn)兒尤其是早產(chǎn)兒嚴(yán)重感染時缺乏特異性。,1,IL-6,IL-6普通感染時血清IL-6變化很小，只有在重癥感染時才有明顯升高。在新生兒膿毒癥臨床癥狀出現(xiàn)前2～3d，血中IL-6含量明顯升高，與病情正相關(guān)。臍帶血IL-6升高提示宮內(nèi)感染，也是胎兒炎性反應(yīng)綜合癥（FI

46、RS）的診斷指標(biāo)。,1,血糖(GLU),無論早發(fā)及晚發(fā)新生兒敗血癥，患兒均有應(yīng)激反應(yīng)參與,使分解代謝激素分泌異常增多,即體內(nèi)兒茶酚胺增加,刺激胰高血糖素、皮質(zhì)醇分泌增加,促進(jìn)糖原分解和異生。雖然胰島素分泌增加, 但應(yīng)激情況下組織對胰島素敏感性和反應(yīng)性普遍下降,導(dǎo)致血糖升高。危重患兒血糖升高程度與病情輕重及預(yù)后有很高的相關(guān)性,病情越危重,應(yīng)激性越強(qiáng),其血糖升高越明顯,預(yù)后越差。,1,氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（Gas Chromatog

47、raphy - Mass Spectrometry，GC-MS）,GC-MS為基礎(chǔ)的代謝組學(xué)研究平臺，研究膿毒癥組新生兒和非膿毒癥組新生兒血清代謝產(chǎn)物差異發(fā)現(xiàn)： ①膿毒癥新生兒組血清葡萄糖、乳酸、尿素、丙酮酸、苯丙氨酸、丙氨酸含量升高， ②亮氨酸、異亮氨酸、谷氨酰胺、棕櫚酸、棕櫚油酸、亞油酸、硬脂酸含量降低。,1,血小板活化因子(PAF)16S rRNA我院開展Real-time PCR方法，對病原菌核酸進(jìn)行檢查，具有快速、

48、靈敏的特點?？梢詸z測全血及呼吸道病原菌基因芯片： 特定的微生物指標(biāo)的核酸探針，目標(biāo)DNA片段是一個標(biāo)記分子通過雜交形成，通過熒光信號形成的雙鏈特異性探針進(jìn)行檢測。,1,其 它,尿檢驗,最好從恥骨上穿刺做尿液檢查涂片及培養(yǎng) 非穿刺尿白細(xì)胞需＞0.2×109／L、細(xì)菌數(shù)＞108/L才能診斷尿路感染。尿培養(yǎng)在早發(fā)型新生兒敗血癥中陽性率不高 晚發(fā)型敗血癥中陽性率較高 主張生后72小時內(nèi)尿培養(yǎng)不應(yīng)作為診斷新

49、生兒敗血癥的常規(guī)指標(biāo)。,1,腦脊液檢驗 Cerebrospinal fluid,國外敗血癥常規(guī)檢查包括腰穿，因15%患兒有腦膜炎而血培養(yǎng)陰性。CSF中最有意義的指標(biāo)是細(xì)胞數(shù)及腦脊液中糖的測定。新生兒正常腦脊液葡萄糖水平在70和80%之間血清水平。,1,血培養(yǎng),金標(biāo)準(zhǔn)，陽性率可達(dá)48-85%，尤其早發(fā)型敗血癥及疾病早期未用過抗生素者，其陽性率很高。懷疑產(chǎn)時感染者: 生后即抽胃液做涂片鏡檢，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌或中性粒細(xì)胞≥4/高倍視野應(yīng)

50、嚴(yán)密觀察，有敗血癥可疑即做血培養(yǎng)； 外耳道試子檢查:也有同樣價值 但這些檢查在生后12小時后則意義不大,1,診 斷,2024/3/23,SOFA≥2,,,,膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)（Sepsis 3.0）,2024/3/23,SOFA評分2分或以上代表器官障礙,普通醫(yī)院疑似感染患者SOFA≥2時，病死率可達(dá)10%,序貫性器官功能衰竭評估（SOFA）,快速SOFA 評分（qSOFA）：①格拉斯哥昏迷評分（GCS）評分≤13 分，②

51、收縮壓≤100 mmHg③呼吸頻率≥22 次/min存在感染并符合qSOFA 中的任何兩條標(biāo)準(zhǔn)，可認(rèn)為膿毒癥,Challenges in the diagnosis and management of neonatal sepsis Journal of Tropical pdiatrics, 2015, 61, 1–13,新生兒膿毒癥診斷,若患兒出現(xiàn) FIRS 中 1 項或 1 項以上征象 同時有感染的癥狀和體征，

52、則稱為膿毒癥 ( sepsis),(1) 臨床指標(biāo):1) 體溫不穩(wěn)定; 2) 心率 ≥180 次/min，≤100 次/min) ; 3) 呼吸頻率 ＞60 次/min，同時伴有呻吟或三凹征; 4) 昏睡或精神狀態(tài)改變; 5) 葡萄糖耐受不良( 血漿葡萄糖 ＞10 mmol/L) ;6) 喂養(yǎng)不耐受,新生兒膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn),(2)血流動力學(xué)指標(biāo): 1) 血壓小于同齡兒參考值2個標(biāo)準(zhǔn)差以下;2) 生后1 d 的新生兒收縮壓

53、 ＜ 50 mmHg (1mmHg =0.133kPa) 3)≤1月的嬰兒收縮壓 ＜ 65 mmHg。,(3) 組織血流灌注指標(biāo): 1) 毛細(xì)血管充盈時間＞3s; 2)血漿乳酸＞3mmol/L (全血乳酸0.5～1.7mmol/L 血漿中乳酸含量約比全血中含量高7%),(4)炎癥性指標(biāo):1)白細(xì)胞增多(＞34×109/L) ;2) 白細(xì)胞減少(＜5×10

54、9/L) ;3) 未成熟中性粒細(xì)胞 ＞10%; 4) 未成熟中 性粒細(xì)胞/中性粒細(xì)胞總數(shù)(I/T) 比值＞0.2; 5) 血小板減少(＜100×109/L) ;6) CRP＞10 mg/L 或大于參考值的 2個標(biāo)準(zhǔn)差以上; 7) 降鈣素原＞8.1mg/dL或大于參考值的2 個標(biāo)準(zhǔn)差以上;8) IL－6/IL－8＞70pg/mL;9) 16SrRNA PCR 檢測陽性,2024/3/23,膿毒性休克2016定義,,

55、,膿毒癥的一種形式，出現(xiàn)嚴(yán)重的循環(huán)障礙和細(xì)胞代謝紊亂，死亡風(fēng)險顯著升高,符合此標(biāo)準(zhǔn)臨床病死率超過40%,三個指標(biāo),新生兒膿毒性休克 (septic shock),嚴(yán)重膿毒癥伴有需要液體復(fù)蘇和縮血管治療的低血壓時被稱為膿毒性休克 通常以心動過速( 心率≥180 次/min) 伴有需液體復(fù)蘇和縮血管治療的血流灌注不足的體征 ( 用不同測定方法，例如毛細(xì)血管充盈時間＞3 s、低血壓大于等于同齡兒參考值2個標(biāo)準(zhǔn)差以下)為特征。,抗生素的應(yīng)

56、用,治 療,1．懷疑有EONS的患兒首劑聯(lián)合使用兩種抗菌藥 不同地區(qū)、不同時期有不同的優(yōu)勢致病菌及耐藥譜 經(jīng)驗性的選用抗生素。 根據(jù)藥敏試驗結(jié)果盡量調(diào)整為一種抗菌藥，療程7-14天。,1,治療總則,CRP監(jiān)測,2．抗菌藥治療中，CRP升高或降低效果不滿意時立即加用或換用高級抗菌藥 抗菌藥治療中僅1次CRP升高并不能說明感染加重 抗菌藥使用后48hCRP繼續(xù)上升或不下降

57、才提示抗感染治療失敗。3．停用抗菌藥的指征：多在臨床癥狀完全消失、所有生化指標(biāo)均正常后，觀察24～48h再用抗菌藥物；,國外在CRP下降過程中，即使CRP未完全下降至正常，結(jié)合臨床，也可以試停止抗菌藥的使用，再于48h內(nèi)監(jiān)測CRP濃度和觀察臨床表現(xiàn)。有研究表明確診敗血癥的新生兒臨床好轉(zhuǎn)時，抗菌藥治療10d與治療14d同樣有效。甚至有一個回顧性研究指出CNS感染引起的新生兒膿毒癥的抗菌藥治療療程可縮短為3d。其它支持治療，輸注中性

58、粒細(xì)胞、交換輸血、IVIG、清除感染灶。,1,治療的持續(xù)時間/治療效果,培養(yǎng)陽性 大多數(shù)的新生兒敗血癥，在臨床治療第一個24至48小時內(nèi)發(fā)揮效果。在72小時內(nèi)，白細(xì)胞計數(shù)通常趨勢向正常，I:T比值得到改善，C-反應(yīng)蛋白的水平也趨于正常。在72小時復(fù)查血液、腦脊液和尿培養(yǎng)通常是陰性。培養(yǎng)陽性的敗血癥治療時間依據(jù)組織部位從至少10到14天不等，當(dāng)有腦膜炎時治療時間可能是21天或更多。特定病理治療時間如上所述。如果存在并發(fā)癥如腦膿腫、

59、骨髓炎或心內(nèi)膜炎，抗菌治療的時間就要延長。,1,培養(yǎng)陰性,經(jīng)驗性抗菌治療療程為10天,連續(xù)WBC和CRP監(jiān)測評估?？咕委煼桨傅倪x擇應(yīng)基于最初的流行病學(xué)調(diào)查和臨床治療效果。培養(yǎng)陰性的危重新生兒應(yīng)考慮到病毒感染的可能，如單純皰疹病毒。在新生兒敗血癥病例中，在抗生素治療之前如果沒有培養(yǎng)結(jié)果，或有血結(jié)果但沒有腦脊液結(jié)果應(yīng)注意臨床表現(xiàn)，治療的療程應(yīng)個體化。,“ 重錘猛擊”所強(qiáng)調(diào)的早期、廣覆蓋抗生素治療. 不是全覆蓋，而是應(yīng)選擇性的覆蓋可能

60、的病原體.抗生素應(yīng)用前完成病原微生物檢測標(biāo)本的留取，并在1小時內(nèi)完成第一劑抗生素的使用。隨后的“降階梯治療” 是依賴臨床微生物學(xué)檢測結(jié)果，以確定“ 升降級別、添減種類、增減劑量”的抗生素應(yīng)用與管理。治療中兩個核心問題：以微生物學(xué)檢測和臨床藥學(xué)為導(dǎo)向的抗感染治療.,“重錘猛擊”和“降階梯治療”策略,初始經(jīng)驗治療（重錘猛擊）48-96小時之后，一旦獲得具有臨床意義的病原體檢測結(jié)果且臨床治療反應(yīng)良好，就“降階梯治療”選擇針對性的窄譜抗生

61、素，亦被稱為“ 流線型治療”（stream-line theraphy）。但持續(xù)多長時間是“ 降階梯治療”的關(guān)鍵問題降階梯治療的3S 版：流線型治療、早期停藥（Stop use）、短程治療（ Short course）目的：將抗生素使用的利益最大化，又能將耐藥菌的產(chǎn)生降至最低，且同時減少抗生素的不良反應(yīng).,單核細(xì)胞增多性李斯特氏菌,最佳方案：聯(lián)合應(yīng)用氨芐西林、慶大霉素簡單的菌血癥應(yīng)治療10到14天。如果輕度感染, 一旦患者的

62、病情有所好轉(zhuǎn)可以單獨使用氨芐青霉素進(jìn)行治療。如果是并發(fā)腦膜炎的侵入性感染, 建議14到21天的治療。李斯特菌對頭孢菌素不敏感,也有許多用萬古霉素治療失敗的。,1,母親GBS的處理,Early-Onset Neonatal Sepsis， Clinical Microbiology Reviews， 2014 ； 27（1） ：21–47,GBS的治療,GBS腦膜炎治療,青霉素為首選藥物，治療GBS腦膜炎大劑量PG30萬U/kg

63、/24h;或氨芐青霉素300mg/kg/24h。CSF應(yīng)在治療48h內(nèi)獲取以決定由于高接種作用或GBS耐藥所致的感染是否繼續(xù)存在（大于90%的CSF在治療36h后應(yīng)該無菌）。如果GBS在CSF中繼續(xù)生長，權(quán)威主張加慶大協(xié)同治療2-3周。,1,在治療48小時內(nèi)CSF仍有菌就可能有硬膜下積膿、腦膿腫、腦室炎、上硬膜竇栓塞或抗菌素劑量不足。復(fù)發(fā)是少見的，如出現(xiàn)可見于治療的2-43天內(nèi)（平均16天）。其原因是治療的時間太短（菌血癥＜10

64、天，腦膜炎＜14天）和抗生素的劑量太少。重復(fù)高劑量、長療程青霉素對于治療復(fù)發(fā)性的GBS感染有效。,GBS腦膜炎治療,金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌,臨床懷疑革蘭氏陽性菌感染除了GBS,應(yīng)該經(jīng)驗性使用萬古霉素治療直到明確敏感抗生素。如果經(jīng)鑒定是甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(Methicillin susceptible Staphylococcus aureus, MSSA)，降級應(yīng)用萘夫西林或苯唑西林治療，由于他們有更好的殺菌

65、活性。增強(qiáng)對MSSA的殺菌活性,一些專家建議使用萬古霉素和萘夫西林聯(lián)合治療直到獲得藥敏結(jié)果。,凝固酶陰性葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin -resistant Staphylococcus aureus，MRSA) 感染通常需要萬古霉素治療，耐藥少見。利奈唑胺，對耐萬古霉素的革蘭氏陽性菌感染的新生兒,包括治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染有效。,單純皰疹病毒,單純皰疹病毒感染的新生兒： 不論是否有臨床表現(xiàn)，首

66、選阿昔洛韋60 mg/kg.d分3次靜脈注射。皮膚、眼結(jié)膜病的治療時間為14天 傳染性疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病療程至少21天 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，重復(fù)行腦脊液中HSV PCR檢查，如果結(jié)果在第21天仍然是陽性就要延長治療時間?？诜⑽袈屙f抑制療法，300 mg/m2.次，每日3次，連續(xù)6個月治療新生兒HSV，能改善患有中樞感染性疾病的嬰兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展結(jié)果。,Immune globulin,理由：早產(chǎn)兒經(jīng)胎盤獲得

67、的母體IgG同足月相比是低的，所以用IgG預(yù)防和治療早產(chǎn)兒感染。在500-1750g出生體重的588個新生兒中，免疫球蛋白組24% (70/287)同35%(104/297)安慰劑組相比 ，相對危險度=0.7[0.5,0.9]，丙球降低醫(yī)院感染是有效的。出生體重51-1500g的2416位新生兒大樣本研究，每隔14天給予丙球或安慰劑直到體重達(dá)1800g,發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白組感染率17% 同安慰劑組19% ，兩組感染率無差別，p = 0.