新生兒實習生講課——新生兒黃疸

1、新生兒黃疸,新生兒實習生講課,,新生兒的正常膽紅素代謝特點,新生兒膽紅素代謝特點,膽紅素生成增加： 紅細胞壽命短（70－90天，成人120天）、紅細胞過剩、旁路膽紅素多，每日每公斤體重生成量二倍于成人。肝細胞攝取膽紅素能力不足： 肝內(nèi)y蛋白含量少，為成人的5－20％（5－10天達到正常水平）。形成結(jié)合膽紅素能力低下： 形成結(jié)合膽紅素的酶系統(tǒng)不成熟，只有成人的1－2％（一周后接近

2、正常）。排泄結(jié)合膽紅素功能不成熟： 排泄功能有一定限制，過多的膽紅素可引起暫時性肝內(nèi)膽汁淤積。。,,β葡萄糖醛酸苷酶,β葡萄糖醛酸苷酶,β葡萄糖醛酸苷酶,,結(jié)合膽紅素 回腸末端和結(jié)腸,,膽道,,,細菌還原β葡萄糖醛酸苷酶,,葡萄糖醛酸基,,,,,,尿膽原,,大部分,,小部分,糞便排出,腸黏膜吸收,門靜脈,,肝臟,,體循環(huán),,腎臟,,膽紅素代謝——腸肝循環(huán),膽紅素的腸肝循環(huán),新生兒膽紅素代

3、謝特點,膽紅素的腸肝循環(huán)增加： 腸道內(nèi)細菌少、葡萄糖醛酸酶活性高（10倍，結(jié)合膽紅素分解為未結(jié)合膽紅素增多）、胎糞排泄延遲。,,傳統(tǒng)生理性與病理性黃疸概念,生理性黃疸:新生兒出生2-14天內(nèi),單純由于新生兒膽紅素代謝特點所致,無臨床癥狀,肝功能正常,血清未結(jié)合膽紅素增加.病理性黃疸:24h內(nèi)出現(xiàn)黃疸,膽紅素血濃度>6mg/dl.足月兒膽紅素血濃度>12.9mg/dl,早產(chǎn)兒>15mg/dl.膽

4、紅素上升>5mg/dl/d.結(jié)合膽紅素>2mg/dl>黃疸持續(xù)時間超過2-4周.黃疸退而復現(xiàn),2007,,生理性黃疸的影響因素,種族因素 :東方人比西方人高，黃種人出生1周內(nèi)膽紅素峰值可達16mg/dl.地理因素:海拔3100米以上地區(qū)較1600米地區(qū)高2倍.遺傳因素:第一胎有高膽者，第二胎較無高膽者高3－12倍.喂養(yǎng)因素:母乳喂養(yǎng)膽紅素超過12mg/dl者占12.9％.人工喂養(yǎng)占4％孕母年齡：高膽的發(fā)

5、生率隨孕母年齡的增長而增高，青少年母親所生新生兒最低，而高齡產(chǎn)婦則高。,,高未結(jié)合膽紅素血癥的診斷標準,國外學者認為高膽診斷標準確定,應隨總膽紅素的峰值在不同時間有不同標準,應檢測“小時-總膽紅素”。2004年美國兒科學會提出血總膽紅素大于小時-血總膽紅素第95百分位視為高膽并給與干預。并結(jié)合“小時膽紅素百分位”“高危因素”“小時齡”制定光療與換血膽紅素列線圖。2008年歐美專家“對新生兒黃疸專家共識”使用小時百分位值為診療指標。,

6、,胎齡35周及以上新生兒黃疸光療干預指南,,胎齡35周及以上新生兒黃疸換血干預指南,,高危因素,新生兒溶血窒息 缺氧酸中毒膿毒血癥高熱低體溫低蛋白血癥低血糖,膽紅素腦病發(fā)病機理,膽紅素腦病的基本機制還不很明確.膽紅素對神經(jīng)細胞的毒性作用分為聚集、結(jié)合、沉積3個步驟.在聚集結(jié)合階段,對神經(jīng)細胞的損傷是可逆的,臨床可不表現(xiàn)癥狀,稱為新生兒亞臨床型膽紅素神經(jīng)中毒性腦病或新生兒膽紅素腦病,但在這個階段會出現(xiàn)腦干感覺誘發(fā)電位的變

7、化。膽紅素沉積階段,病變不可逆,臨床上出現(xiàn)典型的神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀,即膽紅素腦病。,,膽紅素腦病發(fā)病機理,目前比較公認的為游離膽紅素致病學說和血腦屏障暫時性開放學說。膽紅素腦病的發(fā)生取決于血中未結(jié)合膽紅素水平、游離膽紅素濃度及血腦屏障的功能。,,膽紅素腦病發(fā)病機理,血中未結(jié)合膽紅素水平:有研究認為足月兒日齡在24小時以內(nèi)者，總血清膽紅素超過205μmol/L，24~48小時超過291μmol/L，49~72小時超過342μmol/L,

8、 72小時以上超過376μmol/L為膽紅素腦病的危險水平。,,膽紅素腦病發(fā)病機理,游離膽紅素濃度:游離膽紅素>20.0umol／L(1.17mg／d1)是發(fā)生膽紅素腦病的危險臨界值。膽紅素游離水平與血清白蛋白水平呈負相關(guān)。一個白蛋白分子（A）有一個與膽紅素連接的高親合力位點，可聯(lián)結(jié)一個膽紅素分子（B）。若B/A摩爾比=1時，1g白蛋白可聯(lián)結(jié)145µmol（8.5mg/dl）膽紅素，當B/A＞3時部分膽紅素游離成游離

9、膽紅素。 酸中毒通過影響膽紅素與細胞膜的聯(lián)結(jié)及其在CNS的沉積而增加膽紅素的毒性。,,膽紅素腦病發(fā)病機理,血腦屏障的功能:Levine提出了血腦屏障暫時性開放學說，亦即當機體存在高滲、低氧、高碳酸血癥等因素導致血腦屏障功能受損時，膽紅素與白蛋白聯(lián)結(jié)的大分子復合物也可通過開放的血腦屏障侵襲神經(jīng)細胞。足月新生兒一般血腦屏障要到生后1周甚至10日以后才能成熟，所以膽紅素腦病常常發(fā)生在生后1~7日，早產(chǎn)兒不一定達到上述水平就可能發(fā)生膽紅素腦病

10、，因為血清白蛋白水平低，血腦屏障更不成熟。,,急性膽紅素腦病臨床特點,早期:乏力、吸吮差、肌張力下降。中期：神情淡漠、激惹、肌張力增高、發(fā)熱及尖叫。極期：明顯頸后仰與角弓反張、驚厥等。,,核黃疸的臨床特點,早期有急性膽紅素腦病臨床表現(xiàn)。后期出現(xiàn)腦癱、聽力紊亂、眼障礙。智力障礙與其它殘疾并不多見。多數(shù)并沒有合并溶血病。多為母乳喂養(yǎng)及外觀健康，常有喂養(yǎng)不足史。不少新生兒小于38周。,,母乳性黃疸發(fā)病機制,發(fā)病機理尚不十分明

11、確.可能母乳中未識別因子，使新生兒膽紅素代謝的腸-循環(huán)增加所致。ß-葡萄糖醛酸苷酶（ß-GD）能分解膽紅素-葡萄糖醛酸酯鍵，使結(jié)合膽紅素分解成為未結(jié)合膽紅素，后者易被小腸重吸收進入血循環(huán)，導致膽紅素腸肝循環(huán)增加，因此母乳中ß-GD在此發(fā)病機理中起重要作用 ，但國內(nèi)外對此結(jié)論仍有爭議 。Yiit等發(fā)現(xiàn)在早發(fā)型及晚發(fā)型母乳性黃疸兩組患兒中，母乳β-葡萄糖醛酸苷酶水平無明顯差別，但其活性卻隨著日齡增加而下降，

12、說明母乳β-葡萄糖醛酸苷酶與母乳性黃疸有關(guān)，但不是唯一的或主要的原因。 Kumral等發(fā)現(xiàn)母乳中含有表皮生長因子，其含量決定母乳性黃疸的程度，二者呈正比,提示有望將滅活乳替代配方乳用于BMJ的診斷和治療。,,母乳性黃疸,早發(fā)性母乳性黃疸: 發(fā)主要與喂養(yǎng)方式有關(guān)。在母乳喂養(yǎng)時，喂奶頻率，嬰兒的吸吮能力，嬰兒喂水、葡萄糖或代乳品的頻率和數(shù)量，在生第一周內(nèi)影響血清膽紅素水平。Yamauchi發(fā)現(xiàn)，生后第l天加喂奶次數(shù)(每日≥9次)，第6天

13、高未結(jié)合膽紅素血癥的發(fā)生率顯著下降。如喂奶延遲，奶量不足或喂養(yǎng)次數(shù)減少，勢必造成腸蠕動減慢，腸道正常菌群建立延遲，胎糞內(nèi)未結(jié)合膽紅素排出減少，腸肝循環(huán)增加而引起高膽。,,母乳性黃疸發(fā)病機制,Maruo通過研究還指出基因的變異是母乳性黃疸遺傳學上的危險因素。在其另一研究中發(fā)現(xiàn)，部分母乳性黃疸患兒存在膽紅素尿苷二磷酸鹽葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶基因缺陷，母乳中某種成分會觸發(fā)高膽紅素血癥的發(fā)生。母乳性黃疸的新生兒在211和388核苷酸上分別存在變異基

14、因，也會導致嚴重高膽紅素血癥 。,,早發(fā)性母乳性黃疸,防治： 早開奶，按需喂奶，夜間勤喂，至少 8－9次/天，限制輔助液體。膽紅素 >15mg/dl或有其他高危因素時可考慮間歇光療。,,晚發(fā)性母乳性黃疸,治療:一般膽紅素超過342μｍｏｌ/Ｌ,或滿月后仍>256μｍｏｌ/Ｌ時可暫停母乳3ｄ代以配方奶,或?qū)⒛溉閿D出加熱到56℃,15ｍｉｎ,,膽紅素于2～3ｄ后可下降50%, 95%有效。以后再喂母乳, 膽紅

15、素僅輕度升高(17～31μｍｏｌ/Ｌ),不會達到原有水平,待自然消退。有報道同時加用光療,效果并無差異,因此認為不需其他治療。也有報道繼續(xù)喂母乳加光療與停母乳換用配方奶加光療,結(jié)果無差異,說明光療效果也好,不需停母奶,可能更易為產(chǎn)婦接受,有待進一步驗證。,,母乳性黃疸治療,早發(fā)型母乳性黃疸：出現(xiàn)早,高峰時間在1周內(nèi),有引起膽紅素腦病的危險,應進行光療。遲發(fā)性母乳性黃疸：出現(xiàn)時間較晚,一般不會引起膽紅素腦病,多應用暫停母乳改喂配方

16、乳的方法使黃疸消退。如因某些原因不能暫停母乳,則可應用光療使黃疸消退。國外有人提出母乳性黃疸也可導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害可引起腦干聽覺誘發(fā)電位異常反應,因此對血清膽紅素濃度較高的患兒(>342μmol/L),尤其是早產(chǎn)兒,應給予光療。

17、 ---- 葉鴻?！吨腥A兒科雜志》2006.,新生兒黃疸的診斷,,診斷要點,化驗診斷步驟：測血清總膽紅素和間接膽紅素以間膽為主，伴貧血（Hb<14.5g），多為溶血性黃疸。 先查母嬰血型，如不合測免疫抗體或Coombs試驗， 如為南方籍，測高鐵血紅蛋白還原率。如陽性，測G－6－PD活性，查紅細胞形態(tài)和網(wǎng)織紅細胞，有無球形、橢圓形細胞等，可做

18、紅細胞脆性試驗,,,,,,診斷要點,化驗診斷步驟：以間膽為主，不伴貧血測血球壓積（>65-70%）、血紅蛋白（>22g）－ 紅細胞增多癥血球壓積正常，血紅蛋白正常－ 葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶低下：圍產(chǎn)因素：缺氧酸中毒、低血糖、低體溫、…感染因素：血像、血培養(yǎng)、CRP、血沉、…,,,診斷要點,化驗診斷步驟：以間膽為主，不伴貧血測血球壓積（>65-70%）、血紅蛋白（>22g）－ 紅細胞增多癥血球壓積正常，血

19、紅蛋白正常－ 葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶低下：圍產(chǎn)因素：缺氧酸中毒、低血糖、低體溫、…感染因素：血像、血培養(yǎng)、CRP、血沉、…,,,,以直接膽紅素為主： 要考慮感染、膽道閉鎖、遺傳代謝性疾病,診斷要點,按黃疸出現(xiàn)時間尋找黃疸的原因出生后24小時內(nèi)出現(xiàn)的黃疸：母嬰血型不合引起的新生兒溶血癥；宮內(nèi)感染、隱匿性出血或敗血癥；紅細胞本身的缺陷如G6PD缺乏癥等。2-3d內(nèi)出現(xiàn)的黃疸：生理性；早發(fā)型母乳喂養(yǎng)性黃疸；G6PD缺乏癥等先天性膽紅素

20、代謝異常疾病。3-7 d內(nèi)出現(xiàn)的黃疸：感染；頭顱血腫、紅細胞增多癥；胎糞排除延遲等。1周后出現(xiàn)的黃疸：母乳性黃疸、敗血癥、先天性溶血性貧血急性發(fā)作（球型紅細胞增多癥）等。,,黃疸程度目測,開始于面部（6mg/dl），軀干上半部可見黃疸（9mg/dl）軀干下半部及大腿可見黃疸（12mg/dl）；膝關(guān)節(jié)一下及上肢可見黃疸 （15mg/dl）手心足心黃疸大于（15mg/dl）,,檢測方法,靜脈血膽紅素。經(jīng)皮膽紅素測定：傳統(tǒng)、新式

21、。微量膽紅素測定。,,檢測方法的進展,經(jīng)皮膽紅素測定 ：利用多光譜掃描技術(shù)檢測不同光譜的反射系數(shù)。影響因素：皮膚色澤，血紅蛋白，皮膚厚薄，皮膚部位。以頜下和胸骨柄較為準確。皮膽處于低和很高值時精確度不夠。早產(chǎn)兒最好不應用。,,檢測方法的進展,但該方法具有一定的局限性，當血清膽紅素在221～306μmol/L范圍內(nèi)時，經(jīng)皮所測膽紅素數(shù)值與靜脈血數(shù)值無明顯差別，但若低于或高于此范圍，則出現(xiàn)一定差異。儀器設計校準值為340μmol

22、/L，接近或超過此限度則誤差較大。,,檢測方法的進展,藍光照射作用部位在淺層組織，光療后皮膚黃疸的測試數(shù)值并不表示血清膽紅素水平的真正下降，受光療后的新生兒進行經(jīng)皮測定時，檢測部位應選在遮蓋避光的部位。,,黃疸的治療進展,,新生兒黃疸干預目標,防止出現(xiàn)重度膽紅素血癥，減少不良反應預防與膽紅素相關(guān)的神經(jīng)-發(fā)育后遺癥的發(fā)生、發(fā)展。（膽紅素腦病預防）,,新生兒黃疸干預原則,美國兒科學會(AAP) 2004年制定了新的≥35周新生兒黃疸診療

23、指南。臨床醫(yī)生提出以下建議:促進和支持成功的母乳喂養(yǎng);建立鑒定和評估新生兒高膽紅素血癥的護理方案;生后24小時內(nèi)測量新生兒血清總膽紅素（TSB）水平或經(jīng)皮膽紅素（TcB）水平; 應該認識到目測黃疸程度易出現(xiàn)誤差，特別是在深膚色新生兒;應該按照生后不同時間認識膽紅素水平,,新生兒黃疸干預原則,美國兒科學會(AAP) 2004年制定了新的≥35周新生兒黃疸診療指南。臨床醫(yī)生提出以下建議:應該意識到早產(chǎn)兒，特別是母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒，

24、易發(fā)生嚴重高膽紅素血癥，應予以更嚴密的監(jiān)測；在出院前，應對發(fā)生嚴重高膽紅素血癥的危險因素進行系統(tǒng)的評估應對新生兒父母進行書面或口頭的新生兒黃疸知識宣教依據(jù)出院時間和風險評估結(jié)果對患兒提供合適的隨訪;對有指征患兒，應立即行光療或換血治療。,,治療方法,光療藥物換血其他輔助治療,,光療原理,光療是采用波長與血清膽紅素最高吸收波長(460~46５　cm)光線相接近的光源照射皮膚．使未結(jié)合膽紅素經(jīng)光氧化及異構(gòu)化作用后產(chǎn)生膽綠色

25、和無毒的水溶性雙吡咯．經(jīng)膽汁和尿液排除．,,治療,光源：日光管\冷白光管\藍光管\特殊藍光\發(fā)光氮化鎵二極管\光纖系統(tǒng)目前使用的光源發(fā)放紫外線并不多.光源距離:10CM總膽值接近換血時要去掉尿墊.開始治療4-6小時總膽值下降最明顯.,,單面光療箱,雙面藍光箱,光療,退黃效果光照的強度光療的持續(xù)時間有一定的關(guān)系.但當退黃達到一定程度后.延長光療時間,退黃效果不會相應增加.相反,其不良反應如脂質(zhì)過氧化!染色體損傷等會增加.

26、 --IndianJPediatr,2000,67(11)B805.,,光療的副作用,熱效應流體損失腸胃的改變視網(wǎng)膜損傷皮膚完整性改變感知情況改變父母與嬰兒之間交流的改變基因突變。青銅癥：膽汁淤積黃疸使用光療后出現(xiàn)皮膚\血清及尿色深灰色,光療副作用,每天光療8ｈ停16ｈ與連續(xù)24ｈ效果相同,并可減少副作用

27、,保證母乳喂養(yǎng)。光療除異構(gòu)作用外,尚可發(fā)生光氧化作用,產(chǎn)生單線態(tài)氧,過多對機體有毒害作用,使淋巴細胞ＤＮＡ損傷,游離脂肪酸及色氨酸下降,影響腦的髓鞘形成及發(fā)育:維生素Ｅ破壞增加;影響胃腸功能及機體代謝。光療24ｈ,膽紅素在8ｈ內(nèi)明顯下降,12ｈ后下降很少。采用冷光源 藍光發(fā)光二極管作為光源,可減少光療副作用,藥物,酶誘導劑：苯巴比妥。5mg/kg.d.白蛋白丙種球蛋白微生態(tài)制劑中藥：,微生態(tài)制劑,研究證明pH值下降,β-