變更制劑包裝材料補充申請常見問題分析

1、發(fā)布日期：20120817欄目：化藥藥物評價化藥質(zhì)量控制標題：變更制劑包裝材料補充申請常見問題分析變更制劑包裝材料補充申請常見問題分析作者：王建嬌馮欣[1]張豹子張夢卓陽[2]許慶銳林煥冰唐年忠[3]張玉琥蔣煜[4]部門：化藥藥學二部正文內(nèi)容：變更藥品的包裝材料（以下簡稱包材）是一類較為常見的補充申請事項。隨著新型包裝技術(shù)和包裝材料的不斷涌現(xiàn)，變更制劑所用包材的補充申請數(shù)量呈逐年增加的趨勢。在日常審評工作中，我們發(fā)現(xiàn)部分申請人在進行變更

2、包材補充申請研究時，對產(chǎn)品質(zhì)量要求的提高以及監(jiān)管部門發(fā)布的相關(guān)指導原則或技術(shù)要求未引起足夠的重視，導致在申報資料中常常出現(xiàn)某些共性問題。我們對近期變更包材補充申請中發(fā)現(xiàn)的共性問題進行了梳理和匯總分析，供研究者參考。一、變更包材的研究基本思路一、變更包材的研究基本思路在進行變更包材研究工作之前，首先需要對該產(chǎn)品的安全有效性、劑型和規(guī)格合理性進行立題審查。在立題可行的前提下，應(yīng)分析、評估是否需要對原處方工藝進行調(diào)整，并應(yīng)結(jié)合處方、工藝的特點

3、，包裝材料的特性對變更后的產(chǎn)品進行詳細的研究和驗證工作，重點關(guān)注藥品與包材的相容性研究。對于注射液由玻璃瓶變更為塑料包裝的情況，應(yīng)進行提取試驗、遷移試驗、吸附試驗及安全性評價，并充分驗證變更包材未對藥品的質(zhì)量和安全性產(chǎn)生影響。在此基礎(chǔ)之上，應(yīng)對變更后藥品的質(zhì)量、穩(wěn)定性進行全面的考察，并與原研制劑或變更前產(chǎn)品進行比較，并關(guān)注質(zhì)量標準的更新情況。二、常見問題分析和建議二、常見問題分析和建議1、藥物與包裝材料、藥物與包裝材料容器的相容性研究容

4、器的相容性研究藥包材為藥品提供保護，以滿足其預期的安全有效性用途，但同時也與藥品直接接觸，應(yīng)與藥品有良好的相容性。問題1、未提供藥物與包材相容性試驗研究資料。建議：對于部分與包裝材料發(fā)生相互作用可能性較高的高風險制劑如注射劑等，研究者應(yīng)按照目前相關(guān)技術(shù)要求進行藥物與包材相容性研究工作，并在申報資料中提供相關(guān)的研究資料，包括提取試驗、遷移試驗、吸附試驗以及可能的毒理試驗等。問題2、未提供包材以及相關(guān)配件的粒料、組成成分以及添加物信息。建議

5、：藥品的處方、工藝與變更藥包材的研究有密切的相關(guān)性，是設(shè)計變更研究內(nèi)容和評估變更研究是否充分的重要依據(jù)，申請人應(yīng)提供詳細的變更包材后的處方、工藝資料。并應(yīng)說明變更包材前后處方工藝是否有變更，如果有變更，應(yīng)在申請變更事項中注明并進行相應(yīng)的支持該變更的研究。問題2、變更包材后樣品的滅菌工藝研究資料不充分。建議：由于不同包材適用溫度不同，申請人應(yīng)提供詳細的變更包材后樣品滅菌工藝的篩選和驗證資料，說明變更包材后滅菌工藝的合理性，產(chǎn)品的無菌保障水

6、平不應(yīng)因變更包材而降低。滅菌工藝驗證應(yīng)按照《化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求》（國食藥監(jiān)注[2008]7號文）中相關(guān)規(guī)定進行。某些藥物的性質(zhì)不穩(wěn)定，在溶液狀態(tài)下容易發(fā)生氧化或水解等降解反應(yīng)，應(yīng)說明是否需要采用特殊保護性措施，并提供研究驗證資料。3、質(zhì)量研究、質(zhì)量研究質(zhì)量研究是包材變更研究的重點，研究者需要進行全面系統(tǒng)的質(zhì)量研究。應(yīng)采用原研制劑或變更前樣品，進行質(zhì)量對比分析。問題1、未關(guān)注質(zhì)量標準的更新。建議：質(zhì)量標準是產(chǎn)品

7、質(zhì)量研究和控制的基礎(chǔ)。在進行質(zhì)量研究前，需要關(guān)注該品種在國內(nèi)外藥典的收錄情況，并對該品種的注冊標準、中國藥典、國外主流藥典進行比較，同時參照相關(guān)的技術(shù)指導原則，對質(zhì)量標準是否合理進行分析，評估質(zhì)量標準是否符合當前技術(shù)要求。如果國內(nèi)外對該品種質(zhì)控要求已經(jīng)提高，申請人應(yīng)采用質(zhì)控水平較高的質(zhì)量標準（特別是某些關(guān)鍵項目，如有關(guān)物質(zhì)等）開展質(zhì)量研究工作。問題2、未進行質(zhì)量對比研究。建議：變更包材是在不降低產(chǎn)品質(zhì)量為前提的變更，應(yīng)與原研制劑或變更前

8、產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究，并全面涵蓋有關(guān)物質(zhì)、顏色、含量等關(guān)鍵項目以及與變更內(nèi)容密切相關(guān)的研究項目，從而分析變更包材對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。如果可獲得原研制劑，應(yīng)與原研制劑進行質(zhì)量對比研究，特別關(guān)注與原研制劑進行雜質(zhì)譜比較研究。如果無法獲得原研制劑，可與變更前樣品進行質(zhì)量對比研究，并參照《化學藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則》的要求對有關(guān)物質(zhì)進行研究。問題3、質(zhì)量研究缺少部分關(guān)鍵質(zhì)控項目。建議：質(zhì)量研究應(yīng)全面涵蓋有關(guān)物質(zhì)、顏色、含量以及與變更內(nèi)容密切相關(guān)