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文檔簡介
1、多階段復(fù)合設(shè)計研究,多階段復(fù)合設(shè)計研究,第四軍醫(yī)大學(xué)流行病學(xué)教研室王 波,多階段復(fù)合設(shè)計研究,巢式病例對照研究 病例隊列研究 病例病例研究 病例交叉研究,多階段復(fù)合設(shè)計研究,病例對照研究和隊列研究的比較,多階段復(fù)合設(shè)計研究,1973年美國統(tǒng)計學(xué)家 Mantel 提出 1982年 Mitttien 正式定義為巢式病例對照研究 又稱套疊式或嵌入式病例對照研究、隊列內(nèi)病例對照研究(case-control s
2、tudy nested in a cohort),一、巢式病例對照研究(nested case control study),多階段復(fù)合設(shè)計研究,1. 設(shè)計原理,先選定一高危人群組成研究隊列,并完成基線調(diào)查,采集擬檢測的標(biāo)本凍存,然后隨訪一定時間,將新發(fā)病的病例從隊列中提出,組成“病例組”;同時從隊列中沒有發(fā)病的研究對象中按配比要求,用隨機(jī)抽樣法選擇相應(yīng)的“對照組”。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,,,,,研究隊列,病例組,對照組(配對),
3、統(tǒng)計分析(病例對照),,,,,,隨訪,發(fā)病,未發(fā)病,巢式病例對照研究示意圖,(基線調(diào)查),多階段復(fù)合設(shè)計研究,建立研究隊列完成基線調(diào)查,標(biāo)本采集和保存隨訪一段預(yù)定的時間確定隨訪期內(nèi)發(fā)生的所研究疾病的全部病例按一定條件和比例從同隊列中選取對照 抽出病例、對照的基線調(diào)查資料和生物標(biāo)本進(jìn)行化驗調(diào)查資料統(tǒng)計分析 獲得研究結(jié)果并做出結(jié)論,2. 研究步驟,多階段復(fù)合設(shè)計研究,暴露因素和標(biāo)本收集先于發(fā)病, 符合因果推論要求。以人群為
4、基礎(chǔ),收集資料先于發(fā)病,選擇偏倚和調(diào)查偏倚較小。建立一個隊列,可進(jìn)行多項相關(guān)研究 病例和對照組代表性、可比性較好。研究樣本較隊列研究小,節(jié)約人力物力。,3. 主要特點,多階段復(fù)合設(shè)計研究,某研究者擬進(jìn)行HBsAg陽性與肝癌的的風(fēng)險之間的關(guān)系,擬從一萬名非肝癌的人群中抽取血樣,并作血清學(xué)檢查。然后,追蹤隨訪觀察10年,了解和比較當(dāng)初血清學(xué)檢查結(jié)果與肝癌發(fā)生率之間的關(guān)系。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,隊列研究的設(shè)計: 對一萬份
5、血樣做血清學(xué)檢查,將全部受試者按檢查結(jié)果分為“陽性與陰性”兩組,分別追蹤觀察10年;,巢式病例-對照研究的設(shè)計: 將一萬份血樣冷凍儲存,假定經(jīng)過10年之后,200人發(fā)生了肝癌,找出儲存的這200個病例的血樣,并從非肝癌的9800人中隨機(jī)抽出一部分(如400份),只檢查這600份血樣。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,4.應(yīng)用實例一,橡膠職業(yè)暴露與肺癌發(fā)生的巢式病例對照研究,(1)研究目的 探討橡膠職業(yè)暴露與肺癌發(fā)
6、生的關(guān)系(2)確定隊列 以橡膠廠工人作為觀察隊列。隊列建于1972年,隨訪至1995.12.31(23年)。隊列成員1598人。(3)資料收集 職業(yè)暴露的歷史記錄和勞動衛(wèi)生學(xué)調(diào)查有關(guān)的資料,以確定職業(yè)暴露、生活飲食習(xí)慣及經(jīng)濟(jì)狀況等變量。(4)隨訪:死亡51例肺癌病例。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,,(5)選擇對照 性別相同、年齡±3歲為條件,在計算機(jī)內(nèi)隨機(jī)抽樣
7、匹配。1:4配對。(6)資料分析 應(yīng)用條件似然估計參數(shù)計算各危險因素與肺癌死亡的OR值。其中,亞硝胺暴露的OR為2.7。(7)結(jié)論 亞硝胺是導(dǎo)致橡膠工人中肺癌危險度增高的主要職業(yè)性因素。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,結(jié)腸癌和直腸癌危險因素的巢式病例對照研究,陳坤,等. 中華流行病學(xué)雜志,2001,22(6):439-441,(1)研究目的:探討結(jié)腸癌和直腸癌的危險因素(2)確定隊列:198
8、9年5月至1990年4月,在浙江省嘉善 縣所屬的10個鄉(xiāng)鎮(zhèn)中對30歲以上人群共 75842人進(jìn)行了結(jié)、直腸癌篩檢,共有 64693人參加了篩檢,應(yīng)答率為85.3%。 該篩檢人群即為本研究的隊列人群。,4.應(yīng)用實例二,多階段復(fù)合設(shè)計研究,(4)隨訪:依據(jù)嘉善縣結(jié)、直腸癌登記報告制度,對該隊 列
9、進(jìn)行隨訪。,(3)基線資料收集: 一般情況:年齡、性別、職業(yè)、文化水平等; 個人習(xí)慣:飲食情況、飲水情況、煙酒嗜好等; 臨床情況:大便性狀的改變、腹部手術(shù)史、腸道疾病 史、哮喘過敏史、腫瘤家族史、鉤蟲病史、 藥物服用史及精神刺激史等。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,(5)病例組和對照組的選擇: 病例組:該隊列人群在1990.5至1998.12新發(fā)生的結(jié)、直
10、 腸癌196例。病例中病理診斷占77.1%,手術(shù)診斷 占10.2%,內(nèi)窺鏡診斷占11.7%。對照組:按成組設(shè)計的原則,在上述6.4萬余隊列資料的計 算機(jī)數(shù)據(jù)庫中,完全隨機(jī)地抽取了980名未發(fā)生結(jié)、 直腸癌者。病例與對照人數(shù)的比值為1:5。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,(6)調(diào)查方法及質(zhì)量控制: 1989-1990年篩檢時的基線調(diào)查由經(jīng)過專門培訓(xùn)的鄉(xiāng)、村衛(wèi)生院醫(yī)生擔(dān)任,
11、并備有專門的《調(diào)查員手冊》作為統(tǒng)一詢問和填表的標(biāo)準(zhǔn)。調(diào)查詢問除因受檢對象外出外,均無拒檢。(7)資料整理和分析: 調(diào)查資料由專門人員兩次輸入計算機(jī),經(jīng)校對無誤后進(jìn)行分析。單因素和多因素非條件logistic回歸分析。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,,多階段復(fù)合設(shè)計研究,,多階段復(fù)合設(shè)計研究,,多階段復(fù)合設(shè)計研究,二、病例隊列研究(case-cohort study),對于巢式病例對照研究而言, Prentice RL(1986年)認(rèn)為:
12、①如果在此隊列基礎(chǔ)上進(jìn)行多項病例對照研究,每次研究均要選取對照,甚為費事;②按指示病例條件選取的配對對照,對于全隊列人群而言,可能是一個有偏樣本,代表性不強(qiáng),與病例對照研究中對照組的要求不符。因此,作者提出:在隊列建立后,以隨機(jī)抽樣或分層隨機(jī)抽樣從基礎(chǔ)隊列中抽出一個有代表性的子隊列(Sub-cohort), 以之作為對照,以解決上述兩個問題。,也稱病例參比式研究。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,1. 設(shè)計原理 建立研究隊列
13、,從全隊列中采用隨機(jī)或分層隨機(jī)抽樣的辦法,選取一定比例的樣本作為對照組,以隊列中所有隨訪的病例作為病例組,然后用一定的統(tǒng)計方法比較分析兩組資料。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,選擇隊列,確定病例組,確定對照組,收集資料,統(tǒng)計分析,,用病例對照研究的分析方法估計OR值,用準(zhǔn)似然危險度估計RR值,用Cox模型進(jìn)行多因素分析等。,,,,2. 實施方法,基線資料,隨訪,,,多階段復(fù)合設(shè)計研究,A1和A0分別表示子隊列暴露組中的發(fā)病人數(shù)和非暴露組
14、的發(fā)病人數(shù),B1和B0暴露組的人數(shù)和無暴露組的總?cè)藬?shù)。,準(zhǔn)似然危險度(pseudo risk):將子隊列按有暴露史和無暴露史分為兩個相對人群,分別計算暴露組和非暴露組的發(fā)病率。,估計關(guān)聯(lián)強(qiáng)度,多階段復(fù)合設(shè)計研究,OR=ad/bc,病例隊列研究統(tǒng)計分析四格表,多階段復(fù)合設(shè)計研究,病例-隊列研究與巢式病例對照研究不同奌,對照是隨機(jī)選取,不與病例進(jìn)行配比。 隨機(jī)對照中的成員如發(fā)生被研究的疾病,既作為 對照,又同時作為病例。
15、可以同時研究幾種疾病,不同疾病有不同的病例 組,但對照組都是同一組隨機(jī)樣本。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,3.應(yīng)用實例一,乙肝病毒感染與肝細(xì)胞癌關(guān)系的研究,1982年7月至1983年6月,在廣西省兩肝癌高發(fā)縣組建了7 917名25歲至64歲無肝癌的男性組成的隊列,調(diào)查了隊列成員的基本人口學(xué)資料,抽血分離血清-20℃保存。1984年7月、1985年11月和1986年9月對此隊列成員的生命統(tǒng)計資料進(jìn)行了隨訪。 1987年5月至6月對2
16、 072份血清標(biāo)本進(jìn)行了HBsAg 檢查。這些標(biāo)本包括:①截至1986年7月31日隊列中的所有死亡病例149例,其中肝癌死亡76例。②全隊列按年齡組(10歲)分層隨機(jī)抽樣(約25%)的子隊列(Subcohort)共1 923份。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,巢式病例對照研究: 為每例肝癌從隊列中按同民族、年齡相差兩歲以內(nèi)、居住地相同的候選人中,隨機(jī)抽出4例作為對照 ,按匹配病例對照設(shè)計進(jìn)行統(tǒng)計分析。病例隊列分析: 在子隊列1923
17、人中,HBsAg陽性為442例,與76例肝癌死亡病例的HBsAg情況進(jìn)行比較。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,乙肝感染與肝癌關(guān)系的巢式病例對照研究和病例隊列研究結(jié)果比較,多階段復(fù)合設(shè)計研究,對子隊列按標(biāo)準(zhǔn)隊列研究分析,已知: HBsAg(+)組肝癌死亡率:953.8/10萬 HBsAg(-)組肝癌死亡率:17.5/10萬, RR=55.1(95% CI= 7.3-414.0),多階
18、段復(fù)合設(shè)計研究,三、病例-病例研究(case-case study),基因與環(huán)境因素交互作用的研究:環(huán)境因素暴露對不同亞型病例作用差異的研究:傳統(tǒng)病例對照研究不用專門對照組,而通過不同基因型病例進(jìn)行分析。,Taylor 1989年提出了case-case study 的設(shè)計方法。,同義詞:case-only studies case-series study,多階段復(fù)合設(shè)計研究,病例分型標(biāo)志通常有
19、: ①基因型:如P53突變陽性、陰性 ②病因型:如出血型腦卒中與缺血型腦卒中 ③病理型:如食管癌的鱗癌和腺癌 ④暴露史型:如吸煙史陽性肺癌、吸煙史陰性肺癌 ⑤一般生物標(biāo)志型:如HBsAg+、HBsAg-,多階段復(fù)合設(shè)計研究,病例對照研究中環(huán)境因素與疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的分析,病例對照研究中易感基因型與疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度
20、的分析,基因、環(huán)境交互作用 ??,(一)基因與環(huán)境因素交互作用的研究,多階段復(fù)合設(shè)計研究,病例對照研究中基因、環(huán)境因素交互作用分析,ORge≥ORg+ORe-1: 相加模型 ORge≥ORg×ORe: 相乘模型相乘模型協(xié)同作用指數(shù)(Synergic index of mutiplication, SIM)的計算公式為: SIM=ORint=ORge/(ORg
21、5;ORe),多階段復(fù)合設(shè)計研究,假設(shè):基因與環(huán)境的作用相互獨立 則: ORint=ag/ce,多階段復(fù)合設(shè)計研究,通過對不同基因型病例危險因素暴露史的對比分析,研究疾病的基因-環(huán)境的交互作用。,因此, case-case study 研究基因-環(huán)境交互作用的設(shè)計原理為:,多階段復(fù)合設(shè)計研究,應(yīng)用實例:河南省林州市食管癌病因的分子流行病學(xué)研究,食用酸菜與P53對食管癌的協(xié)同作用分析,病例對照研究的SIM: ORint=
22、19.86/(3.43×4.33)=1.34 病例-病例研究的SIM:ORint=(6×55)/(19×10)=1.74,多階段復(fù)合設(shè)計研究,(二)環(huán)境因素對不同亞型病例作用差異的研究,設(shè)計原理 選取一組病例,對疾病可按基因型(如P53陽性、P53陰性),臨床類型(如出血型與缺血型腦卒中),病理學(xué)類型(如食管癌的鱗癌和腺癌)等區(qū)分為不同亞型,然后按某種標(biāo)志分為兩個亞組,分析某種環(huán)境因素暴露
23、對不同亞型病例作用的差異,研究其病因的差異性,為不同亞型病例的防治措施提供依據(jù),這種方法已被廣泛應(yīng)用。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,OR(P53+)=af/ce=(28×31)/(6×10)=17.3 OR(P53-)=bf/ed=(6×31)/(6×7)=4.4病例對照研究:OR(P53+)/OR(P53-)=17.3/4.4=3.9 病例系列研究:OR(P53+)/OR(P53-)=ad/bc=
24、4.4結(jié)論:表明吃酸菜對P53+食管癌的作用強(qiáng)于對P53-食管癌,酸菜具致突變性,也可能參與P53+的形成。,應(yīng)用實例:食用酸菜對不同P53表達(dá)食管癌作用分析,多階段復(fù)合設(shè)計研究,主要特點,研究對象: 僅為某類可再分亞型的病例。研究假設(shè)的前提: 研究的基因型與研究的環(huán)境因素相互獨立。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,優(yōu)越性: 僅用病例作為研究對象,直接對患病的兩個亞組比 較,免除收集對照組資料,尤其是生物標(biāo)本
25、的麻煩。 估計交互作用,所需樣本量小,精確度較高,同時 也避免了由于選擇對照而可能產(chǎn)生的選擇偏倚。局限性: 不能估計主效應(yīng)因素(基因、環(huán)境)與疾病的關(guān)系。 只能分析其相乘模型作用,而不能分析其相加模型 協(xié)同作用。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,病例對照研究與病例-病例研究所需樣本數(shù)比較,多階段復(fù)合設(shè)計研究,四、病例交叉研究(case-crossover design),Maclure在1991年提出提出了case-
26、crossover design,目的是為了研究某種危險因素短暫暴露觸發(fā)急性臨床事件的危險性。,臨床上有許多誘發(fā)因素導(dǎo)致的突發(fā)事件值得研究,誘發(fā)因素的闡明有利于突發(fā)事件的預(yù)防。如腦梗塞、腦出血、心肌梗塞、猝死、消化道出血等。對于這些事件的誘發(fā)因素,雖可用傳統(tǒng)病例對照研究,但對照選擇不易。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,這種方法是根據(jù)臨床經(jīng)驗和文獻(xiàn)資料,確定一個急性事件發(fā)作的風(fēng)險期(hazard period), 即可疑危險因素暴露至急性事件發(fā)生之
27、間的誘發(fā)期。風(fēng)險期也可在調(diào)查資料的分析中選定。,如Mittleman等在關(guān)于強(qiáng)體力活動誘發(fā)急性心肌梗塞的調(diào)查資料分析中發(fā)現(xiàn),發(fā)作前1小時為風(fēng)險期所得相對危險度最高,2-5小時相對危險度明顯下降,且趨于穩(wěn)定,故將風(fēng)險期選定為心肌梗塞發(fā)作前1小時。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,強(qiáng)體力活動誘發(fā)急性心肌梗死:,(可疑危險因素暴露至急性事件發(fā)生之間的誘發(fā)期),交叉:同一病例在風(fēng)險期暴露,成為病例,對照期暴露或不暴露均未發(fā)病,為對照。,,多階段復(fù)合設(shè)計研
28、究,1. 設(shè)計原理 比較同一研究對象在事件(如發(fā)病、死亡)發(fā)生時或稍前時(風(fēng)險時段)的暴露情況和事件未發(fā)生時(通常為比風(fēng)險期更早的某一時段,即對照時段)的暴露情況,分析比較病例在風(fēng)險時段和對照時段的暴露頻率差異,計算OR值。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,OR=c/b,病例交叉對照研究資料歸納模式,多階段復(fù)合設(shè)計研究,2. 主要特點,優(yōu)點: 無需選擇對照,可比性好 有效地控制個體特異性,如年齡、性別、遺傳、社 會經(jīng)濟(jì)條件等因素的
29、混雜效應(yīng) 特別適用于罕見急性事件, 如車禍、傷害、心血管事 件、支氣管哮喘等研究 節(jié)約樣本量,節(jié)省人力、物力、財力, 便于組織實施。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,,缺點: 研究時段的設(shè)定要恰當(dāng),過長、過短均會導(dǎo)致誤差。 對近時段和遠(yuǎn)時段暴露情況的記憶差別也可能引起 回憶偏倚。其結(jié)果代表短期的危險, 而不是累積危險。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,3.應(yīng)用實例1:消化性潰瘍病顯性出血誘發(fā)因素的研究,王來山,等.中華流行病學(xué)
30、雜志,1995,16(3):164-165,消化性潰瘍顯性出血(PUEB)139例,每例PUEB選一同性別、年齡相差<5歲的消化性潰瘍無出血(PUNB)者作對照,1∶1配比。對PUEB者出血之前最近10日內(nèi)(風(fēng)險期),以及風(fēng)險期前10日(對照期)內(nèi)相關(guān)因素進(jìn)行調(diào)查:,劇烈運動(運動時被迫張口呼吸)、慢性過度疲勞(非劇烈運動所致過度疲勞、經(jīng)8小時休息體力仍不能恢復(fù))、精神惡性刺激、暴食(≥平均每餐量的2倍)、空腹(非睡眠狀態(tài)連續(xù)12小時
31、未進(jìn)食物)、腐敗食物、大量飲酒(2小時內(nèi)飲酒量120克,濃度>38%)、非甾體抗炎藥(NSAID)史等。,研究對象和方法,多階段復(fù)合設(shè)計研究,對照的調(diào)查:病例對照研究:以其指示病例的調(diào)查期間為調(diào)查時間,對 對照同樣調(diào)查其各種研究因素的暴露情況。病例交叉研究:以每例PUEB者發(fā)現(xiàn)出血前10日內(nèi)為觀察時 段,倒計時第11~
32、20日內(nèi)為對照時段, 對兩時 段各因素存在情況進(jìn)行調(diào)查。,多階段復(fù)合設(shè)計研究,消化性潰瘍出血的配比及自身對照資料分析,多階段復(fù)合設(shè)計研究,3.應(yīng)用實例2:道路交通傷害的病例交叉研究,袁萍,等.中華流行病學(xué)雜志,2005,26(8):600-603,研究對象:所有研究對象為2004 年2 - 9 月在成都市區(qū)發(fā) 生車禍并負(fù)有主要責(zé)任以上的四輪機(jī)動車駕
33、 駛員,調(diào)查時間距離事故時間在4 天以內(nèi)。研究方法:根據(jù)不同危險因素的特點,設(shè)立危險期和對照期, 收集研究對象危險期和對照期內(nèi)的暴露信息。質(zhì)量控制:對每個研究變量進(jìn)行了明確定義; 采用匿名方式, 駕駛員進(jìn)行面訪; 調(diào)查時機(jī)一般是在交警處理完 事故再進(jìn)行調(diào)查;及時與交警和事故非責(zé)任(次責(zé)) 方聯(lián)系以核實駕駛員回答問題的真實性。,研究對象和方法,多階段復(fù)合設(shè)
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