cushing綜合征

1、1. 掌握皮質醇增多癥（庫興綜合征）的主要病因。2. 病理生理要點、臨床特征和治療方法。,講授目的和要求,講授主要內容,定義臨床表現診斷和鑒別診斷治療,Cushing’s syndrome，又稱皮質醇增多癥(hypercortisolism)。各種原因引起的腎上腺分泌過多糖皮質激素（以皮質醇為主）導致的臨床綜合征，伴腎上腺雄性激素以及鹽皮質激素不同程度分泌增多。,定 義,,庫欣綜合征臨床類型：1.典型病例2.重型

2、3.早期病例4.以并發(fā)癥為主者5.周期性,臨床表現,機制：過多Cortisol促使脂肪動員、分解增多、合成減少;糖異 生加強，BG升高，INS分泌增多。促進脂肪合成和重新分布。,典型病例:,,1)脂質代謝紊亂：向心性肥胖、滿月臉、水牛背、多血質、紫紋等。鎖骨上窩脂肪墊。頰部及鎖骨上窩脂肪堆積有特征性。,,2）蛋白質代謝紊亂： 皮膚菲薄，皮膚彈性纖維斷裂，可見微血管的紅色--紫紋。毛細血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎縮及無

3、力。骨質疏松，病理性骨折。 機制：過多Cortisol致蛋白質分解增加，生糖氨基酸增多致糖異生加強，負氮平衡。,3) 糖代謝紊亂： 外周組織糖利用減少 肝糖輸出增多糖異生增加糖耐量受損繼發(fā)性 (類固醇性) 糖尿病,4) 電解質紊亂： 　　機制：過多Cortisol致潴鈉排鉀，高血壓，低血鉀(去氧皮質酮鹽皮質樣作用)、水腫及夜尿增加，低血鉀性堿中毒 (異位ACTH綜合征和腎上腺皮質癌),5) 心血管病變

4、 導致高血壓的原因：Cortisol鹽皮質樣作用； 容量擴張； 血管活性物加壓反應增強；血管舒張受抑制。,6）全身及神經系統肌無力、不同程度的神經、情緒反應?？捎蓄惼?。,7）對感染抵抗力下降 免疫功能抑制抗體形成受阻 中性粒細胞吞噬減弱,8) 血液改變 多血質:(RBC，WBC增多) 淋巴組織萎縮淋巴細胞和白細胞百分比率減少;,9) 性腺功能障礙 機制：腎上腺雄激素產生過多及皮質醇抑

5、制垂體促性腺激素。女性多囊卵巢綜合征：月經紊亂或閉經、痤瘡、多毛、男性化(生須、喉結增大、乳房萎縮、陰蒂肥大—腎上腺癌？)。男性性功能低下：陰莖縮小, 睪丸變軟。,庫欣綜合征臨床表現,1、依賴ACTH的庫欣綜合征(1)依賴垂體ACTH的Cushing病 庫欣綜合征中最常見(70%) 好發(fā)年齡為20～40歲 女性多于男性(女:男 = 2:1) 病因:垂體ACTH微腺瘤(直徑10mm, 蝶鞍受累達10%～15%, 可有視野缺損、

6、雙顳側偏盲)或下丘腦功能失調(垂體結構功能正常),各種類型的病因及臨床特點,腫瘤組織病理特點:(1)可有多種腫瘤類型: 嫌色細胞瘤、嗜堿性細胞瘤、嗜酸性細胞瘤、混合性細胞瘤(2)ACTH增多導致 雙側腎上腺皮質束裝帶、網狀帶增生,腫瘤組織功能特點:(1)垂體ACTH瘤為部分自主性, 大劑量DXM可抑制其分泌(2)不依賴CRH(3)ACTH瘤可同時分泌多種激素，如：PRL,(2)異位ACTH綜合征 (ectopic ACT

7、H syndrome) 垂體外惡性腫瘤分泌ACTH增多, 雙側腎上腺皮質增生。可由小細胞肺癌、支氣管類癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些還可分泌CRH----ACTH釋放激素)。占庫欣綜合征10%。,分型：1）緩慢發(fā)展型2）迅速進展型,正常腎上腺CT掃描,異位ACTH綜合征(肺部惡性腫瘤) 雙側腎上腺增生,,,常見原因(按發(fā)病率順序)小細胞肺癌、支氣管類癌胸腺癌胰腺癌 (胰島細

8、胞癌)嗜鉻細胞瘤神經母細胞瘤甲狀腺髓樣癌以及腎上腺髓質睪丸、卵巢腮腺胃腸道腫瘤,(1). 腎上腺皮質腺瘤的特點:占庫欣綜合征20%成年男性多見腺瘤直徑3～4cm 重量40g±(5～30g) 包膜完整 單個多見, 少數為多個 起病緩,病情不重 多毛及雄激素增多程度輕,腎上腺腫瘤肉眼：包膜完整, 棕黃色, 表面光滑, 均質, 與正常腎上腺組織分界。,2、不依賴ACTH的庫欣綜合征,顯微鏡

9、: 細胞排列呈巢狀或小梁狀,富含脂質,胞槳清亮,細胞與正常腎上腺皮質束狀帶細胞相似,腎上腺皮質腺瘤,(2) 腎上腺皮質癌 占Cushing’s syndrome5%以下體積常>100g，腺瘤直徑≥5cm包膜浸潤, 生長快, 晚期可轉移至淋巴結、肝、肺 臨床癥狀重: 高血壓、低血鉀 (DOC增多有關)、女性多毛、痤瘡及雄激素增多DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮質酮),(3)不依賴AC

10、TH的雙側性腎上腺小結節(jié)性增生,又稱Meador綜合征或原發(fā)性色素性結節(jié)性腎上腺病 多為兒童庫欣綜合征表現或為家族性發(fā)病腎上腺多結節(jié)(多數直徑<0.5cm)ACTH降低大劑量DXM不可抑制(自主分泌),(4)不依賴ACTH的雙側性腎上腺大結節(jié)性增生腎上腺增大，重量可達24～500g結節(jié)直徑>0.5cm多為良性ACTH降低大劑量DXM抑制不明顯,,診斷步驟：是否為庫欣綜合征庫欣綜合征的病因,診斷及鑒別

11、診斷,診斷依據：臨床表現：1)有典型癥狀、體征者，可根據外觀作出診斷。 最有價值的體征：滿月臉、多血質、紫紋。2)癥狀不典型者 (以心衰、病理性骨折、神經癥狀為首發(fā)癥狀者)注意鑒別。,一、 確診庫欣綜合征,1）血生化： 血鉀降低、 代謝性堿中毒、糖耐量降低2）影像學檢查： X線: 骨質疏松，少數蝶鞍擴大 腎上腺B超或CT: 雙側腎上腺增生或腫瘤 MRI: 垂體結節(jié)或腫瘤,實驗室以及特殊檢查,左側腎

12、上腺腫塊(箭頭)攝入放射性標記物濃度增加, 右側未見腎上腺攝取. 右側大塊背景為肝臟顯影。,腎上腺皮質腺瘤碘化膽固醇核素掃描 (后位觀)靜脈注射放射性藥物5天后照相,(1)正常血漿皮質醇 晝夜節(jié)律(μg/dl)8am：275～550nmol/L(10～20)4pm：85～275nmol/L (3～10)12N < 140nmol/L (<5),3）糖皮質激素異常的測定,異常血漿皮質醇晝夜節(jié)律:晝夜節(jié)律消失

13、, 血漿皮質醇水平升高，夜間可以高于白天。,(2) 24h尿游離皮質醇(free cortisol)(24hUFC) 血漿游離皮質醇腎小球濾過。大部腎小管重吸收。小部隨尿排出, 即尿游離皮質醇。近似腎上腺皮質醇分泌率, 不受晝夜分泌節(jié)律影響。具較大診斷價值。異位ACTH綜合征和腎上腺皮質癌明顯升高。庫欣病及腺瘤輕度或明顯升高。正常值：130～304nmol/24hU。連續(xù)3次正常, 可排除庫欣綜合征。,(3) 地塞米松（

14、dexamethasone, dxm）抑制試驗目的：下丘腦–垂體–腎上腺軸是否為外源糖皮質激素抑制？ 為何選擇地塞米松？ ① 作用強大( >強的松40倍)而用量小； ② 其代謝物尿排泄量低，不影響尿代謝產物測定； ③ 地塞米松D環(huán)已經16α- 甲基修飾。皮質醇抗體(針對皮質醇D環(huán))不與地塞米松反應，不影響血、尿皮質醇測定。,目的：鑒別肥胖與庫欣病。方法：口服地塞米松0.75mg, q8h，連續(xù)2天。測定試驗前及

15、后第2天的24hU17-OH和24hUFC。結果：正常人24hU17-OH, 24hUFC抑制到對照值50%以下。庫欣綜合征多數不能抑制到對照值的50%以下。,（一）小劑量地塞米松抑制試驗,目的：鑒別異位ACTH綜合征, 腎上腺皮質腺瘤或癌。方法：口服地塞米松0.75mg, q8h，連續(xù)2天。測定試驗前及后第2天的24hU17-OH和24hUFC。結果：庫欣綜合征患者，大劑量dxm可完全抑制ACTH分泌。異位ACTH綜合征和

16、腎上腺皮質腫瘤者大多不能被抑制。,（二）大劑量地塞米松抑制試驗,(4)尿代謝產物測定(一)24hU17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid) 皮質醇和可的松的四氫代謝產物 24hU17-OHCS排量約為24h皮質醇分泌量25%～40% 正常：8.3～33.8μmol/24hU 異常：>55μmol(20mg)/24hU 庫欣:≧75μmol

17、(25mg),(二)24h U 17-KS(17-ketosteroid) 睪丸和腎上腺分泌的雄激素及代謝產物 男性尿17-KS的1/3來自睪丸，2/3來自腎上腺 女性主要來自腎上腺以及很少量來自卵巢 異位ACTH綜合征和腎上腺皮質癌明顯升高,4)血漿ACTH測定 ACTH來源于POMC(腺垂體)正常人ACTH與皮質醇有相同晝夜節(jié)律 意義：庫欣病和異位ACTH綜合征時，ACTH增加、晝夜節(jié)律消失、CRH降低；

18、與腎上腺腫瘤相區(qū)別。正常值： 8am 2.31～18pmol/L (10.5～82pg/ml) 4pm 1.7～16.7pmol/L (7.6～76pg/ml)12mn 0～8.7pmol/L (0～39.7pg/ml),,1 Cushing’s disease治療：(1)經蝶竇垂體瘤手術，首選，最理想治療方案。術后一周內腎上腺功能減低為手術成功表現, 暫時性腎上腺功能不足的處理：手術日靜

19、注氫化可的松300mg；術后第1天200mg、第2～3天各150mg；第4～5天各100mg；第6～7天各50mg。一周后, 強的松5～10mg/d維持6～12個月。術后4～6個月ACTH分泌功能可恢復。,治 療,(2)未能摘除垂體微腺瘤或不能手術者，腎上腺一側全切，另一側次全切(90%)或全切，垂體放療(直線加速器)。術后注意防治Nelson綜合征(皮膚黏膜色素沉著、ACTH升高、垂體瘤)。激素替代治療。(3)垂體放療：輕癥