《藥物的分布》

1、第 四 章,藥物的分布,第一節(jié) 概 述,分布（ distribution ）：指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運送到體內(nèi)各臟器、組織的過程。了解藥物的體內(nèi)分布特征，對于預(yù)測藥物的治療作用、藥物的蓄積和毒副作用，保證用藥安全和開發(fā)新藥都有非常重要的意義。,一、組織分布過程,藥物的組織分布過程圖,二、組織分布與藥效,藥物在體內(nèi)各組織分布的程度和速度，主要取決于組織器官的血流速度和藥物與組織器官的親和力。 藥物在體內(nèi)的分布

2、和藥效密切相關(guān)，藥物分布到達(dá)作用部位的速度越快，起效就越迅速，藥物和作用部位的親和力越強(qiáng)，藥效就越強(qiáng)越持久。,第二節(jié) 影響分布的因素,一、組織血流量（blood flux in tissue）在血流量豐富的組織器官中藥物的分布就迅速而且數(shù)量更多。按血流循環(huán)速度的不同，分為：循環(huán)速度較快的臟器：腦、肝、腎等循環(huán)速度較慢的組織：肌肉、皮膚等循環(huán)速度慢的組織：脂肪、結(jié)締組織等,再分布（ redistribution）,人體各組織

3、器官的血流量是不均一的。藥物由血液向器官組織的分布速度主要取決于該組織器官的血流量和膜的通透性。如：肝、腎、腦、肺等血流豐富的器官藥物分布較快。再分布：藥物首先分布到血流量大的組織發(fā)揮作用，隨后由于其脂溶性高又向血流量少的組織轉(zhuǎn)移。如：硫噴妥鈉。,人體各組織器官的血流量,毛細(xì)血管的通透性主要取決于管壁的類脂質(zhì)屏障和管壁上的微孔。大多數(shù)藥物以被動擴(kuò)散的方式通過毛細(xì)血管壁，而小分子的水溶性藥物可經(jīng)微孔轉(zhuǎn)運，其通透性與分子量密切相關(guān)。 藥

4、物的pKa值和油/水分配系數(shù)可影響到藥物對細(xì)胞膜的通透性。未解離型和脂溶性大的藥物容易通過。,二、血管的通透性,一些水溶性物質(zhì)透過肌肉毛細(xì)血管的速度,,,,血漿蛋白結(jié)合（plasma protein binding）:進(jìn)入血液的藥物，一部分在血液中呈非結(jié)合的游離狀態(tài)存在，一部分與血漿蛋白結(jié)合成為結(jié)合型藥物，暫時失去活性，“儲存”于血液中，不能向組織器官內(nèi)轉(zhuǎn)運。,三、藥物與血漿蛋白結(jié)合率,藥物與血漿蛋白結(jié)合后暫時失去藥理活性。藥物與血漿

5、蛋白結(jié)合后不易透過毛細(xì)血管壁、血腦屏障及腎小球，代謝、排泄↓，藥物作用時間↑。藥物與血漿蛋白結(jié)合是一種可逆的結(jié)合過程，有飽和現(xiàn)象。血漿中藥物的游離型和結(jié)合型之間保持著動態(tài)平衡關(guān)系。,血漿蛋白結(jié)合的特點,主要有三種蛋白質(zhì)：白蛋白（albumin） 、α1-酸性糖蛋白（alpha acid glycoprotein, AGP）和脂蛋白（lipoproteins） 。白蛋白占血漿蛋白總量的60%，在藥物與蛋白結(jié)合中起主要作用。許多堿性和

6、中性藥物可與AGP和脂蛋白結(jié)合。,與藥物結(jié)合有關(guān)的蛋白質(zhì),（一）蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布,假設(shè)與藥物結(jié)合的蛋白質(zhì)，其分子中的幾個結(jié)合部位都具有同樣親和性，一個藥物分子只與一個蛋白質(zhì)結(jié)合部位結(jié)合，且相互無作用時，則藥物的蛋白結(jié)合與組織轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系應(yīng)為：,,平衡時的結(jié)合常數(shù)為：[Df]，[Db]分別為游離藥物和結(jié)合藥物的摩爾濃度，P為蛋白質(zhì)總摩爾濃度，n為每一分子蛋白質(zhì)表面的結(jié)合位點數(shù)。,,K值反映了藥物與蛋白親和力的大小。 K值越大，藥

7、物與蛋白質(zhì)結(jié)合能力越強(qiáng)。 一般高蛋白結(jié)合藥物的K 值范圍通常在105～107 mmol·L–1，而低結(jié)合或中等結(jié)合強(qiáng)度的K值通常在102 ～104 mmol·L-1 范圍 與血漿蛋白結(jié)合的藥物與血漿中全部藥物的比例，可用血漿蛋白結(jié)合率（β）來表示：,,設(shè)游離藥物濃度對總濃度之比值為α，則：,血漿中游離藥物濃度Df、血漿蛋白總濃度nP、親和力是影響血漿蛋白結(jié)合率的重要因素。,不同蛋白結(jié)合率的藥物在血漿中的量與體內(nèi)的

8、藥物量的關(guān)系,分析：,蛋白結(jié)合率高的藥物，體內(nèi)藥物量少時，幾乎全部存在于血漿中。當(dāng)體內(nèi)藥物量增加到某一程度時，血漿中藥物所占比例急劇下降，大量藥物轉(zhuǎn)移至組織中。因此，當(dāng)應(yīng)用蛋白結(jié)合率高的藥物時，由于給藥劑量增大使蛋白出現(xiàn)飽和或同時服用另一種蛋白結(jié)合能力更強(qiáng)的藥物后，由于競爭作用將其中一個蛋白結(jié)合能力較弱的藥物置換下來，這樣都能夠使游離型藥物濃度增加，從而引起藥理作用顯著增強(qiáng)或出現(xiàn)毒副作用。,藥物的分布、代謝、排泄以及與相應(yīng)受體結(jié)合繼而發(fā)

9、生藥理效應(yīng)都以游離形式進(jìn)行，因此血中游離藥物濃度的變化是影響藥效的重要因素。 藥物與血漿蛋白可逆性結(jié)合，是藥物在血漿中的一種貯存形式，能降低藥物的分布與消除速度，使血漿中游離型藥物保持一定的濃度和維持一定的時間。毒副作用較大的藥物與血漿蛋白結(jié)合可起到減毒和保護(hù)機(jī)體的作用。,（二）蛋白結(jié)合與藥效,動物種屬：不同動物的血漿蛋白對藥物的親和力不同，一般研究藥物蛋白結(jié)合性時常采用牛血清蛋白。性別差異：激素類藥物生理和病理狀態(tài)年齡：血漿

10、的容量及其組成隨年齡而改變疾?。喝绺斡不?、慢性腎炎，腎功能不全,（三）影響蛋白結(jié)合的因素,四、藥物與組織的親和力,藥物在體內(nèi)的選擇分布與不同組織對藥物的親和力不同有關(guān)。一般組織結(jié)合是可逆的，藥物在組織與血液間保持著動態(tài)平衡關(guān)系。多數(shù)情況下，藥物的組織結(jié)合起著藥物的貯存作用，如果貯存部位是藥理作用的部位，則可能延長作用時間。,五、藥物相互作用,藥物與蛋白結(jié)合大多數(shù)是非特異性的，許多理化性質(zhì)相似的藥物、代謝物可能競爭相同的結(jié)合位點。

11、一些結(jié)合率高的藥物與另一種與其競爭使結(jié)合率下降的藥物聯(lián)合使用，使游離型藥物大量增加，最終導(dǎo)致藥效的改變和不良反應(yīng)的產(chǎn)生。一般來講，藥物相互作用對蛋白結(jié)合率高的藥物影響明顯。,六、藥物理化性質(zhì),藥物的脂溶性、分子量、解離度、化學(xué)結(jié)構(gòu)以及與蛋白質(zhì)結(jié)合能力等理化性質(zhì)都會明顯地影響這種被動轉(zhuǎn)運方式，從而影響藥物的體內(nèi)分布。,案例4-2,問題：1．戊巴比妥鈉與硫噴妥鈉結(jié)構(gòu)類似，為什 么硫噴妥鈉可用于誘導(dǎo)麻醉？ 2．影響藥物分布的因素有哪些？

12、,分 析,鎮(zhèn)靜催眠藥戊巴比妥鈉的2-位氧原子被硫原子取代后得到硫噴妥鈉，其脂溶性明顯增強(qiáng)，給藥后易透過血腦屏障迅速分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用，同時又由于其脂溶性強(qiáng)，對脂肪組織的親和力大，很快再次分布轉(zhuǎn)入脂肪組織中，使腦內(nèi)濃度迅速降低，所以硫噴妥鈉作用迅速而短暫，臨床上常用作誘導(dǎo)麻醉。,第四節(jié) 藥物的腦內(nèi)分布,血腦屏障（blood-brain barrier）：血液與腦組織之間存在著組織解剖學(xué)屏障，使腦組織對外來物質(zhì)有選擇性的攝取的能力

13、。作用：保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其具有穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境。,血腦屏障模式圖,血腦屏障的組織解剖學(xué),腦和脊髓毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞被一層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍，細(xì)胞間連接緊密，細(xì)胞間隙較少，形成了連續(xù)性無膜孔的毛細(xì)血管壁。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的主要成分是脂質(zhì)。腦血管的這種結(jié)構(gòu)形成了較厚的脂質(zhì)屏障，能夠有效阻擋水溶性和極性藥物透入腦組織。,腦屏障的分類,血液－腦屏障血液－腦脊液屏障腦脊液－腦屏障,血腦屏障是影響藥物轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵步驟,一、藥物由血液向CNS轉(zhuǎn)運,

14、轉(zhuǎn)運方式：以被動轉(zhuǎn)運為主轉(zhuǎn)運環(huán)境 ：pH = 7.4影響因素：藥物的理化性質(zhì)（分子量、解離度、脂溶性、與血漿蛋白結(jié)合能力、藥物酸堿性），組織液的pH，腦組織的病理狀況等。,幾種分子型藥物由血液向腦脊液轉(zhuǎn)運的速度與理化性質(zhì)之間的關(guān)系,,,幾種離子型藥物由血液向腦脊液轉(zhuǎn)運的速度與理化性質(zhì)之間的關(guān)系,,在某些病理狀態(tài)下（如腦膜炎）血腦屏障的通透性增大，一般不易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大多數(shù)水溶性的藥物以及在血漿pH7.4時能解離的藥物透入腦

15、脊液的量明顯增多，有利于藥物發(fā)揮治療作用。藥物由血液向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運還存在主動轉(zhuǎn)運機(jī)制，如氨基酸等。,二、提高藥物腦內(nèi)分布的方法,頸動脈灌注高滲甘露醇溶液，使血腦屏障暫時打開，增加藥物入腦。對藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，引入親脂性基團(tuán)，制成前藥，增加化合物脂溶性。使用高分子材料，將藥物制成納米粒，可提高藥物的腦內(nèi)分布。利用腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的特異性載體。通過鼻腔途徑給藥，使藥物繞過血腦屏障，直接進(jìn)入腦組織。,第六節(jié) 藥物的胎兒內(nèi)分布,據(jù)

16、報道92％的孕婦至少用過1種藥物，4％的孕婦用過10種以上的藥物，約2％的新生兒有生理缺陷，這些與妊娠期的藥物濫用有關(guān)。在母體循環(huán)系統(tǒng)與胎兒循環(huán)系統(tǒng)之間，存在著胎盤屏障，胎盤屏障對母體與胎兒間的體內(nèi)物質(zhì)和藥物交換起著十分重要的作用。,反應(yīng)停事件,胎兒血液循環(huán),胎盤血液循環(huán),一、胎盤的藥物轉(zhuǎn)運,胎盤屏障：進(jìn)入母體循環(huán)系統(tǒng)的藥物必須穿過胎盤和胎膜才影響胎兒。但在妊娠后期絕大多數(shù)藥物可通過胎盤到達(dá)胎兒體內(nèi)。轉(zhuǎn)運方式：以被動轉(zhuǎn)運為主影響因

17、素：藥物理化性質(zhì)：脂溶性、解離度、分子量等藥物蛋白結(jié)合率：游離型藥物胎盤的功能狀況：胎盤血流量、胎盤代謝、胎盤生長、藥物在孕婦體內(nèi)的分布等,Ⅰ分子大小Ⅱ脂溶性和解離度Ⅲ濃度梯度Ⅳ胎盤厚度和面積CF胎兒血液中藥物濃度CM母體血液中藥物濃度,藥物通過胎盤進(jìn)入臍靜脈，由胎兒血循環(huán)轉(zhuǎn)運至胎兒體內(nèi)各部分。藥物在胎兒和母體內(nèi)的分布是不同的，在胎兒體內(nèi)各部分的藥物分布同樣也有差異影響因素藥物的蛋白結(jié)合率胎盤膜的透過性胎兒體內(nèi)

18、各組織屏障的成熟程度,二、胎兒體內(nèi)的藥物分布,第七節(jié) 脂肪組織分布與蓄積,蓄積 accumulation：長期連續(xù)用藥時，機(jī)體某些組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨勢。 產(chǎn)生原因：藥物對該組織有特殊親和性，此時藥物從組織游離入血的速度比進(jìn)入組織的速度慢，該組織就起了一種貯庫的作用，也可能導(dǎo)致蓄積中毒。,,油/水分配系數(shù)較高的藥物容易從水性血漿環(huán)境中分布進(jìn)入脂肪組織。這一分布過程是可逆的，但藥物從脂肪組織中解脫非常慢，以至于當(dāng)藥物從血液中

19、消除，組織中的藥物仍可滯留很長時間。若蓄積的部位為非藥物的靶部位，就會產(chǎn)生藥物的不良反應(yīng)。,例如：,氯丙嗪：能夠與皮膚和眼睛中的黑色素結(jié)合，服用后可出現(xiàn)視網(wǎng)膜色素癥。四環(huán)素：可與鈣生成不溶性的絡(luò)合物，滯留在小兒新形成的牙齒和骨骼中，從而導(dǎo)致新生兒骨生長抑制以及牙齒變色和畸形。,脂肪組織分布,脂肪組織中血管少，血液循環(huán)緩慢，藥物在其間的轉(zhuǎn)運較慢。影響藥物在脂肪中分布的因素：藥物解離度脂溶性蛋白結(jié)合率脂肪是藥物的體內(nèi)儲庫，可以

20、降低藥物的血藥濃度，減輕毒性；影響藥效的顯現(xiàn)和作用持續(xù)時間。,例：硫噴妥,特點：脂溶性很高，數(shù)分鐘內(nèi)血液和CNS的濃度↑，出現(xiàn)催眠作用。小劑量時，血藥濃度立即↓，組織中濃度↓，作用時間很短，很快蘇醒。大劑量時，脂肪濃度↑，1h后脂肪中藥物濃度高于血漿濃度，約3h達(dá)到高峰，作用時間可持續(xù)4～5h。小劑量連續(xù)多次可產(chǎn)生持續(xù)的蓄積效果。,第八節(jié) 藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計,藥物劑型因素影響藥物的分布。藥物新劑型如緩控釋制劑、靶向制劑、透

21、皮給藥系統(tǒng)等都因控制釋藥速度、程度及方式對藥物分布產(chǎn)生影響。微粒給藥系統(tǒng)采用高分子材料將藥物包裹在微粒中，且微粒粒徑很小，為幾十個納米到幾十個微米，因此體內(nèi)分布有其特殊性。,（一）微粒給藥系統(tǒng)在血藥循環(huán)中的處置1. 首先在血液中分布，并隨血液進(jìn)行全身循環(huán)：微粒在血液中會和有關(guān)物質(zhì)發(fā)生相互作用，如單核巨噬細(xì)胞的吞噬、血漿蛋白的結(jié)合、酶的降解等。此外，微粒還會和血液中的一些蛋白發(fā)生相互作用，如調(diào)理素和高密度脂蛋白。,一、微粒給藥系統(tǒng),,

22、調(diào)理素，即各種免疫球蛋白，可吸附于脂質(zhì)體表面，介導(dǎo)進(jìn)一步被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞吞噬。高密度脂蛋白，能夠與脂質(zhì)體雙分子層上的磷脂分子相互作用，導(dǎo)致脂質(zhì)體雙分子層膜破壞，藥物釋放，同時在調(diào)理素介導(dǎo)下被巨噬細(xì)胞吞噬。,粒徑>7μm，通常被肺毛細(xì)血管機(jī)械性截留，再被該部位的單核巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺泡。粒徑<7μm，大部分聚集于單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，被肝和脾中的單核巨噬細(xì)胞攝取。粒徑<0.2μm，納米載藥微粒，進(jìn)入網(wǎng)

23、狀內(nèi)皮系統(tǒng)后通過毛細(xì)血管上的孔隙逃逸重新進(jìn)入體循環(huán)的機(jī)會大大增加。,2. 穿過血管壁，在組織間隙積聚：微粒根據(jù)其粒徑的大小可隨血液循環(huán)轉(zhuǎn)運到特定的組織部位。,3. 通過細(xì)胞的內(nèi)化作用向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運：,4. 微粒的細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運：,總 結(jié)：,微粒的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運是藥物在靶標(biāo)部位發(fā)生作用的關(guān)鍵步驟，調(diào)理素的介導(dǎo)和細(xì)胞的識別是微粒細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運的必要條件，細(xì)胞的吞噬作用是微粒細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運的主要方式。微粒的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運過程為：識別—結(jié)合—內(nèi)吞—溶酶體—釋

24、放藥物。,（二）影響分布的因素,1. 粒徑對分布的影響在體內(nèi)的宏觀分布主要受粒徑的影響。粒徑較大，通過機(jī)械性栓塞作用分布到相應(yīng)的部位。粒徑較小，聚集于單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)。粒徑更小，有可能避免巨噬細(xì)胞的攝取，分布到其他組織中。,2. 電荷的影響,白細(xì)胞表面通常帶負(fù)電荷，帶正電的微粒很容易和白細(xì)胞發(fā)生吸附作用，而帶負(fù)電荷的微粒則由于排斥作用不易被白細(xì)胞吞噬。微粒的表面ζ電勢也可影響其和血漿蛋白的結(jié)合。微粒在血液中有被血小板表面吸

25、附的傾向。微粒表面負(fù)電勢的絕對值越高，血小板的附著能力就越強(qiáng)。,二、制劑設(shè)計,靶向制劑使藥物選擇性分布于靶器官或作用部位，全身攝取很少，這樣就可以提高藥效，降低毒副作用。藥物靶向制劑一般包括：被動靶向制劑主動靶向制劑物理化學(xué)靶向制劑,（一）被動靶向制劑設(shè)計,被動靶向制劑是指進(jìn)入體內(nèi)的載藥微粒被巨噬細(xì)胞作為外來異物所吞噬而實現(xiàn)靶向的制劑。常采用脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)生物材料等作為載體材料，將藥物包裹或嵌入于其中制成微粒給藥系統(tǒng)，經(jīng)

26、注射給藥后，微粒吸附血液中的調(diào)理素，粘附在巨噬細(xì)胞表面，然后通過內(nèi)吞、融合等使藥物定位、濃集并釋放于巨噬細(xì)胞豐富的器官。,微 乳,微乳的靶向性特點在于它對淋巴的親和性，在腸道吸收后經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運，可避免肝的首過效應(yīng)，提高藥物的生物利用度。微乳還具有腦靶向性，一方面由于微乳粒徑小，容易逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的捕獲和吞噬；另一方面微乳中的油相組分增強(qiáng)了藥物與腦組織的親和性。,微 球,微球的分布主要受粒徑的影響，因此可以根據(jù)治療需求，設(shè)計不同大小

27、的粒徑達(dá)到給藥目的。通過控制粒徑使微粒滯留在癌體周圍的毛細(xì)血管中，一方面由于栓塞作用可切斷腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)，另一方面載藥微粒在局部持續(xù)釋放藥物，可顯著提高局部藥物濃度，提高抗癌效果。,脂質(zhì)體,脂質(zhì)體的組成與細(xì)胞膜相似，能與組織細(xì)胞吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合，從而被細(xì)胞攝取。 脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)可被巨噬細(xì)胞作為外界異物而吞噬攝取，在肝、脾和骨髓等單核-巨噬細(xì)胞較豐富的器官中濃集。 如治療利什曼病使用的含銻和含砷的藥物，阿霉素等。,納米粒,藥

28、物制成納米粒后，具有緩釋、靶向、提高療效和降低毒副作用的特點。注射納米粒不易阻塞血管，可靶向于肝、脾、肺，少量進(jìn)入骨髓。亦可由細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間穿過內(nèi)皮壁到達(dá)靶部位。 如口服胰島素聚氰基丙烯酸烷脂納米球，環(huán)孢素A聚氰基丙烯酸異丁酯納米囊等。,（二）主動靶向制劑設(shè)計,抗體介導(dǎo)的主動靶向：利用抗原-抗體結(jié)合及配體-受體結(jié)合等生物特異性而避免巨噬細(xì)胞的攝取，改變微粒在體內(nèi)的自然分布而到達(dá)特定的靶部位。 前體藥物：是活性藥物衍生而成的藥理惰性

29、物質(zhì)，只有在特定靶區(qū)才能被激活發(fā)揮而作用。,（三）物理化學(xué)方法的主動靶向,1. 磁性微粒： 將磁粉和藥物同時包裹入設(shè)計的微粒載藥系統(tǒng)中，在應(yīng)用時通過外加磁場，在磁力的作用下將微粒導(dǎo)向分布到病灶部位。對于治療離表皮較近的癌癥如乳腺癌、食管癌等顯示出特有的優(yōu)越性。,2. 熱敏靶向 在相變溫度時，脂質(zhì)體中的磷脂產(chǎn)生從膠晶態(tài)過渡到液晶態(tài)的物理轉(zhuǎn)變，脂質(zhì)體膜的通透性增加，此時藥物的釋放最多。 利用脂質(zhì)體的這種性質(zhì)，選擇不同的磷脂在一定的比

30、例下構(gòu)成脂質(zhì)體的膜，使該膜的相變溫度略高于體溫，制成溫度敏感脂質(zhì)體。 靜注這種脂質(zhì)體隨血循環(huán)到達(dá)靶部位時，再配合在靶部位局部加熱至42℃，則可造成脂質(zhì)體在靶區(qū)釋放藥物，使局部藥物濃度提高，發(fā)揮療效，同時減少藥物的全身性不良反應(yīng)。,3. pH敏感靶向利用腫瘤間質(zhì)液的pH值比周圍正常組織顯著低的特點，可制備pH敏感脂質(zhì)體，這種脂質(zhì)體在低pH范圍內(nèi)可釋放藥物。 通常采用對pH敏感的類脂材料構(gòu)成脂質(zhì)體的膜，這些材料在pH降低時，可導(dǎo)致脂