csco結(jié)直腸癌指南更新

1、2019 CSCO結(jié)直腸癌指南更新略講,吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院胃腸結(jié)直腸外科 張小禹,五個(gè)方面的更新,1.新增影像報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)化模板,,,,2.使用NGS測(cè)序需要注意資質(zhì),3.非轉(zhuǎn)移性患者更新診斷和輔助治療,4.重點(diǎn)：轉(zhuǎn)移性患者的治療更新共8處,5.直腸癌的治

2、療更新,25個(gè)更新條目,1. 第 17~18 頁，2.2.1 結(jié)腸癌的診斷：刪除 CT 仿真腸鏡的Ⅱ級(jí)推薦；增加胸部平掃 CT 的Ⅱ級(jí)推薦。修訂注釋 a，b，c，d，e，f，g。,2019,2018,,1. 第 17~18 頁，2.2.1 結(jié)腸癌的診斷：刪除 CT 仿真腸鏡的Ⅱ級(jí)推薦；增加胸部平掃 CT 的Ⅱ級(jí)推薦。修訂注釋 a，b，c，d，e，f，g。,2019【注釋】a. 患者存在臨床顯性腸梗阻，鑒于結(jié)腸鏡檢查前腸道準(zhǔn)備會(huì)加劇梗

3、阻或造成穿孔，原則上禁止行結(jié)腸鏡檢查。臨床疑似或診斷腸梗阻患者不建議鋇劑灌腸檢查。b. 患者不具備條件，或拒絕全結(jié)腸鏡檢查，或結(jié)腸鏡不能檢查全部結(jié)腸，建議清潔腸道后腹部 /盆腔增強(qiáng) CT 行結(jié)腸檢查。c. 鑒于頸胸部淋巴結(jié)等診斷與鑒別診斷需要，推薦增強(qiáng)胸部 CT；強(qiáng)調(diào)高空間分辨率重建圖像診斷和鑒別診斷結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移瘤。d. 患者存在靜脈造影的禁忌證，建議腹 / 盆腔增強(qiáng) MRI 加非增強(qiáng)胸部 CT。e. CT 不能確診肝轉(zhuǎn)移瘤時(shí)，

4、或肝轉(zhuǎn)移瘤存在手術(shù)切除機(jī)會(huì)時(shí)，建議行腹部 MRI，且包含 T2 加權(quán)，DWI 加權(quán)以及多期 T1 加權(quán)增強(qiáng)成像序列，用于確定肝轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、大小及分布［1］；有條件者可行肝臟細(xì)胞特異性造影劑增強(qiáng) MRI，該方法有助于檢出 1cm 以下病灶［2］。f. 有條件者可行肝臟超聲造影或術(shù)中超聲造影，進(jìn)一步明確診斷肝臟轉(zhuǎn)移瘤。g. 臨床懷疑轉(zhuǎn)移但其他影像檢查無法確診、或重大治療決策前，PET/CT 可用于發(fā)現(xiàn)可能存在的轉(zhuǎn)移灶，從而避免過度治療［

5、3-5］；但不推薦 PET/CT 作為結(jié)腸癌診斷的常規(guī)檢查。,2018【注釋】a. 已知患者存在臨床顯性腸梗阻，原則上禁止行結(jié)腸鏡檢查，因?yàn)榻Y(jié)腸鏡檢查前的腸道準(zhǔn)備會(huì)加劇梗阻或造成穿孔。b. 如果患者不具備條件或拒絕全結(jié)腸鏡檢查，鋇劑灌腸、CT 仿真腸鏡及腹部 / 盆腔增強(qiáng) CT 檢查可作為篩選和診斷方法選用。如果結(jié)腸鏡不能完全檢查全部結(jié)腸，鋇劑灌腸及 CT 仿真腸鏡了解殘余腸段。腸梗阻患者不應(yīng)該接受鋇劑灌腸檢查。c. 應(yīng)該使用靜

6、脈注射和口服對(duì)比增強(qiáng)。如果腹腔 / 盆腔 CT 不能完成，或患者有 CT 靜脈造影的禁忌證，可以考慮腹 / 盆腔增強(qiáng) MRI 加上非增強(qiáng)胸部 CT。推薦 CT 平掃 / 增強(qiáng)掃描及多角度重建影像用于判斷結(jié)腸癌位置、腫瘤浸潤(rùn)深度、腫瘤與周圍結(jié)構(gòu)及器官的相對(duì)關(guān)系、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及周圍血管腫瘤侵犯。推薦增強(qiáng)胸部 CT 有利于頸胸部淋巴結(jié)等轉(zhuǎn)移灶診斷與鑒別診斷；強(qiáng)調(diào)肺部高空間分辨率重建圖像，有利于肺轉(zhuǎn)移瘤的診斷與鑒別診斷。d. 臨床或超聲（

7、US）/CT 檢查懷疑肝轉(zhuǎn)移時(shí)，尤其肝轉(zhuǎn)移有潛在手術(shù)切除機(jī)會(huì)時(shí)，應(yīng)該行腹部MRI 檢查，其包含 T2 加權(quán)，DWI 加權(quán)以及多期增強(qiáng)掃描序列等多種影像指標(biāo)能夠有效確定肝轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目、大小及分布［1］；有條件者可行肝臟細(xì)胞特異性造影劑增強(qiáng) MRI，該方法有助于檢出更多的肝內(nèi) 1cm 以下的小病灶［2］。e. 擬行轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除或治療決策的重大更改時(shí)；PET/CT 用于發(fā)現(xiàn)可能存在的更多轉(zhuǎn)移灶，從而避免了過度手術(shù) / 治療［3-5］。f

8、. 不推薦 PET/CT 作為結(jié)腸癌診斷的常規(guī)檢查手段。,2. 第 19~20 頁，2.2.2 直腸癌的診斷：刪除 CT 仿真腸鏡的Ⅱ級(jí)推薦；增加胸部平掃 CT 的Ⅱ級(jí)推薦。修訂注釋 a，b，c，d，e，f，g，h，i，j。,2019【注釋】a~g 同上述結(jié)腸癌注釋。h. 盡管不能作為診斷的客觀依據(jù)，強(qiáng)調(diào)臨床醫(yī)生 對(duì)所有懷疑直腸癌患者行肛門指診i. 強(qiáng)烈推薦盆腔 MRI 為直腸癌患者診斷方法［6］；對(duì)于直腸系膜

9、筋膜Mesorectal Fascia，MRF的判斷，盆腔高分辨率 MRI 是最優(yōu)方法［7-8］。直腸癌臨床 T 分期診斷，直腸內(nèi)置超聲及 MRI皆優(yōu)于 CT，T2 及以下分期直腸內(nèi)置超聲優(yōu)于 MRI［9］。j. 患者存在 MRI 掃描禁忌證，建議行盆腔平掃及增強(qiáng) CT （新加）,2018【注釋】a,b,f,g,h同上述結(jié)腸癌注釋c. 強(qiáng)調(diào)對(duì)所有懷疑直腸癌的患者均應(yīng)行肛門指診，盡管不能作為診斷的客觀依據(jù)。d. 盆腔 MR

10、I 應(yīng)被列為所有直腸癌患者分期檢查手段［6］；對(duì)于直腸系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF） 的判斷，盆腔高分辨率 MRI 是最優(yōu)的檢查［7-8］。e. 對(duì) T 分期的判斷，直腸內(nèi)置超聲及 MRI 皆優(yōu)于 CT，T2 及以下分期直腸內(nèi)置超聲優(yōu)于 MRI［9］。,3. 第 23 頁，附錄 2.2.3-2：增加了直腸癌影像學(xué)結(jié)構(gòu)化報(bào)告的推薦。,附錄 2.2.3-2：直腸癌建議使用結(jié)構(gòu)化報(bào)告報(bào)告內(nèi)容建議包括：直腸癌位置、

11、腫瘤浸潤(rùn)深度及腫瘤與周圍結(jié)構(gòu)及器官的相對(duì)關(guān)系（臨床腫瘤分期）；區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（臨床淋巴結(jié)分期）；周圍血管腫瘤侵犯，特別是侵犯壁外血管情況；環(huán)周切緣；非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝臟轉(zhuǎn)移、腹腔種植轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀況；以及相關(guān)血管及腸管解剖變異等［15-17],4. 第23 頁，附錄2.2.3-3 的注釋增加,2019【注釋】1. 目前尚無各專業(yè)均認(rèn)可的直腸定義統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù) 2018 年 NCCN 指南第二版直腸定義，MRI 正中矢狀

12、位骶骨岬與恥骨聯(lián)合上緣連線以下為直腸［19］。(增加）2. 目前尚無低 / 中 / 高位直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù) ESMO-2017 指南的建議，以腫瘤下緣距肛緣距離 0~5cm 為低位直腸癌，5~10cm 為中位直腸癌，10~15cm 為高位直腸癌。據(jù)目前指南及相關(guān)研究證據(jù)，極低位直腸癌尚無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］。,2018【注釋】目前尚無低 / 中 / 高位直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù) ESMO-2017 指南的建議，以腫瘤下緣距肛

13、緣距離0~5cm 為低位直腸癌，5~10cm 為中位直腸癌，10~15cm 為高位直腸癌。據(jù)目前指南及相關(guān)研究證據(jù)，極低位直腸癌尚無明確診斷標(biāo)準(zhǔn) ［14］ 。,5. 第27~28 頁，增加文獻(xiàn)15，16，17，19，21，22 和23。,略,,6. 第32~33 頁，修訂注釋o 和p。增加注釋q。,2019,o. RAS 基因突變檢測(cè)：檢測(cè)位點(diǎn)包括 KRAS 和 NRAS 基因的第 2、3、4 號(hào)外顯子。檢測(cè)樣本采用原發(fā)瘤或轉(zhuǎn)移瘤標(biāo)本均

14、可。p. BRAF 基因突變檢測(cè)：檢測(cè) BRAF V600E 突變。檢測(cè)樣本采用原發(fā)瘤或轉(zhuǎn)移瘤標(biāo)本均可。 ? ?q. 基因突變檢測(cè)可采用 DNA 直接測(cè)序法或 ARMS 法。通量更高、速度更快的高通量測(cè)序技術(shù)（High-throughput equencing） 或 稱 二 代 測(cè) 序 技 術(shù)（“Next-generation”sequencing technology，NGS）也逐步運(yùn)用于臨床基因檢測(cè)。使用獲得認(rèn)證的 NGS 技術(shù)

15、平臺(tái)和檢測(cè)產(chǎn)品，經(jīng)過嚴(yán)格的質(zhì)量控制，執(zhí)行規(guī)范的操作流程，才能確保檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性,2018,o. RAS 基因突變檢測(cè)：采用 DNA 直接測(cè)序法或 ARMS 法，檢測(cè)位點(diǎn)包括 KRAS 和 NRAS 基因的第2、3、4 號(hào)外顯子。檢測(cè)樣本采用原發(fā)瘤或轉(zhuǎn)移瘤標(biāo)本均可。p. BRAF 基因突變檢測(cè)：檢測(cè) BRAF V600E 突變，原發(fā)瘤或轉(zhuǎn)移瘤標(biāo)本均可。,7. 第52 頁，3.1.1.3. 術(shù)后輔助化療，對(duì)表格內(nèi)容進(jìn)一步修改以明確Ⅱ期

16、低危、Ⅱ 期普危 和Ⅱ 期高危的定義。在Ⅱ期普?；颊咧袑ⅰ坝^察”從Ⅰ級(jí)推薦修改為Ⅱ級(jí)推薦。,2019,2018,8. 第53~54 頁，3.1.1.3. 術(shù)后輔助化療，注釋g 增加“基于IDEA 研究結(jié)果4”，并增加參考文獻(xiàn)4。,2019,g. 術(shù)后身體恢復(fù)后應(yīng)盡快開始輔助化療，一般在術(shù)后 3 周左右開始，不應(yīng)遲于術(shù)后 2 個(gè)月。輔助化療總療程一共為 6 個(gè)月?；?IDEA 研究結(jié)果［4］，Ⅲ期的低?；颊撸═ 1-3 N 1 ）可考慮

17、 3 個(gè)月的 CapeOx 方案輔助化療。,2018,g. 術(shù)后身體恢復(fù)后應(yīng)盡快開始輔助化療，一般在術(shù)后 3 周左右開始，不應(yīng)遲于術(shù)后 2 個(gè)月。輔助化療總療程一共為 6 個(gè)月。Ⅲ期的低?；颊撸═ 1-3 N 1 ）可考慮 3 個(gè)月的 CapeOx 方案輔助化療。,9. 第54 頁，3.1.1.3. 術(shù)后輔助化療，注釋h 不推薦在輔助化療中使用的藥物，增加呋喹替尼和所有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（pembrolizumab 和nivolumab

18、 等）,2019,h. 除臨床試驗(yàn)外，不推薦在輔助化療中使用如下藥物：伊立替康、替吉奧、TAS-102、所有的靶向藥物（包括貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、阿柏西普、瑞戈非尼、呋喹替尼等） 和所有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（pembrolizumab 和 nivolumab 等）,2018,h. 除臨床試驗(yàn)外，不推薦在輔助化療中使用如下藥物：伊立替康、替吉奧、TAS-102 和所有的靶向藥物（包括貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、阿柏西普、

19、瑞戈非尼等）。,10. 第66 頁，3.2.1.2 潛在可切除治療組表格中，對(duì)RAS 和BRAF 均野生型患者根據(jù)原發(fā)灶位于左側(cè)結(jié)直腸還是右側(cè)結(jié)腸進(jìn)一步分層；將FOLFOXIRI± 貝伐株單抗從Ⅱ級(jí)推薦修改為Ⅰ級(jí)推薦（2A 類證據(jù)）。在RAS 或BRAF 突變型患者中，也將FOLFOXIRI± 貝伐株單抗從Ⅱ級(jí)推薦修改為Ⅰ級(jí)推薦（2A 類證據(jù)）。,2019,2018,11. 第67 頁，3.2.1.2 姑息治療組一線

20、方案表格中，對(duì)適合強(qiáng)烈治療的RAS 和BRAF 均野生型患者根據(jù)原發(fā)灶位于左側(cè)結(jié)直腸還是右側(cè)結(jié)腸進(jìn)一步分層；對(duì)原發(fā)灶位于右側(cè)結(jié)腸且使用貝伐珠單抗有禁忌者的患者，建議FOLFOX/FOLFIRI± 西妥昔單抗d，e 作為Ⅱ級(jí)推薦（2A 類證據(jù)）。,2019,2018,12. 第67~68 頁，3.2.1.2 姑息治療組一線方案表格中，對(duì)不適合強(qiáng)烈治療的患者，如存在MSI-H 或dMMR，增加免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為Ⅱ級(jí)推薦（2A 類

21、證據(jù)）,2019,2018,13. 第69 頁，3.2.1.2 姑息治療組二線方案表格中，無論RAS 和BRAF 基因狀態(tài)及一線使用何種方案，如存在MSI-H 或dMMR，增加免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為Ⅱ級(jí)推薦（2A 類證據(jù)）。14. 將伊立替康+ 卡培他濱± 貝伐珠單抗從Ⅲ級(jí)推薦修改至Ⅱ級(jí)推薦（1B 類證據(jù)）。15. 對(duì)RAS 野生/BRAF V600E 突變的患者增加伊立替康+ 西妥昔單抗+ 維莫非尼作為Ⅲ級(jí)推薦（2B 類證

22、據(jù)）,2019,2018,,16. 第71 頁，3.2.1.2 姑息治療組三線方案表格中，無論RAS 和BRAF 基因狀態(tài)，均推薦呋喹替尼作為Ⅰ級(jí)推薦（1A 類證據(jù)）17. 無論RAS 和BRAF 基因狀態(tài)及之前使用何種方案，如存在MSI-H 或dMMR，增加免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為Ⅱ級(jí)推薦（2A 類證據(jù)）。18. 對(duì)RAS 野生/BRAF V600E 突變的患者增加伊立替康+ 西妥昔單抗+ 維莫非尼作為Ⅲ級(jí)推薦（2B 類證據(jù)）。,20

23、19,2018,,,,19. 第73 頁，3.2.1.2 注釋h 中增加“瑞戈非尼第一周期可采用劑量滴定的方法，即第一周80mg/ 日， 第二周120mg/ 日，第三周160mg/ 日”。20. 第73 頁，3.2.1.2 注釋i 中增加“對(duì)于UGT1A1*28 和*6 為純合變異型或雙雜合變異型的患者應(yīng)降低伊立替康的劑量,2019,h. 瑞戈非尼于 2017 年 3 月被中國(guó) CFDA（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局）批準(zhǔn)作為氟尿嘧啶、奧

24、沙利鉑、伊立替康，或抗 VEGF、抗 EGFR 靶向藥物等現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的三線用藥，以中國(guó)為主的亞洲臨床研究（CONCUR）證明了瑞戈非尼的生存期延長(zhǎng)較西方人群更有優(yōu)勢(shì)［8］。瑞戈非尼第一周期可采用劑量滴定的方法，即第一周 80mg/ 日，第二周 120mg/ 日，第三周 160mg/ 日［11］。i. 根據(jù)文獻(xiàn)［9］ 及近期發(fā)布的 AXEPT 研究［10］ 數(shù)據(jù)顯示：伊立替康聯(lián)合卡培他濱的方案在亞洲人群中二線治療中的療效不劣于

25、FOLFIRI，因此在二線及以上治療可根據(jù)患者耐受性選擇伊立替康 + 卡培他濱方案，但該方案的最適劑量和用法還有待進(jìn)一步確定。對(duì)于 UGT1A1*28 和 *6 為純合變異型或雙雜合變異型的患者應(yīng)降低伊立替康的劑量,2018,h. 繼獲得美國(guó) FDA 和歐盟 EMEA 批準(zhǔn)之后，瑞戈非尼于 2017 年 3 月 24 日被中國(guó) CFDA（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局）批準(zhǔn)作為氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康，或抗 VEGF、抗 EGFR 靶向藥

26、物等現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的三線用藥，以中國(guó)為主的亞洲臨床研究（CONCUR）證明了瑞戈非尼的生存期延長(zhǎng)較西方人群更有優(yōu)勢(shì) ［8］ 。i. 根據(jù)文獻(xiàn) ［9］ 及近期發(fā)布的 AXEPT 研究 ［10］ 數(shù)據(jù)顯示：伊立替康聯(lián)合卡培他濱的方案在亞洲人群中二線治療中的療效不劣于 FOLFIRI，因此在二線及以上治療可根據(jù)患者耐受性選擇伊立替康 + 卡培他濱方案，但該方案的最適劑量和用法還有待進(jìn)一步確定,21. 第73~74 頁，3.2.1.2 增

27、加注釋j，k，l，m。,2019,j. 標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后或入組臨床試驗(yàn)前，患者可考慮 HER2 免疫組化檢測(cè)及在有資質(zhì)的檢測(cè)機(jī)構(gòu)行二代測(cè)序（NGS） 幫助指導(dǎo)后續(xù)藥物治療選擇。鑒于目前藥物治療療效仍存在不少局限，建議鼓勵(lì)患者在自愿的前提下參加與其病情相符的臨床試驗(yàn)。k. 呋喹替尼［12］ 是 2018 年 9 月獲得中國(guó) CFDA（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局） 批準(zhǔn)的另一個(gè)晚期直腸癌的小分子抗血管生成靶向藥物。適用于既往接受過氟尿嘧啶類、

28、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF） 治療、抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR） 治療（RAS 野生型） 的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。 l. 盡管中國(guó)尚無免疫檢查點(diǎn)抑制劑在 MSI-H/dMMR 結(jié)直腸癌相關(guān)數(shù)據(jù)，但 2018 版 NCCN［1］指南推薦對(duì)于 MSI-H/dMMR 晚期結(jié)直腸癌可接受Pembrolizumab 和Nivolumab 治療［13-15］。m. 盡管中國(guó)尚無維莫非尼

29、在 BRAF V600E 突變結(jié)直腸癌相關(guān)數(shù)據(jù)，2018 版 NCCN［1］ 指南推薦伊立替康 + 西妥昔單抗 + 維莫非尼在 RAS 野生 /BRAF V600E 突變的二線治療［16］,2018,j. 臨床試驗(yàn)有可能在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上給患者帶來獲益，例如 dMMR 或 MSI-H 患者有可能從免疫靶向治療中獲益。鑒于目前藥物治療療效仍存在不少局限，建議鼓勵(lì)患者在自愿的前提下參加與其病情相符的臨床試驗(yàn),22. 第76 頁，3.2.1

30、.2 增加文獻(xiàn)11-16。,略,,,,23. 第84 頁，3.2.3 附：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的常用全身治療方案中，增加呋喹替尼的方案。,2019,瑞戈非尼瑞戈非尼 160mg，口服，每日 1 次，第 1~21 天，每 28 天重復(fù)或第一周期可采用劑量滴定的方法：第一周 80mg/ 日，第二周 120mg/ 日，第三周 160mg/ 日呋喹替尼呋喹替尼，5mg 口服，每日 1 次，第 1~21 天，每 28 天重復(fù)雷替曲塞3mg/m

31、2，靜脈輸注（50~250ml 0.9% 氯化鈉注射液或 5% 葡萄糖注射液），給藥時(shí)間 15min每 3 周重復(fù),2018,瑞戈非尼瑞戈非尼 160mg，口服，每日 1 次，第 1~21 天，每 28d 重復(fù)雷替曲塞3mg/m 2 ，靜脈輸注（+50~250ml 0.9% 氯化鈉注射液或 5% 葡萄糖注射液），給藥時(shí)間 15min每 3 周重復(fù),,24. 第91 頁，4.1.2 cT1-2N0 直腸癌的治療原則，表格中對(duì)c