血液藥濃度測(cè)定和臨床意義

1、血液藥濃度測(cè)定及臨床意義,,我們?cè)谂R床治療中常常遇到這種情況，患者經(jīng)相同途徑接受相同劑量藥物后，治療反應(yīng)卻各不相同，有的患者療效顯著，有的患者沒(méi)有療效或療效甚微，而另一些患者卻已出現(xiàn)了明顯的毒性反應(yīng)，療效好又沒(méi)有毒性反應(yīng)的只占按受治療患者的一部分。雖然血藥濃度能反映療效，但血藥濃度不能解釋所有問(wèn)題。于是產(chǎn)生了一門新型的醫(yī)學(xué)邊緣分支學(xué)科，治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM），他是20世紀(jì)藥物治療學(xué)劃時(shí)代的進(jìn)展之一，是臨床藥理學(xué)與藥物濃度測(cè)定技術(shù)緊密結(jié)

2、合的結(jié)果。,1 治療藥物監(jiān)測(cè)概況1.1 TDM的定義 治療藥物監(jiān)測(cè)（Therapeutic Drug Monitoring,TDM）是近20多年來(lái)形成的一門新的醫(yī)學(xué)分支，是臨床藥理學(xué)與藥物濃度測(cè)定技術(shù)緊密結(jié)合的結(jié)果。其通過(guò)各種現(xiàn)代測(cè)試手段，定量分析生物樣品（包括血、尿、唾液等）中藥物及代謝產(chǎn)物濃度，探索血藥濃度安全范圍，并應(yīng)用各種藥物動(dòng)力學(xué)方法計(jì)算最佳劑量及給藥間隔時(shí)間等，實(shí)現(xiàn)給藥方案?jìng)€(gè)體化，從而使用藥物安

3、全、有效和經(jīng)濟(jì)。,1.2 TDM的目的 TDM的開展改變了按常規(guī)劑量用藥的傳統(tǒng)做法?？梢岳醚帩舛葋?lái)調(diào)整給藥劑量，達(dá)到提高療效和減少不良反應(yīng)的目的，使醫(yī)生在用藥時(shí)能夠“心中有數(shù)”，在很大程度上減少用藥（包括加量、減量、換藥、停藥等）的盲目性。最終目的是沒(méi)法使藥物在病人中發(fā)揮最佳療效，而不良反應(yīng)最小。,2 TDM的歷史及研究進(jìn)展2.1 TDM的歷史 發(fā)達(dá)國(guó)家的醫(yī)院早在30年前就相繼建立了TDM研究室。及時(shí)解釋和處理用

4、藥方面出現(xiàn)的種種問(wèn)題，幫助醫(yī)生制訂個(gè)體化的治療方案，有效地避免了不合理用藥、錯(cuò)誤用藥乃至濫用藥物的傾向，從而保證了藥物治療效果。TDM的國(guó)際學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)是國(guó)際治療藥物監(jiān)測(cè)和臨床毒理學(xué)會(huì)（IATDMCT），是一個(gè)獨(dú)立的學(xué)會(huì)組織，下屬6個(gè)分會(huì)。目前已召開了九屆國(guó)際TDM學(xué)術(shù)會(huì)議。并創(chuàng)辦了雜志。,我國(guó)1986年3月27日在北京召開了首次學(xué)術(shù)會(huì)議，北京、南京等城市的數(shù)家醫(yī)院已先后開展了該項(xiàng)工作，目前TDM已逐漸涉及全國(guó)，已形成一批初具規(guī)模，形式各異

5、的TDM實(shí)驗(yàn)室，我國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)院分級(jí)管理文件明確規(guī)定，TDM已成為評(píng)選三級(jí)醫(yī)院的必須條件之一。TDM監(jiān)督的藥物品種年增多，論文逐年增加。衛(wèi)生部臨檢中心開展了全國(guó)TDM室間質(zhì)評(píng)活動(dòng)。參加單位和及格率逐年上升。,2.2 TDM研究進(jìn)展2.2.1 檢測(cè)方法學(xué)的發(fā)展方向：TDM的興起和發(fā)展與分析技術(shù)的飛躍是分不開的。50年代末60年代初，采用比色法和分光光度法進(jìn)行TDM。60年代末氣相色譜（GC）開始用于血藥濃度檢測(cè)。70年代中期用免疫分析法

6、，放射免疫法（RIA）目前已基本不用，70年代中期用免疫分析法，放射免疫法（RIA）目前已基本不用，至今只用于地高率等少數(shù)藥物的分析。70年代中期，酶聯(lián)免疫法（EIA），使TDM實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化分析。熒光偏振免疫（FPIA）法是美國(guó)Abbot公司的專利，大大提高了TDM的實(shí)用價(jià)值。 80年代用高效液相色譜法（HPLC）測(cè)定血藥濃度。近年來(lái)液質(zhì)聯(lián)用（HPLC-MS）技術(shù)為體內(nèi)藥物檢測(cè)提供了更加敏感、特異、高效的濃度測(cè)定方法。目前，進(jìn)行TDM最

7、常用的儀器為TDX（美國(guó)雅培公司產(chǎn)品，屬FPIA法）和HPLC。,2.2.2 TDM藥物的發(fā)展方向：能被監(jiān)測(cè)的藥物種類逐漸增多。除了早期測(cè)定的抗癲藥物（8種）、心血管藥、抗生素等藥物外，新近增加了抗精神藥物，抗抑郁藥物、抗病毒藥物（HIV）、抗腫瘤藥物及新藥研究等都需要開展TDM工作。在肝、腎、心、肺、骨髓移植迅速發(fā)展的今天，免疫抑制藥物必須進(jìn)行TDM。外科醫(yī)生也涉入了該領(lǐng)域。TDM最新進(jìn)展遺傳藥理學(xué)，使TDM又走上了一個(gè)新的臺(tái)階。根

8、據(jù)患者的基因分型來(lái)制定個(gè)體患者的用藥劑量，進(jìn)一步提高療效。,3 TDM的測(cè)定方法3.1 光譜法3.1.1 紫外分光光度法3.1.2 原子吸收（AAS）法3.2 色譜法3.2.1 高效液相色譜法(HPLC) 3.2.2 氣相色譜（GC） 3.2.3 薄層色譜法（TLC） 3.3 免疫學(xué)法 3.3.1 放射免疫法（RIA） 3.3.2 酶聯(lián)免疫分析法（EIA） 3.3.3 熒光免疫

9、測(cè)定法（FIA） 3.3.4 化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定（CLIA） 3.4 高效毛細(xì)管電泳技術(shù)（HPCE）,3.5 測(cè)定方法的選擇 一種藥物往往可以選擇多種方法進(jìn)行測(cè)定。選擇方法時(shí)，除考慮藥物的理化性質(zhì)外，還應(yīng)考慮分析方法的特點(diǎn)及臨床要求。所選用的測(cè)定方法應(yīng)具有能測(cè)定出藥物最低有效濃度的靈敏度，而且檢測(cè)要準(zhǔn)確度高，速度快，以適應(yīng)臨床需要。,4 TDM的適應(yīng)范圍 TDM可以幫助臨床醫(yī)生正確

10、用藥，然而并不是所有的藥物都需要進(jìn)行血藥濃度測(cè)定，只有符合下列條件的藥物才有必要進(jìn)行血藥濃度測(cè)定。,4.1 安全范圍較窄的藥物 如地高率、氨茶堿、環(huán)孢霉素、氨基糖 苷類抗生素、鋰鹽等。,4.4 一些中毒癥狀與原疾病本身癥狀類似的藥物 如本妥英鈉中毒引起的抽搐與癲癇發(fā)作 不易區(qū)別。,4.2 藥動(dòng)學(xué)呈非線性特征的藥物,4.3 需長(zhǎng)期使用的藥物 如抗癲癇藥（苯巴比妥、卡馬西平、丙

11、 戊酸鋼等）。,4.5 患有肝、賢、心臟和胃腸道等臟器疾病的患者 這類患者可明顯影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄。因此這些病人應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，隨時(shí)調(diào)整給藥方案。,4.7 合并用藥 由于藥物相互作用而引起藥物吸收、分布或代謝的改變，通過(guò)血藥濃度的監(jiān)測(cè)可以有效地做出校正。,4.6 藥物中毒與無(wú)效時(shí)均比較危險(xiǎn) 治療失敗會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重后果，如抗排異藥物（免疫抑制劑）。,4.8 在常用劑量下 無(wú)治療反應(yīng)，需

12、查找原因的患者。,4.9 特殊人群 如新生兒、孕婦、老人等患者。,4.10 在個(gè)別情況下確定病人是否按醫(yī)囑服藥。,5 監(jiān)測(cè)藥物的種類 常用于監(jiān)測(cè)的藥物及種類見(jiàn)表1 表1 監(jiān)測(cè)的藥物及種類類 別 藥 名1、強(qiáng)心苷類 地高辛、洋地黃毒苷2、心律失常藥 普魯卡因酰胺、異丙酸胺、普萘洛爾、奎尼丁和利 多卡因3、抗癲癇藥 苯

13、巴比妥、苯巴比妥鈉、丙戊酸鈉、卡馬西平、丙 米酮、乙玻琥胺、酰胺咪嗪4、抗躁狂癥藥 鋰鹽（碳酸鋰）5、抗抑郁藥 阿米替林、去甲丙阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪6、抗哮喘藥 氨菜堿、茶堿7、免疫抑制劑 環(huán)孢霉素A8、抗腫瘤藥 甲氨喋呤、他可莫司9、抗生素 慶大霉素、阿米卡星、奈替米星、妥布霉素、卡那 霉素、氯霉素、萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉

14、素、磺胺10、解熱鎮(zhèn)痛藥 醋胺酚、非那西汀、阿斯匹林、水揚(yáng)酸鈉,,,,6 開展TDM的臨床意義,6.1 提高療效 臨床療效與血藥濃度密切相關(guān)，調(diào)整藥物劑量，盡快達(dá)到并維持有效血藥濃度可明顯的提高療效。研究證實(shí)：小兒癲癇的安全控制率可由39.2%（TDM前）提高到78.9%（TDM后）。,6.2 降低不良反應(yīng) “是藥三分毒”，藥物毒副作用是不可避免的。對(duì)安全范圍窄的藥物，應(yīng)防止藥物過(guò)量中毒。臨床證明，TDM能使

15、地高辛中毒率由經(jīng)驗(yàn)療法的44%降低到5%以下?，F(xiàn)今，藥物不良反應(yīng)已成為繼心臟病、癌癥和中風(fēng)之后的第四個(gè)主要死亡原因，住院期間有10—20%發(fā)生不良反應(yīng)，故應(yīng)提高藥物安全性。,6.3 指導(dǎo)個(gè)體化藥物治療方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施 TDM可幫助醫(yī)生“量體裁衣”地為患者設(shè)計(jì)用藥方案，使藥物治療更趨科學(xué)合理，還可減少選藥、換藥、停藥、調(diào)量及合并用藥的盲目性。使治療方案?jìng)€(gè)體化、合理化。藥物反應(yīng)個(gè)體差異是藥物治療中的普遍現(xiàn)象。臨床上許多藥物僅對(duì)部

16、分患者有效。一部分藥物療效不理想，甚至無(wú)效。研究證實(shí)：欲達(dá)相同的血藥濃度，不同個(gè)體所用相同藥物所需劑量可相關(guān)8—10倍。因此不能千篇一律的用藥。,6.4 幫助尋找藥物無(wú)療效的原因 引起藥物代謝改變的因素包括生理變化（新生兒期、青春期、妊娠期、老年期、更年期）、病理性改變、依賴性或“先天快代謝型”等。特別是特殊人群（肝、腎功能不全者、老年人、兒童、孕婦等）要考慮到獨(dú)特的病理、生理特點(diǎn)。常規(guī)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不適用于特殊人群。,6

17、.5 提示藥物相互作用及其機(jī)制 藥物相互反應(yīng)主要有三個(gè)類型：即酶抑制、酶誘導(dǎo)、血漿蛋白結(jié)合部位的取代。但反應(yīng)十分復(fù)雜。如苯巴比妥、卡馬西平、利福平等藥酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可使合用藥物血藥濃度降低；而丙戊酸、氯霉素和異煙肼等酶抑制劑使合用藥物血液藥濃度上升。只有血漿蛋白結(jié)合≥80%的藥物才有臨床意義。,6.6 提高患者依存性 臨床觀察證實(shí)：藥物劑量和血藥濃度間呈不相關(guān)或呈反相關(guān)者，往往最重要的原因是病人不按時(shí)按定量服藥（該現(xiàn)象

18、達(dá)30%), TDM是鑒定依從性好壞的最權(quán)威方法，經(jīng)TDM依存性可提高到90%以上。,6.7 鑒別假冒偽劣藥品 TDM的實(shí)施，可以準(zhǔn)確的鑒定所用藥物的種類、成分和數(shù)量。TDM可鑒定“中藥”中的西藥。有學(xué)者證實(shí)，癲癇患者服用的某些“純中藥”內(nèi)含有1—5種抗癇西藥，而且有些已超過(guò)中毒濃度。,6.8 促進(jìn)學(xué)科發(fā)展 TDM的有效開展，提高整體醫(yī)療水平，同時(shí)促進(jìn)交叉學(xué)科的發(fā)展。,7 TDM需強(qiáng)調(diào)的問(wèn)題7.1 TDM