2012cb721000-g微生物藥物創(chuàng)新與優(yōu)產(chǎn)的人工合成體系

1、項目名稱：微生物藥物創(chuàng)新與優(yōu)產(chǎn)的人工合成體系微生物藥物創(chuàng)新與優(yōu)產(chǎn)的人工合成體系首席科學家：馮雁馮雁上海交通大學上海交通大學起止年限：2012.12016.82012.12016.8依托部門：教育部教育部首要科學問題。2.微生物微生物藥物優(yōu)質優(yōu)質底盤細盤細胞的構建原理胞的構建原理微生物藥物底盤細胞的設計是合成人工體系發(fā)揮作用的基礎。生命的本質是由基因編碼的蛋白決定的，一個生物體的基因組序列攜帶了構成和維持其生命活動所需要的全部信息。從細胞

2、功能必需性的角度可以將基因分為三類：1.維持細胞基礎代謝和執(zhí)行基本生命活動的必需基因；2.在特定生境下，克服某些環(huán)境壓力，強化生存的條件必需基因；3.非必需基因。鏈霉菌作霉菌作為產(chǎn)為產(chǎn)生天然生天然藥物最大的物最大的類群，其群，其線性染色體性染色體結構具有核心必需區(qū)和柔性可構具有核心必需區(qū)和柔性可變區(qū)，是作區(qū)，是作為微生物微生物藥物底物底盤細胞的最佳胞的最佳選擇選擇。為建立優(yōu)質的微生物藥物底盤，首先應用比較基因組學預測底盤鏈霉菌的核心必需

3、區(qū)和柔性可變區(qū)，從后者中進行連續(xù)的大片段缺失，使染色體結構更為穩(wěn)定；從前者中去除可能的次級代謝合成基因簇以及平行轉移獲得的可移動元件，使簡化的底盤細胞進行基本生命活動所需能量更小，生活周期更短。另外一方面，強化或加載一些天然藥物合成的共同前體物合成基因，改善菌體生長性狀及抵抗發(fā)酵過程噬菌體污染的限制修飾基因，使優(yōu)質化底盤細胞獲得新的生命優(yōu)勢，實現(xiàn)底盤細胞的遺傳穩(wěn)定性和普適性，為微生物藥物的高效合成提供平臺。3.工程化工程化設計設計生物合

4、成體系的適配性機制生物合成體系的適配性機制在對微生物藥物合成及調控機理理解的基礎上，應用計算生物學方法構建特定構效關系的生物元件及途徑，經(jīng)熱力學評價和動力學模擬，為人工合成體系提供理論指導。以工程學的原理以工程學的原理對藥對藥物合成途徑物合成途徑進行設計設計，最，最終在底在底盤細盤細胞上胞上組裝生產(chǎn)線產(chǎn)線，需要解決途徑中各元件，需要解決途徑中各元件間、路徑與底、路徑與底盤之間的適配性的適配性這個科學個科學問題問題。為探索適配性機制，可以