以治療目的為導向的結(jié)直腸癌圍手術(shù)期內(nèi)科治療

1、胡華斌,以治療目的為導向的結(jié)直腸癌圍手術(shù)期內(nèi)科治療,Supported by an educational grant from Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.,,,2,結(jié)腸癌的新輔助治療,3,局部進展期直腸癌的圍手術(shù)期治療,,1,主要內(nèi)容,,非TME年代：術(shù)前放療地位的確立,,N Engl J Med 1997;336:980-987,術(shù)前放療+手術(shù) 優(yōu)于 單純手術(shù),,2,3,1,TME年

2、代：圍手術(shù)期治療模式的變化,N Engl J Med 2001; 345: 638–46. N Engl J Med 2004;351:1731–40.J Clin Oncol 2009;27:5124–30. N Engl J Med 2006;355:1114–23.J Clin Oncol 2006;24:4620–5.,,2,3,1,既往研究設計的局限性,,2,3,1,局部進展期直腸癌（LARC）治療標準,,2,3,1,遠期

3、療效并未提高：CAO/ARO/AIO-94 11年隨訪結(jié)果,J Clin Oncol 2012;30:1926–33.,,2,3,1,遠期療效并未提高： EORTC 22921研究10年隨訪結(jié)果,,局部復發(fā)率顯著降低（25%下降至5-10%）遠處轉(zhuǎn)移率仍高達30%OS和DFS未能得到改善,Lancet Oncol 2014;15:184–90.,,2,3,1,放療引起相關(guān)毒性,J Clin Oncol. 2005 Sep 1;23（

4、25）:6199-206.Lancet. 2009 Mar 7;373（9666）:821-8. J Clin Oncol. 2014 Feb 20;32（6）:513-8.,,2,3,1,后TME時代，LARC治療需求的改變,,潛在解決方案一：FU-CRT基礎上加入奧沙利鉑/伊立替康,①,,2,3,1,加入奧沙利鉑的術(shù)前CRT模式,,,2,3,1,全量奧沙利鉑聯(lián)合CRT模式：FOWARC研究,pCR: 14%ypStage 0-

5、1: 37.1%LR: 10.0%3yrs DFS: 76.4%,pCR: 27.5%ypStage 0-1: 56.4%LR: 8.5%3yrs DFS: 77.8%,pCR: 6.6%ypStage 0-1: 35.5%LR: 8.9%3yrs DFS: 75.7%,J Clin Oncol. 2016, 20;34(27):3300-7,,小結(jié)：FU-CRT基礎上加入奧沙利鉑,在5FU同步放化療的基礎上加入單周的奧

6、沙利鉑并不能夠提高療效，反而增加毒性全身劑量的奧沙利鉑聯(lián)合新輔助放療可以提高pCR和降期率，但是沒有改善遠期DFS目前各大指南均不推薦臨床試驗以外的奧沙利鉑+CRT治療,,CinClare研究：FU-CRT基礎上加入單周的伊立替康,,CinClare研究,,CinClare研究,,CinClare研究,,CinClare研究,研究達到了主要研究終點，接受單周伊立替康CRT新輔助治療的患者PCR率顯著提高雖然根據(jù)UGT1A1基因型進

7、行了劑量調(diào)整，但試驗組患者的毒性也顯著高于對照組pCR的提高是否能夠轉(zhuǎn)化為生存獲益，后續(xù)長期的生存隨訪對該方案是否能成為標準治療十分重要,,潛在解決方案二：CRT前后的誘導或鞏固化療模式,②,,2,3,1,CRT前的誘導化療：西班牙GCR-3研究,Induction CT Arm:Cape : 2,000 mg/m2, 14 daysOxa: 130 mg/m2 day 1, 4 cycles,Postoperative

8、CT Arm:Cape: 825 mg/m2 x 25 days/week for 5 weeks+Oxa: 50 mg/m2 weekly x 5Concomitant with RT 50.4 Gy,,,LARC with high risk：Involved or threatenedMesorectal fascia; Lower third cT3;resectable cT4;any cT3N+N=

9、108,Cape: 825 mg/m2 x 25 days/week for 5 weeks+Oxa: 50 mg/m2 weekly x 5Concomitant with RT 50.4 Gy,TME,TME,Cape : 2,000 mg/m2, 14 daysOxa: 130 mg/m2 day 1, 4 cycles,J Clin Oncol. 2010,10;28(5):859-65.,,2,1,CRT前的誘

10、導化療：GCR-3研究,J Clin Oncol. 2010,10;28(5):859-65.,,,2,1,CRT前的誘導化療：GCR-3研究,J Clin Oncol. 2010,10;28(5):859-65.,,,,SCRT后的誘導化療：POLISH-2研究,Annals of Oncology 2016, 27: 834–842,,3,SCRT后的誘導化療：POLISH-2研究,,Annals of Oncology 2016,

11、 27: 834–842,,2,1,CRT后的鞏固化療：MSKCC 2015,Lancet Oncol. 2015;16(8):957-66.,,2,1,CRT后的鞏固化療：MSKCC 2015,Lancet Oncol. 2015;16(8):957-66.,,,,小結(jié)：誘導化療或鞏固化療,CRT前的誘導化療安全可行，近期療效與當前標準治療相似相比術(shù)后化療，誘導化療3-4級毒性發(fā)生率更低，化療完成度更高CRT后FOLFOX鞏固

12、化療可以顯著提高pCR，但遠期療效未知,,潛在解決方案三：單純新輔助化療或選擇性放療,放療（化療增敏）,誘導化療,鞏固化療,TME,術(shù)后化療,③,,2,1,③ 單純新輔助化療：FOWARC研究,,J Clin Oncol. 2016, 20;34(27):3300-7,,2,1,③ 單純新輔助化療：FOWARC研究,,J Clin Oncol. 2016, 20;34(27):3300-7,,2,1,③ 單純新輔助化療：FOWARC研究

13、,,2,1,③ 單純新輔助化療：FOWARC研究,,2,1,③ 單純新輔助化療：一項FOLFOX/Bev新輔助化療的Pilot study,J Clin Oncol. 2014 Feb 20;32(6):513-8.,,③ 單純新輔助化療：FORTUEN三藥新輔助研究,FOLFOX × 6~8,研究假設：mFOLFOXIRI新輔助化療可提高腫瘤降期率，進而降低遠處轉(zhuǎn)移率,,③ 單純新輔助化療：FORTUEN三藥新輔助研究,,

14、2,1,③ 新輔助化療+選擇性CRT治療：PROSPECT study in progress,,小結(jié)：單純新輔助化療或選擇性放療,全量的單純新輔助化療在局控、降期、R0切除率和DFS方面可以達到與CRT類似的療效相比接受RT人群，吻合口瘺、低位前切除綜合征的發(fā)生率顯著降低但仍有部分化療不敏感人群，需要在二次評估后接受CRT治療，所以篩選新輔助化療優(yōu)勢人群是該治療模式的關(guān)鍵,,潛在解決方案：全程新輔助治療（TNT）,放療（化療增

15、敏）,誘導化療,鞏固化療,TME,術(shù)后化療,④,,2,1,④ 全程新輔助治療（TNT）：NRG-GI002研究,,2,1,④ 全程新輔助治療（TNT）：NRG-GI002研究,,2,1,④ 全程新輔助治療（TNT）：NRG-GI002研究,,2,1,④ 全程新輔助治療（TNT）：NRG-GI002研究,對非選擇性人群，CRT聯(lián)合Veliparib并不能改善NAR評分，而Veliparib的短期毒性反而使CRT的完成度顯著降低相關(guān)生物標

16、志物的后續(xù)分析正在進行，以探索兩組pCR和毒性差異的原因NRG-GI002研究證明TNT模式安全可行，并且可以使全身治療效果最大化,,2,1,④ 全程新輔助治療（TNT）：FOTAC study in progress,,小結(jié)：全程新輔助治療模式（TNT）,TNT相比傳統(tǒng)新輔助治療的優(yōu)勢： 提高LARC圍手術(shù)期化療完成率 增加器官保護的機會 減少總體化療不良反應,TNT模式的缺點： 術(shù)前分期不準確，可能導致過度治療 DFS和

17、OS是否改善仍不明確 最佳治療時間和方案仍需探索,,LARC風險分層和目標分類的治療策略,,,2,結(jié)腸癌的新輔助治療,3,局部進展期直腸癌的圍手術(shù)期治療,,1,主要內(nèi)容,,ACCENT數(shù)據(jù)庫: II、III期結(jié)腸癌均可從輔助化療中獲益,Sargent et al.JCO. 2009. 27: 872-7,,浸潤深度尤其是T4是結(jié)腸癌不良預后因素,Gunderson . J Clin Oncol , 2010; 28(2):264-27

18、1,IIa,IIb,IIc,IIIa,IIIa,IIIa,,腫瘤浸潤深度T4是不良預后因素,,2012年結(jié)腸癌新輔助化療探索性研究 - FoxTROT,2,cT3>5mm orcT4, colon cancer,6 wks FOLFOX,Surgery,,,24 wks FOLFOX,Surgery,18 wks FOLFOX,Lancet Oncol 2012; 13: 1152–60,,2012年結(jié)腸癌新輔助化療探索性研究

19、- FoxTROT,術(shù)前新輔助化療安全可行，且沒有增加手術(shù)并發(fā)癥和死亡率31%的新輔助化療組患者達到了中等及以上程度的腫瘤退縮，其中2例病理完全緩解,Lancet Oncol 2012; 13: 1152–60,,2019年ASCO FoxTROT III期研究,,FoxTROT III期研究: 新輔助化療安全可行,,FoxTROT III期研究: 新輔助化療提高R0切除率,,FoxTROT III期研究: 新輔助化療降低pT分期,

20、,FoxTROT III期研究: 新輔助化療降低pN分期,,FoxTROT III期研究: 未達到主要研究終點,,FoxTROT III期研究: 未達到主要研究終點,,OPTICAL Study in Progress,全國共28家中心參與截至2019年6月10日已入組隨機673例患者,,OPTICAL Study in Progress,,OPTICAL Study in Progress,,OPTICAL Study in

21、 Progress,,CTLA-4單抗+PD-1單抗術(shù)前新輔助治療dMMR早期結(jié)腸癌,,CTLA-4單抗+PD-1單抗術(shù)前新輔助治療dMMR早期結(jié)腸癌,,CTLA-4單抗+PD-1單抗術(shù)前新輔助治療dMMR早期結(jié)腸癌,,dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌對新輔助化療不敏感,A post-hoc analysis from the FOWARC study neoadjuvant chemotherapy group,,From the OPT

22、ICAL study neoadjuvant chemotherapy group interim analysis,dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌對新輔助化療不敏感,,From the FoxTROT study subgroup analysis：MMR status,dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌對新輔助化療不敏感,,PD-1抑制劑新輔助治療可切除的dMMR/MSI-H的非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的探索性研究,,PD-1抑制劑新輔助治療可切除的d

23、MMR/MSI-H的非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的探索性研究,Baseline,anti-PD-1 （12 wks）,,小結(jié)：結(jié)腸癌新輔助治療,目前NCCN指南仍只是推薦cT4b的結(jié)腸癌可考慮先行FOLFOX/CAPOX方案新輔助化療FoxTROT III期研究雖然進一步證明了結(jié)腸癌新輔助化療安全可行，并且可以提高R0切除率，腫瘤降期，但是2年復發(fā)率（主要研究終點）的減少并沒有統(tǒng)計學意義dMMR/MSI-H患者對新輔助化療不敏感，抗PD-1單抗新