醫(yī)學免疫學-8mhc

1、第八講,主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子Major Histocompatibility complex,2,The laws of transplantation,3,主要組織相容性復(fù)合體,移植排斥現(xiàn)象： 主要組織相容性抗原（MHS）移植抗原＝組織相容性抗原 次要組織相容性抗原（mHS）主要組織相容性復(fù)合

2、體 (Major Histocompatibility complex, MHC)──編碼主要組織相容性抗原分子的基因群。,,4,主要組織相容性復(fù)合體,特點：MHC是編碼主要組織相容性抗原分子的一群緊密連鎖的基因群，控制機體的組織相容性、細胞間的相互識別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。MHC是多態(tài)性最豐富的一個基因系統(tǒng)，擁有極大數(shù)量的等位基因，賦予種群巨大潛力以適應(yīng)多變的內(nèi)外環(huán)境。,5,主要組織相容性復(fù)合體,1900年Landsteiner發(fā)現(xiàn)人

3、體ABO血型，引起了尋找各種動物紅細胞抗原的熱潮。1939年Snell等在鑒定近交系小鼠血型抗原時發(fā)現(xiàn)4組抗原，證實第II組抗原與腫瘤及移植物的排斥密切相關(guān)，將之命名為H-2。20世紀60年代Dausset在腎移植和輸血反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)HLA的存在。最初從白細胞表面發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在知道其表達不僅限于白細胞表面。,6,主要組織相容性復(fù)合體,脊椎動物中，從魚到人類都存在結(jié)構(gòu)和功能相似MHC遺傳區(qū)域，如小鼠的MHC是H-2，豬的MHC是SLA，人

4、的MHC是HLA。 鼠H—2MHC  人HLA：人類白細胞抗原基因復(fù)合體 （Human Leukecyte Antigen Complex）,,7,主要組織相容性抗原系統(tǒng),一、MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性二、MHC的多態(tài)性三、MHC分子與抗原肽的相互作用四、MHC的生物學功能五、HLA與臨床,8,㈠、經(jīng)典的MHC I 類和II類基因,1.鼠

5、H-2 ———第17對染色體短臂（P）,H-2的結(jié)構(gòu)示意圖,9,㈠、經(jīng)典的MHC I 類和II類基因,經(jīng)典的H-2基因 K、D區(qū)———Ⅰ類抗原 I區(qū)： IA （α、β鏈） IE──Ⅱ類抗原（Ia抗原） S區(qū)── Ⅲ類抗原,,,10,㈠、經(jīng)典的MHC I 類和II類基因,HLA復(fù)合體的結(jié)構(gòu)示意圖,2.人HLA：,11,㈠、經(jīng)典的MHC I 類和II類基因,2.

6、人HLA：第6對染色體短臂（P） A、B、C區(qū)： Ⅰ類抗原 D區(qū)： DR（IE） DQ（IA） Ⅱ類抗原 DP LMP（蛋白酶體

7、相關(guān)基因）：LMP2、LPM7； ──與內(nèi)源性抗原的處理有關(guān)； TAP（ATP結(jié)合多肽轉(zhuǎn)運體基因）：TAP1、TAP2； ──與抗原肽的轉(zhuǎn)運、遞呈有關(guān) C‘區(qū)： 補體 Ⅲ類抗原 腫瘤壞死因子

8、 熱休克蛋白 21羥化酶,,,,12,3,838,986 bp224 geneson chromosome 6,Map of the Human MHC from the Human Genome Project,13,㈡、I 類和II類基因的表達產(chǎn)物—— HLA分子,━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 位 點 編碼抗原 抗 原

9、結(jié) 構(gòu) 抗原分布 功 能 ────────────────────────────────── A 1.重鏈（α鏈） HLA— B Ⅰ類抗原 同種異體特異性 幾乎全身有核 1.參與移植排斥 C 2.輕鏈（β2m） 細胞表面 2.識別靶細胞

10、 種屬特異性 DP 1.α鏈 1.B 細胞 HLA—DQ Ⅱ類抗原 同種異體特異性 2.巨噬細胞 1.參與免疫細胞 3.樹突狀細胞 間應(yīng)答和調(diào)節(jié) DR 2.β鏈 3.活化T細胞

11、 同種異體特異性 2.參與移植物抗 宿主反應(yīng) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,14,HLA I類分子及其編碼基因的結(jié)構(gòu),15,1.HLAⅠ類抗原分子,16,1.HLAⅠ類抗原分子,Ⅰ類抗原分子—重鏈：

12、第6對染色體 A、B、C區(qū)──α1、α2、α3、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū) 抗原肽結(jié)合區(qū) CD8識別 具有分子多態(tài)性，抗原識別部位 具有同種異體特異性； 分布于有核細胞表面；神經(jīng)細胞和成熟的滋養(yǎng)層細胞不表達-輕鏈： 第15對染色體──β2m； 有助于

13、Ⅰ類分子穩(wěn)定表達 有種屬特異性；,,,,,17,2.HLA-Ⅱ抗原分子,,18,HLA II類分子及其編碼基因的結(jié)構(gòu),19,2.HLA-Ⅱ抗原分子,Ⅱ類抗原分子─α鏈： α1、 α2 β鏈： β1、 β2 分子多態(tài)性； 具有同種異體特異性； 分布于B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、活化的T細胞 表面；功能： ①參與免疫應(yīng)

14、答與調(diào)節(jié)（ΜΦ—T、T—T、T—B 細胞的相互作用受Ⅱ類基因限制）； ②參與移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）；,,,20,1、血清補體成分編碼基因——C4B、C4A、Bf、C2,㈢、免疫功能相關(guān)基因,,,,21,2、抗原加工提呈相關(guān)基因⑴、蛋白酶體β亞單位（proteasome subunit beta type, PSMB) 基因——PSMB8、PSMB9(LMP2、LMP7） 編碼胞質(zhì)中蛋

15、白酶體成分，參與內(nèi)源性抗原的酶解。,㈢、免疫功能相關(guān)基因,22,2、抗原加工提呈相關(guān)基因抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運物 (Transporter associated with antigen peptide,TAP) 基因——TAP1和TAP2兩個座位TAP參與內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運，使抗原肽從胞漿中進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔,㈢免疫功能相關(guān)基因,23,2、抗原加工提呈相關(guān)基因⑶、HLA-DM基因：參與外源性抗原的加工處理⑷、HL

16、A-DO基因：編碼DM蛋白的負向調(diào)節(jié)蛋白⑸、TAP相關(guān)蛋白基因（tapasin)：I類分子裝配、內(nèi)源性抗原的加工提呈,㈢、免疫功能相關(guān)基因,24,㈢免疫功能相關(guān)基因,3、非經(jīng)典I類基因：HLA-E：在羊膜和滋養(yǎng)層細胞表面高表達，HLA-E分子是CD94/NKG2家族的配體（NK、部分CTL），與病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受相關(guān)。HLA-G：在母胎界面的滋養(yǎng)層細胞表面高表達，參與母胎耐受。,,,25,3、炎癥相關(guān)基因⑴、腫

17、瘤壞死因子基因家族（tumor necrosis factor, TNF): 包括TNF-α，LTA和LTB 3個座位，編碼產(chǎn)物參與炎癥、抗病毒和抗腫瘤作用。,㈢、免疫功能相關(guān)基因,,26,3、炎癥相關(guān)基因⑵ 、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因家族 包括I-kBL、B144、ZNF173、ZNF178，參與調(diào)節(jié)DNA結(jié)合蛋白NF-kB的活性。,㈢免疫功能相關(guān)基因,,,,27,3、炎癥相關(guān)基因⑷、熱休克蛋白基因家族（heat shock protei

18、n, HSP):參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工、遞呈中發(fā)揮作用。,㈢免疫功能相關(guān)基因,,28,㈢、免疫功能相關(guān)基因,⑶ 、MCH I類相關(guān)基因（MIC)家族MICA 61個等位基因，與NK細胞活性相關(guān)MICB,,29,免疫功能相關(guān)基因及其相關(guān)編碼產(chǎn)物,30,主要組織相容性抗原系統(tǒng),一、MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性二、MHC的多態(tài)性三、MHC分子與抗原肽的相互作用四、MHC的生物學功能五、HLA與臨床,31,

19、二、MHC遺傳特點,1、單元性遺傳 —— haplotype heritage2、 多態(tài)性 —— Polymorphism3、 連鎖不平衡 —— Linkage disequilibrium,32,1、單元型遺傳,單元型遺傳：由于HLA復(fù)合體是一組緊密連鎖的基因群，很少發(fā)生同源染色體之間的交換，通常以一個完整的遺傳單位由親代傳給子代。名詞HLA 單元型 （haplotype) :

20、 同一條染色體上不同HLA座位等位基因的組合。HLA 基因型（genotype): 由個體中的兩個HLA單元型（分別來自父親和母親）組成。HLA 表型 （phenotype): 基因型表達產(chǎn)物構(gòu)成該個體HLA 抗原的特異性型別。,33,HLA的單元性遺傳,34,1、單元型遺傳,由于HLA單元型遺傳方式，家庭各成員HLA單元型的型別分布有以下規(guī)則：（1）、親代與子代之間必然有一個單元型相同；（2）、同胞之間有3種可能性：兩個

21、單元型完全相同的幾率為25%，兩個單元型完全不同的幾率也是25%，一個單元型相同的幾率為50%。,35,共顯性 (co-dominance),對每一個個體，任何一個座位均有2個等位基因，分別來自父母親，并均能得到充分的表達。大大增加了人群中HLA 表型的數(shù)量。由于人類是個隨機婚配的群體，個體之間所有HLA等位基因完全相同的概率極小。故每一個體所具有的HLA等位基因及其編碼產(chǎn)物成為該個體獨特的生物學“身份證”。用于器官移植時供者的選擇

22、和法醫(yī)中親子鑒定,36,2、 HLA基因的多態(tài)性,高度的多態(tài)性（polymorphism) 是HLA系統(tǒng)的一個最重要的特點等位基因（allele): 染色體同一基因座位的DNA序列在人群中存在許多變異體多態(tài)性：一個基因座位在群體中存在多個等位基因，是群體概念,37,目前已知的HLA等位基因數(shù)量(3041)2007年10月,HLA I類基因 HLA II類基因

23、 A座位 B座位 C座位 DR座位 DQ座位 DP座位基因數(shù)量 617 960 335 A座位 3 34 23

24、 B座位 626 87 127,,,,,38,3、連鎖不平衡,基因頻率：群體中某一特定等位基因與此座位中全部等位基因總和的比例。,隨機婚配的群體中，在無新的突變和自然選擇的情況下，基因頻率可代代不變。,連鎖不平衡（linkage disequilibrium): 在某一群體中，同一染色體上不同座位的兩個等位基因同時出現(xiàn)的頻率與預(yù)期值之間有明顯的差異，可稱此兩等位基因存在連鎖

25、不平衡。,39,白人中HLA-A1的頻率 0.275,HLA-B8的頻率 0.158,,,A1-B8在同一單元型的預(yù)期頻率為0.275×0.158=0.043,在此群體中實際觀察到A1-B8的頻率為0.098,,,Δ=0.098-0.043=0.055,連鎖不平衡的程度用連鎖不平衡參數(shù)Δ來表示,40,連鎖不平衡的存在對人類的影響,（1）、限制群體中HLA單元型的多樣性，給器官移植時尋找HLA相容體提供機會,（2）、HLA—

26、—特異性和強度不同的免疫應(yīng)答——疾病的易感性和反應(yīng)性不同,41,Population threatened with extinction,Different disease susceptibility of individual,42,主要組織相容性抗原系統(tǒng),一、MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性二、MHC的多態(tài)性三、MHC分子與抗原肽的相互作用四、MHC的生物學功能五、HLA與臨床,43,1、HLAⅠ類抗原分子,44,2、HLA-Ⅱ

27、抗原分子,,45,MHC-I類分子結(jié)構(gòu),,46,MHC-II類分子結(jié)構(gòu),,47,MHC Class I Variability,,48,抗原肽和MHC分子相互作用的分子基礎(chǔ),酸洗脫抗原肽錨定殘基（anchor residue)共同基序(consensus motif),49,50,,51,抗原肽與MHCⅠ/Ⅱ分子結(jié)合示意圖,52,MHC分子和抗原肽相互作用的特點,特定的MHC分子結(jié)合具有共同基序的抗原肽一種類型的MHC分子可以識別

28、一群有共同基序的抗原肽——包容性 (flexibility),53,主要組織相容性抗原系統(tǒng),一、MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性二、MHC的多態(tài)性三、MHC分子與抗原肽的相互作用四、MHC的生物學功能五、HLA與臨床,54,四、MHC的生物學功能,1、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答⑴、T細胞以TCR雙重識別抗原肽和MHC分子——MHC限制⑵、MHC分子提呈的抗原肽——自身抗原肽和非己抗原肽——antoimmunity⑶、MHC

29、是決定某些疾病易感性的主要因素⑷、MHC參與種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性,55,56,五、MHC的生物學功能,2、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答⑴、編碼補體成分⑵、經(jīng)典HLA I及非經(jīng)典HLA I類分子可與位于NK細胞和部分T細胞表面的受體結(jié)合，抑制或活化這些細胞的功能。 ⑶、編碼炎癥相關(guān)分子參與啟動和控制炎癥,57,主要組織相容性抗原系統(tǒng),一、MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性二、MHC的多態(tài)性三、MHC分子與抗原肽的相互作用四、MHC的生

30、物學功能五、HLA與臨床,58,1、器官移植,確定組織相容性程度器官移植的條件： ⑴ ABO血型相符； ⑵ HLA配型相同或盡可能相近；HLA抗原分型鑒定,59,2、HLA異常表達與某些疾病的關(guān)系,⑴、淋巴細胞不表達HLAⅠ類分子──裸淋巴細胞綜合癥； ⑵、腫瘤細胞不表達HLAⅠ類分子──腫瘤細胞逃逸細胞毒T細胞的殺傷作用； ⑶、甲狀腺上皮細胞表達HLAⅡ類抗原──Graves??； ⑷、胰島

31、β細胞表達HLAⅡ類抗原──Ⅰ型糖尿??；,60,3、與某些疾病關(guān)聯(lián),和HLA相關(guān)聯(lián)的疾病有500多種 伴有免疫功能異常和有遺傳傾向的疾病 關(guān)聯(lián)：疾病與不同抗原或等位基因之間的聯(lián)系。關(guān)聯(lián)程度用相對危險比（relative risk, RR)表示，可用來估計某些個體帶有某一抗原時患某病或不易患某病的機會與不帶此抗原的個體之間的差別。 疾病關(guān)聯(lián)基因分為易感或抵抗兩類，這些基因的存在僅反映了個體易感或抵抗某些疾病的傾向，

32、不一定是直接引起疾病的遺傳因素。,61,相對危險比RR的計算方法,RR=,,P+,,P-,C+,,C-,=,,P+C-,P-C+,P+表示具有某種抗原的病人數(shù)； P-表示不帶此抗原的病人數(shù)；C+表示具有此抗原的對照組人數(shù)；C-表示不帶此抗原的對照組人數(shù)。,RR=1，二者無關(guān)聯(lián)RR>1，某病與某HLA分子有關(guān)聯(lián)RR<1，帶某HLA分子者對某病有抵抗性。,62,與HLA呈現(xiàn)強陽性的自身免疫性疾病,,(354-376),

33、63,4、與法醫(yī)學的關(guān)系,親子鑒定驗明正身,64,小結(jié),1、人體主要組織相容性復(fù)合體的結(jié)構(gòu)顯示多樣性。 2、HLA基因的多樣性同時表現(xiàn)在具有豐富的多態(tài)性。 3、MHC的主要生物學功能，是以MHC分子結(jié)合并提呈抗原肽，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答。 4、非經(jīng)典MHC參與調(diào)節(jié)固有免疫。,65,思考題,比較HLA I 類和II 類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布和抗原肽相互作用等方面的特點。何謂HLA基因復(fù)合體的多基因性和多態(tài)性？MHC分子有哪些

34、功能？HLA與臨床醫(yī)學有哪些關(guān)系？,MHC I 和II類分子的比較,67,MICA和NKG2D,68,69,HLA-G參與母胎耐受,70,HLA Compatibility as a Cause for Recurrent Spontaneous Pregnancy Loss,ConsequencesInadequate blocking antibody formation. Ineffective camouflage of